la teoria de los orbitales moleculares y el diseño de nuevos

= INSTITUTO
REAL
DE E S P A Ñ A -
ACADEMIA
DE
:
FARMACIA
LA TEORIA DE LOS ORBITALES
MOLECULARES Y EL DISEÑO DE
NUEVOS MEDICAMENTOS
POR EL
EXCMO. SR. D. ARTURO MOSQUEIRA TORIBIO
D
isc u r so
l e íd o
en
la
se s ió n
del
d ía
7
de
n o v ie m b r e
PA RA SU IN G R E S O COMO A C A D É M IC O DE N Ú M E R O
Y C O N T E S T A C I Ó N P O R EL
EXCMO. SR. D. ANTONIO DOADRIO LOPEZ
a .'.
MADRID, 1974
D ip è silo Legal
M. 32,281-1*74
ÍTALLE R8S G R A F I C O S V D A . DK C. BERMEJO. — J. GAR CIA
MORATO,
1 2 2 . — MADRID
L A T E O R I A DE L O S O R B I T A L E S
MOLECULARES Y EL DISEÑO DE
NUEVOS MEDICAMENTOS
D isc u rso
p ro n u n ciad o
p o r e l
E x c m o . S r . D . A r t u r o M o s <?u e i ra
T o r i b i o , en l a
sesió n p ú b lic a
CELEBRADA PARA TOM AR P O SE SIÓ N
DE
LA
NÚMERO
de
PLAZA
DE
DE
LA
F a rm a c ia ,
v ie m b re
de
ACAD ÉM ICO
REAL
e l
1974.
d ía
DE
A CAD EM IA
7
de
no­
E x c m o s. S res. acad ém ico s, se ñ o ras, señ o res
E n la vida de un h o m b re e xisten m o m en to s estelares, situaciones
de p leam ar, circunstancias de excepción. P a r a mí és te es uno de
ellos, pues supone la culm inación de to d a mi vida profesional, p o r
este h o n o r que me habéis concedido, al ad m itirm e com o académ ico
n u m e ra r io de esta Real A cadem ia.
D e seo e x p re sa r mi g r a titu d a los señores académ icos que p r o p u ­
sieron mi c a n d id a tu ra y a to d o s los que con benevolencia la han
ace p tad o .
V e n g o a .suceder en esta docta C o rporació n, «Senado de la cul­
tu ra española», seg ún definición oficial, al d istinguido y m uy q ueri­
do c o m p añ e ro en la p rofe sió n m ilitar, el c oronel farm acéu tico d o c to r
D . M arcian o V a ld e lo m a r Gijón.
El D r . V aldelo m ar nació en L o j a en 1884, in g re s ó en el C u erpo
de F arm a c ia M ilitar en 1909. L as circunstancias de la p ro fe sió n farm a rc é u tic a en aquel tiem po han sido e x pu esta s m a g istra lm e n te p o r
el D r. J á u r e g u i, en el discurso in a u g u r a l del curso 1973-74. Al d o c to r
V a ld e lo m a r le tocó vivir aquella época, se fo rm ó en un t ’em po en
el que se estaba fra g u a n d o la creación del m edicam ento de síntesis
en su proyección i n d u s tr ia l: en 188<> se sintetizó la fenacetina, en
1903 el veron al y ju s ta m e n te en 1909 el salvarsán y en 1912 el neosalvarsán. iniciación de un concepto so b re q u im io terapia que m ás o
m e n o s ha p erd u ra d o h a sta hoy.
D e b e m o s co nsiderar el esfuerzo del D r. V a ld e lo m a r p a ra mentalizarse en esta nueva situación. E n su proyección profesional p re s­
tó sus servicios en el L a b o r a to r i o C e n tra l de F a rm a c ia M i l i t a r ; este
la b o r a to rio fue creado en 17 j7. E n 1898, según una m e m o ria des­
criptiva publicada en este año p o r el entonces inspector f a rm a c éu ­
tico V ives y N o g u e r, r e p r e s e n ta b a p ro b a b le m e n te la p rim e ra fabri­
cación, con dim ensión industrial, de m ed ic a m e n to s en n u e stro país.
8
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
E n este L a b o r a t o r io C e n tra l ele F a rm a c ia M ilitar se fa b ric a ro n y
m an ip u la ro n ento n c es cantid ades del o rd en de 1.700 kgs. de y o d o form o , más de 500 kgs. de salicilato de bism u to , 782 de c lo ro fo rm o ,
070 kg s. de e rg o tin a , etc. D isponía y a de un la b o ra to rio de análisis
con técnicas m icroscópicas, po larim étricas y espectroscópicas, a n á ­
lisis g a so m é tric o y técnicas de f o to g r a f ía m icroscópica, h o rn o s de
c om b ustió n de H o ff m a n p a ra análisis o rg á n ic o elem ental, dispositi­
vo p a ra análisis electrolítico y diverso m a te ria l p a r a análisis b a c te ­
riológico
L a fabricación evolucionó desde 20 ton eladas en 1.882 a 55 to n e ­
ladas en 1.898.
E n aquellos tiem pos, no debem os olvidarnos, p ro life ra b a n los
m edicam entos secretos, s e g ú n el p ropio D r. J á u re g u i. L a d eno m i­
nación de específico aparece p o r vez prim e ra en 1892, y ya en 1898,.
el L a b o r a to r io C e n tra l de F a rm a c ia M ilitar disponía de un la b o ra ­
to rio p a ra la fabricación de especialidades farm acéuticas, con elabo­
ración de g ra n u la d o s , g r a g e a s , cápsulas gelatin osas, etc.
y o, com o p o r ta v o z de la contribució n del C uerp o de F a rm a c ia
M ilitar a la evolución de n u e s tra profesión, quisiera rendir h o m e n a je
a la labo r del D r. V ald elom ar y tod os los co m p a ñ e ro s de F a r m a c ia
M ilitar al p r o g r e s o de la F a rm a c ia E sp añ ola.
