"Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la p a , q p d ap
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"Estructuras de proteínas, p a , ¿qué q pueden p d aportar ap a a laa Biomedicina?" Granada 17 de Junio de 2010 Portada ada BIO014 Grupo PAI Universidad de Almería Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? ¿Qué es Biomedicina? La biomedicina es el estudio de los aspectos biológicos de la medicina. Objetivo: investigar los mecanismos moleculares, moleculares bioquímicos, celulares y genéticos de las enfermedades humanas. Finalidad: desarrollo de nuevos fármacos y de nuevas técnicas que ayuden en el tratamiento de enfermedades. 2 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Estructura de proteínas La comprensión de las bases moleculares de las distintas patologías, como las enfermedades infecciosas, inmunes, neurodegenerativas, el cáncer, etc. 3 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Estructura de proteínas Identificando las proteínas dianas y determinando su estructura se puede diseñar fármacos con una interacción óptima con la proteína de interés. 4 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Enzima conversora de Angiotensina (ECA) Cushman y Ondetti 1977: captoprilo Diseño basado en el sitio activo de la Carboxipeptidasa 80´s: lisinoprilo, enalaprilato,… Péptidos inhibidores d de lla ECA p jjararaca Bothrops 5 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Interacción fármaco proteína Energética de la interacción enzimas-fármacos enzimas fármacos (1994) IP: Carmen Francisca Barón Bravo Estudios de la interacción de fármacos como el lisinoprilo, enalaprilato o captoprilo con la enzima purificada de pulmón bovino b i mediante m dia t ITC 6 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Bradiquinina Angiotensina I ECA Quininasa II Angiotensina II Productos de degradación Inhibidores ECA ↓ Angiotensina II Reducción de los eventos clínicos ↑ Bradiquinina ↑ Oxido Nítrico Presión P ió arterial a t ial ↓ Estrés oxidativo ↓ Disfunción endotelial ↓ Metabolismo de la glucosa ↑ Crecimiento plaquetario ↓ 7 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Enzima Conversora de angiotensina I (ACE) Lisinoprilo NH2 • A) Subsitio SS’2 2 • B) Subsitio S’1 • C) Subsitio S1 CH2 CH2 - 8 O CH2 CH2 O CH2 CH2 O C CH NH CH C N COOH Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? ECA2, homologa de la ECA Abierta-sin ligando 9 d l ligando d Cerrada-con Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Interacción fármaco proteína Cámara-Artigas et al. Angiotensin converting enzyme (ACE) i hibit , in inhibitors i "Drug "D D i off Zinc-Enzyme Design Zi E Inhibitors: Functional, Structural, and Disease Applications", pag 751-787 , Ed h Wiley l & Sons, Hoboken, New Jersey, John USA (2009) 10 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Mecanismo de la enzima Sitio activo de Zn-peptidasas Carboxipeptidasa/Termolisina 11 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Determinación a estructural a d de módulos d d de reconocimiento de secuencias ricas en prolina y sus complejos p j con ligandos ga d ppeptídicos. p d Ministerio de Educación y Ciencia. Dirección General de Investigación 2006-2009/2009-2012 PI: Ana Cámara-Artigas 12 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Interacciones proteína-proteína “Divide et vinces” 13 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Tirosina quinasas (TK) Transfieren grupos fosfatos a residuos tirosina en proteínas Representan la mayor proporción de oncoproteinas que juegan un papel relevante en numerosos cánceres. án r Identificación y desarrollo de fármacos q que controlen la activación anormal de TK . 14 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Src tirosina quinasas La familia de las Src tirosina quinasas están implicadas en rutas de señalización transduccional que regulan un amplio espectro de respuestas fisiológicas: f l Control del ciclo celular P lif Proliferación ió celular l l Diferenciación celular Adhesión, migración y supervivencia celular 11 miembros: c-Src, Fyn, Lyn, Hck, c-Yes, Blk, Fgr, Lck, etc.. Fyn, Yes y c-Src se expresan en todas las célulasÆ objeto de estudio d en nuestro pproyecto y 15 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Abl-tirosina quinasa 16 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Dominio UEV de la TSG101 Proteína expresada por el Tumor susceptibility gene 101 Juega un papel central en el crecimiento y la diferenciación celular Enfermedades viricas: HIV, Ebola,.. 17 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Liberación de las partículas de virus de la célula Motivo de PTAP de la proteína HIV Gag interacciona con la TSG101 para liberarse de la célula infectada 18 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Estructura del dominio UEV de la TSG101-Ebola Estudios con péptidos modelo para caracterizar el proceso de unión ió La cristalografía de rayos X proporciona una “fotografía” fotografía de estas moléculas 19 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? SH3 domain c-Yes tirosina quinasa Src-loopp 20 Fibras amiloides Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? SH3 domain Src tirosina quinasa S loop l tú como bi El n-Src actúa bisagra La apertura del dominio permite la formación de un dímero entrecruzado 21 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? SH3 domain Src tirosina quinasa EL dímero entrecruzado conserva el sitio de unión Este tipo de estructuras han sido detectadas en otros dominios SH3 como el EPS8 o el P47phox Papel in vivo de estas estructuras? Estudios teóricos de dinámica molecular predicen la apertura del dominio Src como pprecedente a la formación de amiloides 22 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Estudios d termodinámico-estructurales d á a de d proteínas p a diméricas entrecruzadas: implicaciones biológicas del desplazamiento d d pa a de d dominios d Proyecto y de Excelencia de la Junta de Andalucía Convocatoria 2009 PI: Ana Cámara-Artigas 23 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Domain swapping: pp g entrecruzamiento de dominios Æformación de amiloides il id Implicaciones biológicas del entrecruzamiento de dominios Modificaciones de la función biológica de las pproteínas en las q que están presentes lo dominios 24 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? SH3 domain Src tirosina quinasa Estudio sistemático de una colección de mutantes seleccionados por su posible implicación el el proceso de entrecruzamiento. βA 25 RT loop βB nSrc l lo βC distal loop βD 310 βE helix Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Dominio PDZ3 de la PSD95 ¿Papel de la sucinimida? La enzima D-aspartil/L-isoaspartil metil t l tranferasa t f (PIMT) t presente (PIMT)esta t en numerosos tejidos t d 26 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Dominio PDZ3 de la PSD95 Formación de amiloides ZO-11 PDZ2 ZO 27 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Grupo PAI BIO 014-Estructura de proteínas 28 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina? Contraportada 29 Estructuras de proteínas, ¿qué pueden aportar a la Biomedicina?
