CARTAS AL EDITOR

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CARTAS AL EDITOR
95.644
Síndrome de piernas inquietas y
neuroacantocitosis
Sr. Editor: La neuroacantocitosis es una entidad en la que se asocian la aparición de síntomas neurológicos con acantocitos en sangre
periférica. El término de neuroacantocitosis
engloba por lo menos 3 enfermedades neurológicas hereditarias o esporádicas: la abetalipoproteinemia, el síndrome de McLeod y la
corea-acantocitosis1. Presentamos el caso de
un paciente en el que se llegó al diagnóstico
de esta entidad y que, como manifestación clínica principal, padecía un síndrome de piernas inquietas (SPI).
Varón de 43 años, fumador de 20 cigarrillos al día
hasta hacía 10, años sin otros hábitos tóxicos ni antecedentes familiares de enfermedad neurológica, que
consultó por sensación urente desagradable en la
profundidad de ambas extermidades inferiores, que
aparecía en reposo, le provocaba una necesidad imperiosa de moverlas y era de predominio vespertino.
Dicha sensación aparecía sobre todo al adoptar el
decúbito y mejoraba ostensiblemente al levantarse de
la cama y caminar o realizar cualquier actividad. El
cuadro clínico se inció en los 6 meses previos al ingreso y predominaba en la región infrarrotuliana.
En la exploración el paciente estaba afebril y normotenso. Neurológicamente destacaba la presencia de
discinesias orofaciales continuas, movimientos coreicos de predominio en las extremidades inferiores y
disartria moderada. También refería disfagia para líquidos y sólidos, con episodios de atragantamiento
frecuente. El tono y la fuerza muscular estaban conservados. No se objetivaron temblor, rigidez ni hipocinesia. Se constató una arreflexia universal y en el
Mini Examen Cognitivo obtuvo una puntuación de
24/30. El estudio neuropsicológico evidenció un perfil
de alteraciones cognitivas leves de características
frontosubcorticales.
El hemograma fue normal, con la salvedad de la presencia de acantocitos en el estudio de sangre periférica (5% del total, llegando hasta un 9% mediante
provocación). La única alteración destacable en la
bioquímica fue una elevación de la creatincinasa,
con un valor de 743 (valor normal: 30-150). Se realizó un perfil de lípidos plasmáticos, que incluía apolipoproteínas B, A1 y E, así como peróxidos lipídicos,
que resultó normal. El estudio de antígenos del grupo
Kell no evidenció hallazgos patológicos. El estudio genético de corea de Huntington fue negativo. La determinación de hormonas tiroideas y el estudio del eje
hipofisoadrenal resultó normal. No se hallaron autoanticuerpos y los valores en el estudio de anemias,
así como la cupremia, cupruria y ceruloplasmina,
resultaron dentro del rango de la normalidad. La resonancia magnética craneal no mostró alteración
destacable alguna. Se realizó una tomografía computarizada cerebral por emisión de fotón único, que
mostró una leve reducción de la perfusión cortical
temporal, frontal y parietal bilateral, indicativa de proceso degenerativo. No se observaron alteraciones valorables en los transportadores de la dopamina en los
ganglios de la base. El electromiograma objetivó una
ausencia bilateral de respuesta H en el músculo sóleo.
Llegamos al diagnóstico de neuroacantocitosis
en este paciente con movimientos coreicos y
SPI tras descartar, mediante las pruebas complementarias citadas, causas esporádicas de
corea como la corea vascular, inmunológicas y
metabólicas y primarias como la corea de Huntington y la enfermedad de Wilson. La presencia de acantocitos en sangre periférica apoya el
diagnóstico de esta entidad, pese a la falta de
antecedentes familiares (ya que pueden existir
casos esporádicos) y la normalidad de la prueba de neuroimagen. Dentro de la neuroacantocitosis, las 2 entidades que más se relacionan
con un cuadro clínico en el que predominan
los trastornos del movimiento son el síndrome
de McLeod y la corea-acantocitosis. Los hallazgos clínicos de ambas entidades en las series
publicadas en la bibliografía2,3 se resumen en
la tabla 1.
