EVOLUCIÓN DEL VIH

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EVOLUCIÓN DEL VIH
Rita Marleny Martín Ramírez, Laura Negrín Martín, Samuel Rodríguez García.
Genética evolutiva. 4º Grado en Biología. ULL
INTRODUCCIÓN
¿QUÉ ES EL VIH?
Se trata del virus de la inmunodeficiencia humana. Es un retrovirus cuya cápsula contiene el genoma (dos moléculas
idénticas de ARN) y una transcriptasa inversa. Infecta macrófagos y células T.
Es causante de la enfermedad del SIDA, que comienza cuando la infección por el VIH ha progresado hasta el punto en
que el sistema inmunitario no funciona adecuadamente, porque el propio sistema inmune ataca a las células
infectadas.
ORIGEN
Se sabe que se han producido varias oleadas, al menos tres desde simios a humanos, en poblaciones Africanas. VIH-2
es muy similar al virus VIS de Cercocebus torquatus, que es mascota y alimento. VIH-1 a partir del VIS de chimpancés
(en varias ocasiones) que eran cazados para alimento.
En chimpancés no produce enfermedad, quizás por selección han evolucionado alelos que producen resistencia al
virus.
Lo mismo podría ocurrir en humanos con el VIH, ya que lo mismo ocurrió con el alelo ∆32 del gen CCR5 que protege
de la bacteria que causa la peste negra y se hizo más frecuente en poblaciones que sufrieron la enfermedad (países
europeos), mientras que está ausente en poblaciones que no la sufrieron (África y Asia). Además este alelo también
confiere resistencia al VIH.
LOS PROCESOS EVOLUTIVOS.
Hay una amplia variación genética del virus dentro de hospedadores individuales; esta variación hace que el VIH tenga
la evolución más rápida de todos los organismos. Esto es debido, en primer lugar, a que el virus experimenta una alta
tasa de mutación (transcriptasa inversa comete 0,2 errores por genoma durante cada ciclo de replicación y otros
errores de ARN Pol II) y en segundo lugar, el VIH tiene dinámicas de replicación notables: tiene un tiempo de
generación viral de ~ 2,5 días y produce ~ 1010-1012 nuevos viriones cada día. Finalmente, la recombinación y la
selección natural elevan aún más su tasa de cambio evolutivo.
La fuerza de la selección inmune fue revelada en un reciente análisis de la dinámica evolutiva en 50 pacientes con VIH1. La mayoría de los cambios fijos de aminoácidos en el gen env de estos pacientes confieren una ventaja selectiva,
con un promedio de un caso de fijación adaptativo cada 2,5 meses. Bajo estos criterios, el VIH muestra la selección
positiva más fuerte que cualquier otro organismo estudiado hasta el momento.
EVOLUCIÓN EN Y ENTRE LOS HOSPEDADORES
La naturaleza persistente de la infección por el VIH significa que la evolución se produce tanto dentro como entre los
hospedadores. Sorprendentemente, la evolución intra-hospedador y la evolución inter-hospedador parecen ser
procesos muy diferentes, con selección positiva dominante en la primera, pero no la segunda. Las filogenias intrahospedador de VIH tienen una estructura temporal fuerte, lo que refleja la fijación sucesiva de mutaciones ventajosas
y la extinción de linajes desfavorables.
¿Por qué la selección natural es una fuerza menos potente entre los hospedadores que dentro de ellos? El primer
factor es el cuello de botella que acompaña a la transmisión inter-hospedadores, lo que reduce en gran medida la
diversidad genética. La evidencia de un fuerte cuello de botella en la transmisión es la homogeneidad del virus
durante la infección primaria, aunque esto puede depender de la modalidad de la transmisión. El segundo factor
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importante se refiere a los aspectos del comportamiento de la transmisión del VIH. El VIH es predominantemente una
enfermedad de transmisión sexual, por lo que la amplia variación en las tasas de cambio de pareja, en combinación
con el cuello de botella de la transmisión, genera una fuerte deriva genética. Como resultado de ello, las cepas con
mutaciones ventajosas podrían, por azar, encontrarse en las personas con bajas tasas de intercambio de pareja y por
lo tanto no se transmitirá ahora en la población.