E n este am b iente se fo rm ó el D r. V a ld e lo m a r y p r e s tó sus ser­
vicios concienciándose de la significación industrial de la p r e p a r a ­
ción del m edicam ento.
E ste cambio de m entalidad, im puesto p o r la realidad vivida p o r
el Dr. V a ld e lo m a r a lo la rg o de su vida profesional, es paralelo a la
situación actual que nos to c a vivir a to d o s los implicados en la p r o ­
blem ática del m edicam ento.
D esd e 1912, fecha de creación de la quim io terap ia p o r Ehrlich,.
h a sta a h o ra , la filosofía de la creación de m ed icam entos ha s e g u id o
un camino que ha p ro p o rc io n a d o re su lta do s espectaculares ; D o m a glc
con el prontosil, p a rtie n d o de la idea de M ietzsch de uti’izar los de­
rivados de sulfam idas de colorantes, la creación de los a n tibiótico s
a raíz de la S e g u n d a G u e rra M undial, los cortic oste roide s, los t r a n ­
quilizantes y ta n to s otros.
Sin e m b a rg o , se aprecian síntom as de cam bio ; el n ú m e ro de p r o ­
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
9
d u c to s activos en te ra p éu tic a va dism inuyendo de año en año, y los
esfuerzos y g a s to s dedicados a su creación a u m e n ta c o n stan tem e n te .
L a situación es p a ra le la a la de 1901), en que el D r. V a ld e lo m a r
c o m e n z ó su actividad p r o f e s i o n a l ; parece preciso un cambio de m en ­
talidad en la filosofía de la creación del m edicam ento. D e la m ism a
fo rm a que el D r . V a ld e lo m a r tu v o que a d a p ta rs e a una n u eva situa­
ción, n o s o tr o s ten d re m o s quizá que m e n ta liz a rn o s p a r a a f r o n ta r alg'O'
que y a está fra g u á n d o s e en sectores p ro g re siv o s del cam po de la
creación de moléculas activas.
LOS PROBLEMAS ACTUALES EN LA CREACIÓN DE MOLÉCULAS
BIOLÓGICAMENTE ACTIVAS
D u r a n te m uchos añ o s los a g e n te s b io ló gicam ente activos se han
o b te n id o de p ro d u c to s na tu ra le s utilizados p o r la m edicina p op ular.
C u a n d o la e s tru c tu ra química de los principios activos fue elucida­
da, se co m e n z a ro n a e n c o n tr a r relaciones e n tre la e s tr u c tu r a y la
acción biológica. Y a en 1869 C ru m b , B ro w n y F r a s e r («T rans. R o y
Soc.», 25-151-643, 1868-1869) o b se rv a ro n que am inas terciarias que
te n ía n propiedades biológicas diferentes, tendían a m o s tr a r una ac­
tividad similar cuando sus g r u p o s am ino se c onv e rtían en g ru p o s
a m o n io c u aternario.
Sin e m b a rg o , no ha sido posible h a sta a h o ra , m ás que de m od o
incom pleto, predecir con s e g u rid a d la actividad biológica de una m o ­
lécula prefijada, el sistem a sigue siendo, en líneas generales, conse­
g u i r un núcleo activo, bien a p a rtir de un p ro d u c to n a tu ra l (desde
la clásica co rteza de quina a la cefalosporina estudiada p o r B ro tz u
e n los últimos años) o sintético y o b te n e r una serie de derivados
relacionados e stru c tu ra lm e n te con el p ro d u c to activo o r i g i n a l ; esta
serie, ta n am plia com o sea posible, es ensayada b io ló g ic a m e n te si­
gu ie nd o un sistem a m e tódico de S c re e n in g ; e n tr e los d eriv ado s que
h a n superado las pru e b a s de Scree n in g son elegidos los m á s idóneos,
a los que se som ete a un estudio ex h a u stiv o de f arm a c o lo g ía clínica.
E l hecho de no h a b e r podido establecer de una m a n e ra c la r a .u n a
re lac ión e s tr u c tu r a /a c tiv id a d y, p o r o tra pa rte , las cautelas cada vez
m a y o re s de los o rg a n is m o s oficiales, ha producid o una situación di­
fícil. Así, a ctualm ente, la relación en tre las m oléculas ensay adas y
las que habiendo re b a sa d o to d a s las p ru e b a s exigidas, pueden ser
utilizadas te ra p é u tic a m e n te es cada vez más desfavorable.
S e g ú n datos del C e n tro de In fo rm a c ió n P a u l de H a e n Inc., se
h a n introducido en el mercacío de U. S. en tre 1908 y 1972 so lam en te
12
ARTURO
M O SQUEIR A TOR3BIO
(51 entidades no descritas a n te r io r m e n te (S. C H . E .) , destribuidas p o r
a ñ o s com o s i g u e :
AÑO
S CH E.
1968
11
1969
9
1970
16
1971
14
1972
11
S e g ú n datos de « P h a rm a sc o p e » (enero 1973), d u ra n te el año 11)70
se e n sa y a ro n 126.080 p ro d u cto s y sustancias y sólo 16 entidades n u e­
vas se in tr o d u je r o n en el m ercado.