La corea-acantocitosis es una enfermedad autosómica recesiva, aunque recientemente se
han descrito formas autosómicas dominantes
y esporádicas ligadas al cromosoma 9q214,
que se caracterizan principalmente por movimientos hipercinéticos progresivos y acantocitos, en ausencia de anomalías lipídicas y alteraciones en los antígenos del sistema Kell. La
edad media de comienzo suele ser en torno a
los 35 años. La corea es el trastorno del movimiento más característico que se observa en
estos pacientes y afecta a las extremidades,
sobre todo las piernas5. Los movimientos invo-
TABLA 1. Hallazgos clínicos en el síndrome de McLeod y la corea-acantocitosis
Hallazgos
Antígenos Kell débiles
Acantocitosis
Aumento de CK
Aumento de LDH
Aumento de AST
Aumento de ALT
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Miocardiopatía
Arreflexia tobillos
Arreflexia brazos
EMG: miopático
EMG: neuropático
Hipopalestesia en pies
Crisis comicial
Alteraciones psicopatológicas
Cambios cognitivos
Corea
Distonía
Hipercinesia facial
Vocalizaciones involuntarias
Mordedura de lengua y labios
Disartria
Disfagia
Signos parkinsonianos
EMG: electomiograma.
47
Frecuencia (%)
en el síndrome de McLeod
Frecuencia (%)
en la corea-acantocitosis
100
100
100
92
33
33
38
42
65
90
62
14
79
40
50
83
54
94
38
86
58
8
77
10
19
0
88
85
75
57
50
22
11
0
90
85
0
100
13
42
60
73
85
50
90
62
40
88
62
30
luntarios también afectan de forma particular a
la región orofacial, donde causan mordeduras
en labios y lengua, vocalizaciones, disfagia y
disartria. Estas discinesias orofaciales originan
dificultades importantes en la alimentación y
en algunos casos, como el que se describe, se
requiere alimentación por sonda. Asimismo
pueden aparecer trastornos oculares como
una apraxia para la apertura ocular6. El deterioro cognitivo y los cambios de comportamiento y personalidad son comunes. La resonancia magnética puede mostrar algunas
veces atrofia del caudado o una atrofia más
generalizada con dilatación de las astas anteriores y un aumento de la señal en las secuencias potenciadas en T2 en los núcleos caudado y putamen. Los estudios con tomografía por
emisión de positrones pueden mostrar una reducción del flujo sanguíneo y del metabolismo
de la glucosa en el núcleo caudado, putamen
y córtex central7. Como descripción excepcional, en este paciente una de las manifestaciones clínicas más importantes fue el SPI. Dicha
asociación no se había descrito previamente
en la bibliografía. El SPI se distinguía de los
movimientos coreicos porque la sensación
reptante y urente aparecía con un claro predominio vespertino, mejoraba al levantarse y caminar, a pesar de persistir movimientos involuntarios tipo reptantes en las extremidades
inferiores, no suprimibles voluntariamente, los
cuales aumentaban con maniobras de distracción, mientras que los movimientos que alivian
las sensaciones desagradables del SPI pueden
ser voluntarios o involuntarios (sacudidas tipo
mioclónicas). El SPI puede tener un componente hereditario, aunque aún no se ha determinado el defecto genético concreto, pero parece existir un susceptibilidad genética ligada
al cromosoma 12q. Típicamente se asocia a la
uremia, ferropenia8, artritis reumatoide, alteraciones tiroideas9 y embarazo.
Con el presente caso manifestamos la necesidad de incluir en el diagnóstico diferencial del
SPI la neuroacantocitosis, sobre todo ante
cualquier paciente en el que dicho síndrome
se asocie a movimientos involuntarios coreicos,
deterioro cognitivo y discinesias orofaciales que
comportan la mordedura de labios y lengua.