Por otro lado, algunas mutaciones ventajosas, tales como la mutación de resistencia a CTL, podrían no aparecer hasta
relativamente tarde en la infección. Si estas mutaciones no se presentan hasta después de que la mayoría de las
personas han transmitido el virus, la selección natural será menos eficaz a nivel de población. Como consecuencia, las
cepas de VIH no pueden adaptarse a las distribuciones de haplotipos HLA de sus poblaciones locales, debido a que
algunos mutantes de CTL tienen poca oportunidad para su posterior transmisión.
En efecto, el hecho de que se hayan observado repetidas adaptaciones individuales indica que la población de VIH en
su conjunto no se ha adaptado a la distribución de HLA de los hospedadores. Por otra parte, aunque ciertos mutantes
de CTL pueden ser transmitidos a través de la población, es posible que las mutaciones de CTL que se pasan a los
individuos no sean las mutaciones necesarias y a veces pueden ser perjudiciales y eliminadas por la selección
purificadora. En resumen, la evolución del VIH entre hospedadores no es meramente evolución dentro de los
hospedadores en una escala de tiempo más larga, y el proceso evolutivo que ocurre dentro de los hospedadores no
seleccionará virus con mayor capacidad de transmisión.
LA RECOMBINACIÓN Y LA DIVERSIDAD DEL VIH
La recombinación genética es una parte integral del ciclo de vida del VIH, que se producen cuando se conecta la
transcriptasa inversa entre las plantillas genómicas alternativas durante la replicación. Se sabe que la tasa de
recombinación del VIH es una de las más altas de todos los organismos, con una estima de tres eventos de
recombinación por genoma por ciclo de replicación, lo que supera la tasa de mutación por duplicación. El
descubrimiento de que la mayoría de las células infectadas albergan por dos o más provirus diferentes, y la evidencia
de infección dual, sentaron las bases para que la recombinación tenga un papel central en la generación de la
diversidad del VIH.
De hecho, la recombinación ahora se ha detectado en todos los niveles filogenéticos: entre los lentivirus de primates
entre los grupos de VIH-1, entre subtipos y dentro de los subtipos. Los recombinantes prevalentes entre subtipos se
designan 'formas recombinantes circulantes "(CRF). Hay 15 CRF actualmente reconocidos que muestran una amplia
gama de complejidad y están ampliamente distribuidos. En algunas regiones geográficas, CRFs representan al menos
25% de todas las infecciones por el VIH.
La recombinación tiene implicaciones importantes para la comprensión de la epidemia del VIH. En particular, muchas
inferencias evolutivas sobre el VIH se realizan después de la reconstrucción de las filogenias, que pueden estar muy
afectadas por la recombinación. Por lo tanto, los análisis de relaciones filogenéticas, el calendario de eventos,
procesos demográficos o de la selección natural, están potencialmente afectados por recombinación.
Dentro de los hospedadores, la recombinación interactúa con la selección y la deriva para producir una dinámica de
poblaciones compleja, y tal vez proporciona al virus un mecanismo eficiente para escapar de la acumulación de
mutaciones deletéreas o para saltar entre los picos adaptativos.
Específicamente, la recombinación podría acelerar la progresión hacia el SIDA y proporcionar un mecanismo eficaz
(junto con la mutación) para evadir la terapia con medicamentos, tratamientos con vacunas o la presión inmune. Esto
hace que aumente la probabilidad de generar superinfecciones, es decir, virus que poseen resistencia a los métodos
de erradicación.
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Es evidente que se necesitan más estudios para cuantificar in vivo el papel de la recombinación en la generación de
una importante diversidad de VIH.