P o r o tra
H oe c h ts en
c o n tr a r una
es decir, ha
ner uno útil
p a rte , y coincidiendo con estos datos, la C o m p a ñ ía
1969 necesitó sintetizar 2.000 nuevas m oléculas p a r a en­
c o m e rc ia b le; en 1972 la relación subió de 6.000 a uno,
sido necesaria la síntesis de 6.000 p ro d u c to s p a ra obte­
tera pé uticam e nte .
E s to supone un esfuerzo y una acum ulación de rec u rso s té c n ’c o sr
hu m a n o s y económ icos im presionante. Así, en 1961, en U. S. A. la
industria farm acéutica g a s tó en investigación y desarrollo de n u e ■o s
p ro d u c to s 250 millones de dólares y co nsig uió la a p ro b a c ió n p o r la
F. D. A. de 41 m edicam en to s (Single Chemical E ntities, en 1964r
g a s tó 500 millones y fueron a p ro b a d o s solam en te nueve).
Se g ú n P aul M. S anders, m a n a g e r de la C om p añ ía Lilly, la c re a ­
ción de una molécula significativa cuesta a lred e d o r de siete m illones
de dólares y lleva un p ro m e d io de siete a ñ o s de tra b a jo .
Ello es debido, p o r una pa rte , a las cau te 'a s oficiales en la a p r o ­
bación de un m edicam ento, y p o r o tra , p o r no h ab e r podido, h a sta
ah o ra , establecer una relación inequívoca en tre estruc.tura-actividadefectos secundarios. Pa re c e que los supuestos, que dieron felices re ­
sultados en los años c u a re n ta con el desarrollo de quimioterápicosv antibióticos, no son suficientes y se necesita un replan teo de la
situación p a ra lo g r a r un cam ino que p e rm ita a b o r d a r el o bjetivo
D ISC U R SO
DE RliCJil’ClÓ N
f u n d a m e n t a l : diseñar una m olécula cuya actividad pudiese p re d e ­
cirse en lu g a r de e n say ar sistem áticam ente miles de m oléculas, p a r a
e n c o n tr a r (por un sistem a m u y parecido al m e ro azar) una activa.
El previo diseño de una m olécula con actividad predecible c o m ­
p o r t a el conocim iento del m ecanism o de su acción ; en definitiva, de
su co nform ación estérica y de su reactividad.
E n resum en, todo el proceso de actuación de una m olécula acti­
va c o m p re n d e las fases s ig u i e n t e s :
a) D e b e ser tr a n s p o r ta d o a tra v és de los fluidos biológicos. A t r a ­
ve sa r diversas b a rre ra s, sep a ra rse de los d epósitos inertes del o r ­
g a n is m o y p e n e tra r en los p u n to s de acción, bien la m olécula o r ig i­
nal en sí o un m etabo lito activo.
b) D e b e situ a rse la m olécula o el m e ta b olito en el lu g a r donde
ha de e je rc er su acción y a c tu a r prod ucien do unos efectos d e te r­
minados.
E n definitiva, tod o este proceso viene fijado p o r las propiedades
físicas y quím icas y la con fo rm ac ió n g e o m é tric a de la m olécula y
-éstos son, a su vez, función del n ú m e ro , clase y disposición de los
á to m o s que constitu yen la molécula.
L a com plejidad de los factores implicados no han p erm itido ob ­
te n e r relaciones válidas e s tr u c tu r a /a c c ió n , al m enos con c a rá c ter g e ­
neral, aun c uando se hayan obtenido éxitos parciales m u y valiosos
p artie n d o de suposiciones teóricas (ver, p o r ejem plo, S tr a te g y o f
D r u g D e s in g , Purcell y col., 1í>73).
Pod e m o s, en principio, p a r tir de una base aceptada p o r to d o s : el
■concepto m e d ic a m e n to /re c e p to r.
A veces puede a c tu a r com b in ánd ose con una molécula p equ eña
o un ion, com o en el caso de los antiácidos que n eu tralizan al O H ;
a un a g e n te quelante que com pleje el ion P b ++ en el tr a ta m ie n to de
intoxicaciones p o r este m e t a l ; p e ro el caso g e n era l es que se p r o ­
duzca tina interacción con una m acro m o lécula org á n ic a . L o s e’em e n to s perten ecientes a e sta m acrom olécula son los llamados recep ­
to re s que interaccionan con el m edicam ento.
El c oncepto de recep to res ha tenido su o rig e n en dos líneas di­
ferentes de exp e rim e n ta ció n en los prim e ro s años de e cta centuria.
P o r un a p a rte Ehrlich, c on sideran do el alto g r a d o de especificidad
«de las reacciones an tíg e n o -a n tic u erp o , im ag in ó un sistem a estereoes-
14
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
pecífico llave-cerradura. P o ste rio rm e n te , en sus tr a b a jo s so b re qui-:.
m io terápico s, utilizó el m ism o esquem a p a r a exp licar las in teracción
nes e n tre los m e d ic a m e n to s sintéticos utilizados v los g'érmenes.
E n c o n tr ó , asimismo, un alto g r a d o de especificidad: una pequeña,
variación en la e s tru c tu r a de la m olécula activa pro d u c ía d ra m á tic o s
cam bios en su potencia a n t i p a r a s i t a r i a ; su puso, com o en el caso de
las reacciones a n tíg e n o /a n tic u e rp o , la presen cia de cadenas la te ra ­
les, esenciales p a r a los p ro cesos biológicos y . cuya com posición y
co nform ación son diferentes p a ra cada clase de células. E nton ces,
cada qu im ioterápico debería e sta r c o n fig u ra d o de tal m a n e ra que
pud iera com b in arse específicamente con las cadenas laterales del pa­
rásito y, al mismo tiempo, 110 unirse o u nirse de fo rm a m u y débil a
las cadenas laterales del huésped.