Jorge Hernández Varaa,
José Fernández Cortijob,
Francesc Purroy Garcíaa
y Francesc Miquel Rodrígueza
a
Unidad de Trastornos del Movimiento.
Servicio de Neurología.
b
Servicio de Medicina Interna.
Hospital General Universitario Vall d'Hebron. Barcelona. España.
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Med Clin (Barc). 2005;124(18):717-9
717
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CARTAS AL EDITOR
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99:715-6.
87.959
¿Se ha sobrevalorado la razón
normalizada internacional (INR)?
Sr. Editor: Durante muchos años el tratamiento anticoagulante oral se controló mediante la
actividad de protrombina, que es la expresión
porcentual entre un plasma estándar y el plasma problema. Esto se consigue mediante el
análisis del tiempo de Quick o tiempo de protrombina, para cuya determinación el reactivo
empleado, aparte del calcio, es la tromboplastina.
La calidad y el origen de las diferentes tromboplastinas (conejo, placenta humana, entre
otras) hacían que el porcentaje variara mucho
de unos laboratorios a otros. Ello motivó que
se estableciese la comparación con una tromboplastina de referencia obtenida a partir del cerebro humano, a la cual la Organización Mundial de la Salud dio, en 1977, una puntuación
de 1; así se obtuvo el índice de sensibilidad de
referencia internacional o ISI. Posteriormente
se han empleado otras tromboplastinas de referencia2,3. A partir de ese momento, mediante
el cálculo sencillo consistente en dividir el
tiempo obtenido en la muestra por el tiempo
del control o razón simple y elevar dicho cociente al ISI de cada tromboplastina, se obtuvo
la razón normalizada internacional (INR)3,4.
Lo que al principio era un instrumento para armonizar los resultados de los diferentes laboratorios se utilizó también para la intensidad
de anticoagulación, y del primitivo 20-30% de
actividad de protrombina como valor universal
de anticoagulación, se pasó a ajustar la INR
según el proceso subyacente. Así, en la trombosis venosa profunda y en la embolia pulmonar, el tratamiento anticoagulante oral se ajusta a una INR entre 2 y 3; en la fibrilación
auricular, entre 2 y 3; en las prótesis aórticas y
mitrales, entre 2,5 y 3,5, salvo en caso de accidentes embólicos o prótesis mitrales antiguas, que precisan entre 3 y 45,6.
El problema surge a la hora de interpretar las
cifras de INR, ya que el intervalo de actividad
de protrombina entre INR de 3 a 4 es menor
que el que existe entre 2 y 3, puesto que no se
trata de una relación lineal, sino exponencial,
tal como se observa en la figura 1, que fue resultado del cálculo efectuado en nuestro laboratorio en el aparato ACL Futura Plus con la
tromboplastina PT-Fibrinogen HS Plus, siguiendo las instrucciones del fabricante (aparato y reactivos de Instrumentation Laboratory,
Milán, Italia).
La búsqueda exagerada de la INR «ideal»
puede llevar a una presión sobre los facultativos que dosifican el tratamiento anticoagulante
oral, que actualmente son los hematólogos
(sin embargo, en algunas comunidades autónomas también se ven implicados los médicos
de atención primaria), y dicha presión lleva a
un aumento de los casos de sobredosificación
y a un número de controles innecesarios.
A la INR se le exige más de lo que puede dar
una simple fórmula matemática a partir del resultado de un analisis que se realiza desde
1935. A pesar de que las nuevas tecnologías
permiten obtener resultados más precisos
ahora que hace 20 años, la INR se basa en
una prueba que mide el tiempo en que tarda
en coagularse una muestra de plasma. Mínimas diferencias en el registro de este tiempo
(tiempo de protrombina) se traducen en cambios sustanciales en la actividad de protrombina y en la INR. La INR es, básicamente, la estandarización de una técnica que permite la
comparación entre diferentes laboratorios, reactivos y aparatos. Aunque también puede
emplearse para estratificar la intensidad de la
anticoagulación, no puede pedírsele más de lo
que es capaz de aportar.