CONSECUENCIAS DE LA EVOLUCIÓN DEL VIH
La aparición de resistencia a los medicamentos del VIH ha sido quizás el único retroceso más grande en el tratamiento
del SIDA. Los modelos matemáticos que predicen la erradicación del virus de un paciente dentro de 2-3 años no
tomaron suficientemente en cuenta dos aspectos fundamentales de la biología del VIH: reservorios virales y
evolución. El descubrimiento de reservorios latentes de VIH-1 fue uno de los componentes clave en la comprensión de
la capacidad del virus para persistir mucho tiempo después de la iniciación de la terapia. Estos depósitos pueden servir
para reponer el reservorio principal de la replicación del virus y ahora se sabe que se puede formar a partir de una
variedad celular amplia. Sin embargo, las preguntas clave siguen con respecto a cuándo y cómo estos reservorios
quedan llenos de virus.
El potencial evolutivo del VIH fue severamente subestimado por los que proponen la terapia TARGA (Terapia
Antirretroviral de Gran Actividad) como una cura para el SIDA. Esto ocurrió por dos razones:
1ª. En primer lugar, mientras que la evolución de la resistencia a los fármacos en monoterapia (como el AZT)
permitió que el virus se acumulara e intercambiara mutaciones farmacorresistente, lo que lleva a la rápida
evolución de los mutantes resistentes a los medicamentos, incluso entre diferentes reservorios.
2ª. En segundo lugar, los datos de estos estudios indican claramente que el virus fue evolucionando;
secuencias de diferentes puntos de tiempo se separaron por ramas longitudes, lo que indica que los cambios
mutacionales se habían acumulado. Evidentemente, era sólo cuestión de tiempo antes de que el virus llegara
a las mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos. Existe evidencia de que algunos mutantes
resistentes a los fármacos muestran una mayor infectividad, y en algunos casos una tasa de replicación más
alto, en comparación con los virus sin mutaciones farmacorresistentes. Mutaciones resistentes a los
medicamentos están siendo vistos en pacientes que no habían recibido tratamiento, quizás indicativas de la
adaptación del virus.
DIVERSIDAD GENÉTICA VIRAL Y EL DISEÑO DE VACUNAS
El desarrollo de una vacuna contra el VIH ha sido lento y frustrante. La mayoría de la atención se ha dirigido hacia la
región de la cubierta viral y comprende una variedad de enfoques. Se han realizado ensayos clínicos para demostrar la
eficacia contra el virus. La fase I y II de los ensayos de vacunas se llevan a cabo en un pequeño número de voluntarios
con relativamente bajo riesgo de infección por VIH-1. Los ensayos de fase III, por otro lado, son experimentos
naturales a gran escala en poblaciones con alta incidencia y alto riesgo de infección por VIH-1.
Los intentos por caracterizar la diversidad genética han sido fallidos debido a que la base de datos de variación del VIH
es incompleta incluso para comprender la diversidad de un solo subtipo. Recientemente la medicina ha sugerido que
las reconstrucciones de secuencias de VIH ancestrales simples o secuencias consenso podrían ser utilizadas para
desarrollar la vacuna. La intención de estas técnicas es obtener una cepa que es, de la mejor manera posible, similar a
todas las cepas de un subtipo dado y por lo tanto, proporcionar una cobertura máxima posible.
CONCLUSIONES
Como esta revisión ha demostrado, se ha hecho un gran progreso en nuestra comprensión de los orígenes y la
evolución del VIH. Sin embargo, está claro que hay una serie de preguntas sin respuesta y las áreas para las que la
investigación futura serán muy beneficiosa. Tal vez la cuestión de mayor importancia es determinar completamente la
medida de la diferencia entre la evolución viral dentro de y entre los hospedadores. Con este conocimiento, seremos
más capaces de predecir la expansión a largo plazo de la resistencia a los medicamentos así como el posible impacto
de la vacunación.