A estós g r u p o s específicos sobre los que a ctú a el a g e n te quim io­
terápico, es lo que E h rlich llamó r e c e p to res (L a n c e t 2.445, 1015).
L á n g le y , p o r o tr o cam ino, t r a b a ja n d o sob re la acción del c u ra re
y de la nicotina sobre la tra n sm isió n del im pulso nervioso, llegó a
consecuencias a n á lo g a s so bre la especificidad de las llamadas p o r
L a n g le y sustancias receptivas («Proc. R o y . Soc.», 878, 170, 1006, y
«J. Physiol.», 30, 235, 1000).
E n la m a y o r p a r te de los casos, el re ce p to r es un s e g m e n to pro-teínico con un papel fisiológico im p o rta n te , u n a enzima p o r e je m ­
plo. E n to n c e s las interacciones m e d ic a m e n to /r e c e p to r están ligadasa las interacciones m e d ic a m e n to /p ro te ín a . E n estas interacciones Iosaspectos físico-químicos y e stereoquím icos tienen capital importancia..
L as pro te ín a s están constituidas p o r am inoácidos unidos a travésde sus g r u p o s y. am ino y a carboxilo. P o se e n p o r ello una re g u la ­
ridad espacial e n tr e las uniones peptídicas. D o s distancias son im­
p o r ta n te s :
a)
lice.
b)
L a distancia 5,38 A e n tre dos vueltas consecutivas de la «-hé­
jL a distancia 3,61 A, que sep a ra las unidades peptídicas c uan­
do la p ro te ín a es e xte nd id a al m á x im o , conocida con el n o m b re de
distancia de. identidad. V a rio s m edicam entos tienen, en efecto, entre
sus g ru p o s activos u na u o tra de estas distancias o un múltiplo de
ellas : otras, p o r el c o n tra rio , no se a d a p ta n a este modelo.
L as p roteín as, p o r o tr a p a rte , -no son e stru c tu ra s rígidas, sino*
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
15.
flexibles o m ás bien plásticas o elásticas, es decir, no solam ente pue­
den ser d efo rm adas, , sino que p ueden r e to r n a r a su c o n fig u rac ió n
original después que cesa la c ausa que p ro d u c e esta deform ación.
A d em ás, p o r efectos co operativ os, la unión de una d r o g a a una.
subunidad proteica, que p rovo ca un cambio co n fo rm a c io n al en la
m ism a, se p r o p a g a a ot.'.as subunidades haciendo, en principio, m á s
fácil la u nión de o tra m olécula activa a estas o tra s subunidades.
H a s t a m uy re c ie n te m en te los rec e p to res eran c onsid erado s co m o
entidades estáticas;- se suponía que ta n to el m ed icam ento com o el.
r e c e p to r poseían e s tr u c tu r a s r íg id a s : una sería com o la n e g a tiv a :
del otro. D esp u é s de a c e p ta r la teo ría de K oshlend, se c o n s id e ra ro n
los re c e p to res como entidades dinámicas ; entonces, cuando la d r o g a
c o n ta c ta con el s e g m e n to proteico que constitu ye el re c e p to r, p r o ­
voca una p e r tu rb a c ió n reversible en su e stru c tu ra. E ste cambio, e n
cierto m odo u n a tran sición alostérica, p ro du ce el efecto b io ló g ic o
ob servad o.
D e m od o a n á lo g o a como se ha tr a b a ja d o p a r a la d e term inación
de los c entros catalíticos de las enzimas, se ha in te n ta d o el aislam ien­
to de los rec e p to res p a ra estu d ia r sus interacciones in vitro.
Sin e m b a rg o , no es con ven iente — com o indica K o r o lk o v a s — se r
dem asiado optim ista, pues el aislam iento de los rec ep to res no expli­
caría c o m p letam en te el m ecanism o de acción de las m oléculas con las
que interaccionan.
Se han utilizado diversos m éto do s p a ra el aislam iento de los re ­
ceptores. U n m é to d o consiste en e tiq u e ta r los g ru p o s funcionales
del re c e p to r con sustancias que se u n an a tra v é s de enlaces covalentes, irreversiblem en te, v aislar el com plejo form ado. Se utilizan
para ello a g e n te s alquilantes, etc. E s te m é to d o directo 110 es espe­
cífico, pues los agentes, em pleados no se unen sólo a los. g r u p o s
funcionales del recep to r, sino que lo hacen tam b ién en o tro s lug ares.
A c tu a lm e n te se está tra b a ja n d o en los la b o ra to rio s de Miledi utili­
zando b u n g a r o to x in a com o a g e n te identificador de recep to res coli­
n è rg ic o s.
F rid b o r g . en 1967, ha determ inado p o r difracción con rayos X la!
e s tru c tu ra tridim ension al del com plejo form a d o p o r la a n h id ra sa c a r­
bónica c y la acetox im ercu risu lfam id a, que es inhibidor de la enzi­
ma. Sus resultado s h an sido c o n firm a d o s p o r estudios de r e so n a n c ia
16
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
n u c le a r m a g n é tic a . Se han utilizado, asim ism o, m éto d o s de estudio
co nform acion al de re c e p to res utilizando a g e n te s ra d iactivam ente
m a rc a d o s que se unen p o r enlace covalente con el receptor. A sim is­
m o, se utilizan m éto d o s que implican técnicas de difracción de r a ­
y o s X , dispersión óptica ro ta to ria , dicroism o circular, resonancia
nuclear m a g n é tic a , reson ancia de espín electrónico, e spectroscopia
•de fluorescencia, etc.