Javier Roncalés, Natalia Lloveras,
Jordi Juncà y Tomás Navarro
Servicio de Hematología (Laboratorio).
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
Servei Català de la Salut. Badalona. Barcelona. España.
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and Haemostasis. ICSH/ICTH recommendations
for reporting prothrombin time in oral anticoagulant control. Thromb Haemost. 1985;53:155-6.
AP (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
INR
718
Med Clin (Barc). 2005;124(18):717-9
5
6
7
Fig. 1. Relación exponencial entre la actividad de
protrombina (AP) y la razón normalizada internacional (INR).
5. Generalitat de Catalunya. Protocolos de tratamiento anticoagulante oral. Barcelona: Novatesa Gràfiques; 1998.
6. Hirsch J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation. American Heart Association/
American College of Cardiology Foundation guide
to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41:
1633-52.
87.517
Ginecomastia inducida por teofilina
Sr. Editor: Durante un tiempo el temor a producir reacciones adversas limitó el uso clínico
de la teofilina, un alcaloide del grupo de las
metilxantinas. El estrecho margen terapéutico
y su gran variabilidad dificultan la monitorización de las concentraciones plasmáticas. El
conocimiento de la farmacocinética y de los
factores que la alteran (interacciones con gran
número de fármacos, tabaco, dieta, edad o la
enfermedad de base) permite mejorar su eficacia y seguridad. Los efectos adversos más
comunes, independientemente de la vía de
administración, son los gastrointestinales y los
del sistema nervioso central. Estos efectos disminuyen notablemente cuando se inicia el tratamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma gradual1,2. Presentamos un caso
de ginecomastia tras la toma de teofilina, potenciada probablemente por la interacción con
alopurinol.
Varón de 72 años, sin alergias medicamentosas conocidas, ex fumador y con hábito enólico moderado.
Como antecedentes destacaban: carcinoma escamoso
de labio superior con resolución quirúrgica, apendicectomía con eventración recidivante, hiperuricemia,
dislipemia, hernia de hiato y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) grave. Cinco años antes
del cuadro actual había consultado por ginecomastia
bilateral de predominio derecho, dolorosa, sin galactorrea ni alteración en los genitales externos. En
aquel momento el paciente recibía tratamiento con
600 mg/día de teofilina, 150 mg/día de ranitidina ambos por vía oral, fluticasona, bromuro de ipratropio y
formoterol por vía inhalatoria. La función hepática y
renal resultó normal. El estudio hormonal mostró únicamente un ligero descenso de la testosterona y la
mamografía evidenció ginecomastia moderada por
tejido fibroglandular en la región retroareolar, sin imágenes indicativas de neoplasia. Ante la sospecha de
que la causa fuera un efecto adverso de la ranitidina,
se retiró dicho fármaco y, por intolerancia gástrica, se
disminuyó la dosis de teofilina a 200 mg/día, con
posterior retirada por decisión del paciente. Coincidiendo con estos cambios en la medicación, el paciente presentó una discreta mejoría de la ginecomastia. Con el fin de optimizar el tratamiento de la
EPOC se reintrodujo la teofilina a dosis de 600 mg en
una sola dosis diaria. Posteriormente, para el control
de la hiperuricemia e hipercolesterolemia se le prescribieron alopurinol y simvastatina. Aproximadamente
al año el paciente consultó de nuevo por mastalgia izquierda y ginecomastia progresiva. Ante la sospecha
de que se tratara de una ginecomastia por un efecto
adverso a la teofilina, se decidió retirar dicho fármaco. A los 3 meses de la retirada se produjo una resolución de la ginecomastia. Según el algoritmo de
Karch y Lasagna3, la sospecha de reacción adversa
por teofilina se interpretó como definida, ya que la
secuencia temporal era plausible, se descartaron
causas alternativas que pudieran explicar la ginecomastia; el paciente presentó resolución con la retirada del fármaco y con su reintroducción volvió a empeorar.
En la bibliografía se describe la implicación de
diversos fármacos como responsables de ginecomastia, algunos por su clara acción estro48
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génica, otros por inhibición de la actividad
androgénica y otros por mecanismos desconocidos4. Se ha propuesto la inducción de ginecomastia por acumulación de estradiol (E2)
como resultado de la inhibición de su principal
vía de catabolismo (2-hidroxilación) hepático,
con lo que se rompería el equilibrio estrógenos-andrógenos4-6. Para la teofilina únicamente se ha referido un caso aislado de ginecomastia unilateral, a dosis de 400-600 mg/día,
desconociéndose el mecanismo implicado7.
Un estudio in vitro describe que la isoenzima
CYP3A4 realiza la mayor parte de 2-hidroxilación de E2 (aproximadamente un 71%), aunque
la isoenzima CYP1A2, principal responsable de
la metabolización de la teofilina, también podría tener un papel relevante en este proceso.
Según los autores, este hecho indica que
los fármacos metabolizados por la vía de la
CYP3A4 pueden interaccionar con el E2 a este
nivel, pero no citan la posible interacción en
relación con la CYP1A2. No obstante, se plantea la implicación de distintas enzimas en el
desequilibrio de la relación hormonal y la posible contribución de factores endocrinológicos,
interacciones farmacocinéticas, insuficiencia
renal y hepática, así como la duración del tratamiento5. Por otra parte, la interacción farmacocinética teofilina-alopurinol provoca una menor
metabolización de la teofilina y, en consecuencia, un aumento de su toxicidad, probablemente por la inhibición de su oxidación hepática
por el alopurinol1,8. La mejoría de la ginecomastia tras la reducción de la dosis, en primer
lugar, y el empeoramiento secundario al posible aumento de las concentraciones plasmáticas como consecuencia de la interacción con
alopurinol o apuntarían a un mecanismo dependiente de la dosis (no se pudo determinar
las concentraciones plasmáticas en nuestro
paciente para su confirmación).
Éste es un efecto adverso muy poco conocido
de la teofilina, que pudo precipitarse por la interacción con el alopurinol. Muchas reacciones
adversas se deben a las interacciones medicamentosas y este hecho dificulta la atribución
debido a la escasa información que en muchos
casos se dispone a nivel clínico. La presencia
de ginecomastia en un varón, después de descartar enfermedad orgánica, debe hacernos
sospechar la participación de fármacos, entre
los que deberíamos incluir a la teofilina.
Anna Vaqué Cabañasa,
Àfrica Borràs Joaquinaa,
Ramon Boqué Argemib
y Ramon Coll Artésb
a
Servicio de Farmacología Clínica.
Servicio de Rehabilitación. Hospital Germans Trias i Pujol.
Badalona. Barcelona. España.
b
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49
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8. Stockley IH. Interacciones farmacológicas. 1.a ed.
Barcelona: Pharma Editores, S.L., 2004.
96.613
Seguridad de los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina
Sr. Editor: Es conocida por todos lo médicos
la precaución que hay que tener cuando se
inicia un tratamiento antidepresivo, ya que en
el período inicial la mejoría suele empezar en
primer lugar por psicomotricidad y, posteriormente, por el componente cognitivo y afectivo.
Esta recuperación de la inhibición puede propiciar la realización de actos que anteriormente estaban inhibidos o atenuados. Esta relación temporal se puede confundir fácilmente
con una relación causal.
A pesar de todo ello, la alerta comenzó en junio de 2003, cuando la agencia británica del
medicamento, la Medicines and Healthcare
Products Regulatory Agency (MHRA), puso en
cuarentena la paroxetina (antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina, ISRS) para pacientes menores de 18 años.