Se han p ro p u e sto m a p a s to p o g rá fic o s de recep to res que com-'
p r e n d e n c o n to rn o s superficiales y distribución de c a rg a s, y se han
p ro p u e s to diversas e s tr u c tu ra s p a r a de te rm in a dos receptores. Asi,
p a r a rec e p to res de anestésicos locales, Feinstein considera el recep­
to r com o un fosfolípido. L a unión se produ ciría p o r atra c c ión elec­
tro s tá tic a e n tre el g r u p o fosfato del re c e p to r v el g r u p o am ino p r o ­
tónico del anestésico. E c k e r t, p o r o tra p a r te , p o stu la que el recep­
t o r de la procaina sería de p irofosfa to de tiam ina.
L a to p o g r a f ía de los a g e n te s a d re n é rg ic o s ha sido
•estudiada. L o s re c e ptores se consid eran p a rte de un
nilciclasa, el cual es estim ulado p o r la norep in efrina, el
s a je ro , y cataliza la conversión de A. T. P. en A. M.
s e g u n d o m en sa je ro .
am pliam en te
sistem a adep rim e r m en­
P cíclico, el
U n g r u p o de a g e n te s antim aláricos a ctu a ría inhibiendo enzim as
Im plicadas en la biosíntesis de pre c u rso re s de D . N. A del p arásito.
O t r o g r u p o form a com plejos con el m ism o D. N. A. y bloquean la
síntesis del D . N. A. y R. N. A. del plasm odio p o r inhibición de las
D. N. A. y R . N. A polim erasas. Así, la 8 am inoquinolina y 4 amin oq uin o lin a s, con un anillo plano, se intercalan e n tre el p a r de bases
de la doble hélice del D. N . A. y po r su cadena lateral se une elec­
tr o s tá tic a m e n te a g r u p o s fosfatos.
Se supone que los a g e n te s ca n ce ríg en o s alquilantes ac tú a n irre ­
v ersiblem ente con el D N. A., siendo el p rim e r pu n to de a ta q u e el
á to m o de la g u a n in a ; la alquilación v el su bsiguiente C ro ss -L in k in g
n o sólo inhibe la síntesis del D. N. A, sino que causa la separació n
de g u a n in a con la co nc o m ita nte form ación de un enlace apurínico
fácilm ente hidrolizable en el g r u p o ribosa fosfato del D . N. A.
L o s antibióticos ac tú a n po r diversos m ecanism os, inhib ción e n ­
zim àtica, supresió n de funciones genéticas, quelación, modificación
•de la perm eabilidad de m e m b ra n a s, interferencia de sistem as de
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
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tr a n s p o r te . Así, las c efalosporinas y penicilinas a c tu a ría n inhibiendo
la tr a n s p e p tid a s a que cataliza la reacción de C r o ss -L in k in g de los
p o lím e ro s lineales de la p a re d celular. E l re c e p to r sería, pues, la
m is m a tra n sp e p tid a sa que se uniría al antibiótico § lactam a a tra v é s
d e un enlace covalente.
L a estreptom icin a, las tetraciclinas, cloranfenicol, lincom icina y
■eritromicina a c tú a n inhibiendo la biosíntesis de pro te ín as.
T o d a s estas ideas sob re la e s tr u c tu r a de los rec e p to res y, conse­
c u e n te m e n te , sobre la m a n e ra de a c tu a r las m oléculas b io ló gicam en te
.activas e stá n su jetas a cambios, tan p r o n to los resu ltad os de n u e­
vos hechos ex pe rim e n ta les re fu ta n las hipótesis e laboradas. N o exis­
te, p o r a h o ra , u na unificación de criterios y m u c h a s veces las opi­
nion es so n co n tra d ic to rias . E x iste n pocos hechos to ta lm e n te com ­
p ro b a d o s, au n q u e las hipótesis creadas ha y a n sido en m u c h o s casos
to ta lm e n te útiles en la creación de p r o d u c to s a c t i v o s ; así, el des­
a r r o llo espectacu lar de los quim ioteráp icos sulfamídicos se ha b a s a ­
do en la hipótesis de Bell y R o b lin de que las su lfa d ro g a s son a n ta ­
g o n is ta s de P. A. B. A y c om piten con él en el receptor. Sin e m b a r ­
g o , e sta hipótesis de Bell y R oblin, ya establecida desde 1942, ha
sido ac tu a lm e n te modificada, aun q u e p erm a n e c e el hecho de la si­
militud de las distancias in te ra tó m ic a s del P. A. B. A. y las sulfam idas, d e m o s tra d a ta n to p o r cálculos cuánticos com o p o r difracción
de ra y o s X.
E n definitiva, la acción de u na m olécula b io lóg icam ente activa
viene d e term inad a (y p o d ría d eterm in a rs e si se con ocieran to d a s las
variables que influyen en el sistem a) p o r su co nfig u ra c ió n y el tipo^
d e in teracción con el receptor.
L a interacción tiene lu g a r a trav és de distintos tipos de unión.
Así, pueden rea c c io n ar p o r u nión electrostática, m o m e n to s dipolares,
■enlaces de h id ró g en o , fu erzas de dispersión o enlaces hidrofóbicos.
La interacción electrostática es el resu lta d o de la reacción e n tre
d o s sistem as c a rg a d o s eléctricam ente. L a en e rg ía potencial del c o n ­
ju n t o es
E=
<s>Jd D
d o n d e <p es la c arga, d la distancia que sep a ra los dos p u n to s de
c a r g a y D la c o n sta n te d ie lé c tr ic a ; dos c a rg a s o puestas sepa-adas
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ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
p o r un a distancia de 5 A en a g u a ,
05 K c a l/m o l.
tienen una e n e rg ía de u n a s
E n tr e la d r o g a y el s u stra to se pueden p ro d u c ir acciones de este
tipo en m oléculas c a rg a d a s a p H fisiológico, com o en el caso de
am ino g r u p o s p ro to n a d o s.
El desigual re p a rto de un p a r de electrones e n tre los á to m o s de
diferente e lectron egativ id ad, pro d u c e un desplazam iento p e r m a n e n te
de la p robabilidad de la densidad electrónica en el enlace. Así, un
g ru p o carbonilo tiene un o x íg e n o c a r g a d o n eg a tiv a m e n te y un car­
bon o po sitiv a m e n te c a rg a d o . El dipolo p e rm a n e n te es e ntonces capaz
de interacción con o tro dipolo p e rm a n e n te p a r a f o r m a r una u n ió n
de enlace. L a fuerza de esta unión depende de la orien tación e sp a ­
cial de los dipolos, su distanciam iento y la intensidad de ca rg a de­
cada dipolo. L a en e rg ía del enlace puede e x p re sa rse por
E = 2 H a H b /d 3 D
en el que H es el m o m e n to dipolar de cada dipolo y a? es la distancia
e n tre los ce n tro s de los dos m o m e n to s dipolares.
M uch as m oléculas, b io lóg icam ente activas, tienen g ru p o s carbonilos u o tro s h e te r o á to m o s capaces de c rea r dipolos. L a interacción
de dichas e s tr u c tu ra s po lares con las p ro te ín a s pueden, r a z o n a b le ­
mente, c onducir a enlaces dipolares.
Se pueden p ro d u c ir uniones m ás débiles en la interacción de un
dipolo p e r m a n e n te con un a m olécula no polar, p ro du ciénd ose la
inducción de un dipolo y o rig in á n d o se una interacción doble en^re
am b o s sistem as, que depende en g ra n m edida de la distancia, siendo
p ro po rcio nal a la se x ta p o tencia de d. A u n c uando la fuerza de este
enlace es m u y pequ eña, es m uy im p o rta n te en ciertas d r o g a s en las
que un enlace de débil entidad puede im p a rtir u n a estereoselectividad b io lógicam en te activa.
El enlace de h id ró g e n o se fo rm a e n tre un p r o tó n (inicialmente
unido p o r u nión covalente a un á to m o e le ctro n e g ativ o X ) y o tro
á to m o e le c tro n e g ativ o Y
X — H ... Y .
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
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L a e n e rg ía de unión oscila e n tr e 2 y 10 K c a l/m o l. ; la lo n g itu d
de enlace e n tr e 2,5 y 3 A.
E s te tipo de enlace es m u y frecu en te en los fe nóm e n os m edica­
m e n to /r e c e p t o r .
L a s fu erzas de dispersión conocidas com o fuerzas de L o n d o n o
de V a n der W a a ls son debidas a la interacción del m o m e n to eléctrico
de una m olécula con el m o m e n to inducido de o tra m olécula vecina.
E l m o m e n to eléctrico in sta n tá n e o de u n a molécula, debido a flu c tu a ­
ciones en la posición de los electrones, induce o tro m o m e n to eléc­
trico a la o tra molécula, o rig in a n d o una fuerza de a trac c ió n cuya
e n e rg ía de enlace es
— 3 i £ a2
E = ---------------------4 d«
d on de A E es la e n e rg ía de excitación y a es la polarizabilidad de cada
g r u p o . L a atra c c ió n en tre dos C H 2., sep ara d o s 5 A, es de a lr e d e d o r
de 0,1 K c a l/m o l. L a s fuerzas son aditivas, con lo que la e n e rg ía de
interacción to ta l es la sum a de to d o s los p are s de interacció n p a r ­
ciales a lo l a r g o de la molécula. E s ta n a tu ra le z a aditiva de este tipo
de enlace indica que pueden o b ten e rse e n e rg ías apreciables si un g r a n
n ú m e ro de g r u p o s activos e stán en contacto.
L a s fuerzas de dispersión son m uy sensibles a la distancia d, pues
son in v e rsa m en te p ro p o rc io n a le s a d6.
L a te nde n c ia o b se rv a d a de las funciones no p olares de los bio po límeros p a r a evitar el c o n ta c to con el a g u a del medio y a so c ia rse
e n tre ellas, ha sido d e n o m in a d a p o r K a u z m a n n («A dvan. P r o t.
Chem.», 14-1-1959) enlace hidrofóbico. El fen óm eno p arece ser debi­
do a la e n tro p ía fav orab le p a ra las e s tru c tu ra s asociadas no p olares,
pro duciénd ose un alto g r a d o de o rd en a c ió n de las m oléculas de a g u a
que ro d e a n los g ru p o s no polares, asociadas p o r p u en tes de h id ró ­
ge n o y fo rm a n d o e s tr u c tu r a s «cuasi cristalinas» (icebergs).
L a s fuerzas que u n e n las moléculas de a g u a incluyen fuerzas elec­
tro s tá tic a s y de dispersión. L a e n e rg ía es del ord e n de 5-6 K c a l / g r .
E n definitiva, la acción de la m olécula activa es función de su co n­
fig ura c ió n y de la in te ra c c ió n con el receptor, es decir, de u n a s
c o o rd e n a d as de posición, de e n e rg ía y, even tu alm ente, de tiem po .