Esta operación hizo que la agencia homóloga
americana, la Food and Drug Administration
(FDA), llevara a cabo una acción parecida.
En los meses siguientes, se analizaron los datos de los ensayos clínicos de la industria farmacéutica en población juvenil y se concluyó,
en diciembre de 2003, que no se debía usar
ningún antidepresivo de la familia de los ISRS,
incluidas la venlafaxina y la mirtazapina, para
el tratamiento de la depresión en menores de
18 años. Se permitía el uso de la fluoxetina por
ser el único antidepresivo que parecía no tener
más riesgo que el placebo.
El comité de expertos que llevó a cabo ese análisis determinó que el riesgo relativo de acontecimientos relacionados con el suicidio en menores era más elevado en los grupos que habían
recibido tratamiento con ISRS que en los que
habían sido tratados con placebo. En los datos
se refleja que no hubo ningún suicidio y que los
acontecimientos relacionados con el suicidio
variaban desde un pensamiento acerca del suicidio hasta un intento de suicidio.
Se puede acceder a los ensayos en los que se
basó la MHRA y se puede observar, tal y como
apuntan algunos autores, que los riesgos relativos de los pacientes, según estén tomando
ISRS o placebo, no son estadísticamente significativos. Esto se ha podido observar calculando los riesgos relativos con las muestras de los
ensayos en conjunto2 o por separado3. Estas
dos posiciones son contradictorias.
Desde principios de la década de los noventa,
se ha debatido sobre la posible relación de los
ISRS con conductas suicidas. Curiosamente, la
polémica se centró en la única molécula autorizada en la actualidad para el tratamiento de la
depresión de menores, la fluoxetina. Durante
toda la pasada década se realizaron numerosos trabajos que concluían con la seguridad y
la protección frente al suicidio de los ISRS.
En la actualidad, además de los estudios que
demuestran que el coste-beneficio es favorable para los ISRS en el tratamiento de la depresión, se han publicado artículos de gran
calidad que estudian la relación entre el suicidio en la adolescencia y el consumo de ISRS.
En uno de ellos7, se encontró una relación negativa entre la tasa de suicidios y la cantidad
de ISRS vendida en las regiones evaluadas. En
otro estudio8 no se encontraron restos de paroxetina mediante el análisis toxicológico en ningún suicidio o muerte accidental de menores
producidos en un período de 5 años.
No parece que haya suficiente evidencia de
relación causal entre el consumo de ISRS y la
ideación autolítica, aunque sí la hay del riesgo
de suicidio en la depresión. Anular, o al menos
disminuir, la posibilidad de recuperación de
unos pacientes, en los que la tasa de suicidios
es tan alta, nos resulta cuando menos preocupante. Ni los pacientes ni las administraciones
públicas van a quejarse porque no se prescriban ISRS a menores, los primeros por incapacidad y los segundos por el beneficio a corto
plazo que reportan.
Como corolario, en la conclusión definitiva de
la FDA del pasado 15 de octubre se determinó
que todos los antidepresivos ISRS deberían llevar la etiqueta black box, desoyendo la carta
pública de The American Academy of Child
and Adolescent Psychiatry9. Esta etiqueta supone una identificación de los ISRS como fármacos peligrosos, tanto para el paciente como
para los médicos. Los médicos conocen el
riesgo inicial de los antidepresivos, como ya
hemos comentado, desde hace mucho tiempo. Parece como si nuestro principio rector
primum non nocere quedara transformado en
primum non facio.
Lucas Giner Jiménez, Gil Salzman
y Pablo Golberg
Servicio de Psiquiatría.
Hospital Puerta de Hierro. Madrid. España.
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control agency. Current problems in pharmacovigilance [revista electrónica]. 2000;26:11 [citado
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2004/0928.htm
Med Clin (Barc). 2005;124(18):717-9
719