20
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
E n resu m en , un sistem a h a m ilto niano en la M ecánica clásica. Sin
e m b a r g o , no es posible utilizar los principios de la M ecánica clá­
sica, pues no son aplicables a la e stru c tu ra s u b a t ó m i c a ; es n ecesa­
rio e n to nces e stab lecer una correlació n e n tre los sistemas clásicos
q u e sig u e n la M ecánica ham iltonian a y los sistem as sub atóm icos que
s ig u e n la M ecánica cuántica. Si se p u d ie ra n establecer unas solucio­
nes de las funciones que rigen un sistema com plejo subatóm ico, se
po d ría deducir su c o m p o rta m ie n to y p redecir la situación del sistema
en el fu tu ro , de m o d o a n á lo g o a lo que es posible hacer utilizando
la M ecánica h a m ilto n ia n a en un sistema clásico.
E l estad o dinámico de un sistem a clásico viene de te rm in a d o p o r
su posición — definida p o r sus c o o rd e n a d a s q1} q2, ..., qR— y su velo ­
cidad fijada p o r las d erivadas qlt q2,
qr de aquellas c o o rd e n a d a s
c o n respecto al tiem po.
P a r a un g r a n n ú m e ro de sistem as dinámicos, una fo rm a p a r tic u ­
la rm e n te útil de las leyes de M ecánica clásica es la fo r m a canónica
de H a m ilto n . El estado dinámico de un sistem a clásico en un in s ta n ­
te dado viene to ta lm e n te definido al ser dadas sus R c o o rd e n a d a s de
posición gj, q2,
qR y sus R m o m e n to s c o n ju g a d o s c o rre sp o n d ie n ­
te s />, />2, ..., p R. L a función de H a m ilto n sería :
R
H = H (<7,.
qR ; p ...........
; t) = £
f = 1
<7,
í5
L
— --------L.
r
L a s ecuaciones del m ovim ien to en fo rm a canónica serán :
5 H
d H
q u e son ecuaciones diferenciales de p rim er orden. B a sta co no cer las
c o o rd e n a d a s y los m o m e n to s en el in sta n te inicial p a r a d e te rm in a r
su v a lo r en cualquier in sta n te p o ste rio r. L es la diferencia e n tre la
e n e r g ía cinética T función cuadrática h o m o g é n e a de las c o o r d e n a ­
d as q, y la e n e rg ía potencial V : H = T 4- V es la e n e rg ía to ta l del
siste m a e x p re s a d a en función de q y p. G eneralizando, se conviene
e n to d o s los casos c o n sid e ra r a H com o la e n e rg ía to ta l del sistema.
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
21
L a M ecánica clásica se fu n d a m e n ta en el principio de que u n sis­
te m a dinámico puede co n sid e ra rse com o un c o n ju n to de p a rtíc u la s
cuyas m asas, velocidades y posiciones pue d e n d e te rm in a rse con p r e ­
cisión en cualquier in stante, su po niend o que se conocen las fu e rz a s
e n tre las partículas y que p ue d e n reso lv e rse las ecuaciones de m o ­
vimiento.
L a s características de la M ecánica cuántica que r ig e el c o m p o r ­
ta m ie n to de partículas sub a tó m ic a s es el hecho e x p e rim e n ta l de q u e
el v a lo r de u na c antidad física no p uede d e te rm in a rs e con c e r t e z a ;
p o r ejem plo, la posición de u n a pa rtíc u la en un in sta n te dado . E n
g e n e ra l, sólo puede d arse la distribución de probabilidades que se
o b te n d ría en un g r a n n ú m e ro de m edidas de dicha cantidad. A m e­
n ud o es posible r e s tr in g ir la v ariació n de los valores p ro b a b le s de
u na can tidad p a rtic u la r, pero so la m e n te a e x pen sas de la precisión
con que p u eden d e te rm in a rse o tr a s variables. E s ta situación es la que
describe el conocido principio de in certid um b re de H e ise n b e rg .
L a fundació n de la M ecánica cuántica se sitúa e n tre los a ñ o s 1923
y 1927. H a n sido p ro p u e sta s casi sim u ltá n e am e n te dos fo rm u la c io ­
nes equivalentes : la M ecán ica de m a tric e s y la M ecánica o n d u la to ria .
L a M ecánica de m atrices de H eisenberg', B o r n y J o r d á n a b a n d o n a
la no ción de órbitas electrónicas, que no son físicam ente ob servables.
P a r tie n d o exclu siv a m e n te de datos físicam ente o bservables, ta le s
co m o la frecuencia y las intensidades de la radiación em itida p o r los
á to m o s, la te o ría asocia a cada m a g n itu d física u n a cierta m a t r i z ;
al c o n tr a r io de las m a g n itu d e s del á lg e b r a o rd in aria, estas m a tric e s
obedecen a un á lg e b r a no c o n m u t a t i v a ; siendo en este p u n to e se n ­
cial, en el que la n u eva m ecánica se diferencia de la M ecánica clásica.
L a M ecánica o n d u la to ria de S c h r ö d in g e r apa rec e de m o d o t o t a l ­
m e n te diferente. T iene p o r o rig e n los tr a b a jo s de L. de B ro g lie so b re
las ondas de m ateria. L a dualidad on da-corpú scu lo es u na p ro p ie d a d
g e n e r a l de los o b je to s m icroscópicos. L a m a te ria p re se n ta , com o la
luz, un doble aspecto on d u la to rio y co rp uscular. L a s p re te n sio n es
de L. de B ro g lie sob re la n a tu ra le z a o n d u la to ria de la m a te ria serían
c on firm a da s m uy d ire ctam e n te a lg u n o s a ño s m ás ta rd e p o r el descu­
brim iento de fen óm en os de d ifracción a n á lo g o s a los de la óptica
o nd u la to ria . S c h rö d in g e r, al g e n e ra liz ar esta noción de on das de
m ateria, descubrió la ecuación de p r o p a g a c ió n de la función de on da
ARTURO
M OSQUEIRA TORIBTO
que r e p re se n ta el sistem a cuántico d a d o ; u n a re g la de c o r r e s p o n ­
dencia m uy sencilla p e rm ite deducir esta ecuación f u n d a m e n ta l de
la función de H a m ilto n del sistem a clásico co rresp o n d ie n te . L a e cu a ­
ción de S c h rö d in g e r constituy e el elem ento esencial de la M ecánica
o nd ulatoria.
C om o d e m o stró S c h rö d in g e r, la M ecán ica o n d u la to ria y la M e c á ­
nica de m atrices son equivalentes. Son dos form u lacio nes p a rtic u la ­
re s de u na te o ría que se p uede e x p o n e r en térm in o s m uy g enerales.
L a edificación de este form alism o g e n e ra l de la te o ría cuán tica se
debe principalm ente a D irac. L a teo ría cuántica así o btenida es una
teoría no relativista de las p artíc u la s m ateriales.
D e to d a s las fo rm a s de e x p o n e r la te o ría cuántica, la que utiliza
el form alism o es, sin duda, la m á s e le g a n te y la m ás satisfactoria.
N ecesita, sin e m b a rg o , el m a n e jo de u n simbolismo m a te m á tic o cuyo
•carácter a b s tra c to c o rre el peligro de e n m a s c a r a r la realidad física
que re p re se n ta. L a M ecánica on d u la to ria , que utiliza el le n g u a je m ás
c o rrie n te de las ondas y de las ecuaciones en derivadas parciales, se
p re sta m e jo r a un prim e r contacto . A d e m á s, esta f o rm a de la te o ría
c u á n tic a es la m ás fre c u e n tem e n te utilizada p a r a sus aplicaciones.
T o d o p o n e de relieve la n o ta b le sem e ja nz a e n tre las prop iedad es
d e la luz y las de la m a te ria . Sin e m b a rg o , h ay qu e o b se rv a r una
diferencia i m p o r t a n t e : incluso en las situaciones m ás sencillas, el
n ú m e r o de foto n es pu ede v a ria r a lo la rg o del tiem po p o r emisión
o p o r a b s o r c i ó n ; p o r el c o n tra rio , el n ú m e ro de electrones y, con
m a y o r gene ra lid a d , el n ú m e ro de partícu las m ateriales elem entales
p e rm a n e c e con stante.
E n realidad no se t r a t a de u na ley de conservación ab so lu ta, y la
d isp a rid a d e n tre la luz y la m a te ria no es ta n acu sa d a com o a c a b a m o s
de indicar, pero, si nos lim itam os a los fe nó m e no s de la Física a tó ­
m ica, d onde los núcleos son estables v los intercam bios de e n e rg ía
son inferiores al um bral de creación de los p ares electró n -p o sitró n ,
se m an tie n e la ley de conservación.
L a existencia de esta ley facilita en g r a n m a n e ra la elaboración
e in te rp re ta ció n de la teo ría cu án tica de la materia* L o s distintos
sistem as cuán tico s que c o n sideram o s están constituido s p o r un n ú ­
m e r o p e rfe c tam e n te de te rm in a d o de partículas m ateriales. El siste­
m a m ás sencillo es el de u na partícula, p o r ejem plo, un electrón, en
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
23
u n cam po de fuerzas e x t e r i o r e s ; la o nda asociada a la p a rtíc u la en
«cada in sta n te t es una función ^ (r; t ) de las c o o rd e n a d a s de posición
de esta partícula. El á to m o de h id ró g e n o es un sistem a de dos p a r ­
tículas, electró n y p ro tó n , en m u tu a in te r a c c ió n ; la o n d a a so cia­
da
(re, rp ; t) depende de las c o o rd e n a d a s de posición r e y rp de
estas dos p artículas. U n á to m o com plejo está fo rm a d o p o r 1111 núcleo
de c a r g a Z e definido p o r su posición R y p o r Z electrones cuyas
po siciones vienen fijadas, re spectivam ente, p o r los v ec to re s r x, r2, ...,
r . ; la onda asociada es una función
(R> r i, r 2¡
r *\ 0L a intensid ad en un p u n to y en un in sta n te d e te rm in a d o s de la
o n d a asociad a a una p a rtíc u la da la pro bab ilid ad de e n c o n tr a r la p a r ­
tícula en ese p u n to y en ese instante. D e fo rm a m ás ge n e ra l, se
p o stu la que la función de o nd a
de un sistem a cuántico define co m ­
p le ta m e n te su e stado dinámico, es decir, que to d o lo que se puede
p re v e r acerca de las distintas pro piedades dinám icas del sistem a en
un in sta n te dado t, se deduce del conocim iento de ¿ en ese instante.
El problem a central de la teo ría es e ntonces el s i g u i e n t e : c o no c ie n­
do la función de onda en un in stante inicial dado t0, d e te rm in a r esta
función en cualquier in sta n te p o ste rio r. P a r a esto hay que con ocer
la ecuación de la onda
N in g ú n ra z o n a m ie n to deductivo perm ite lleg ar a esta ecuación.
Al igual que to d a ecuación de la física m a tem ática, é sta ecuación se
debe p o s tu la r y su única justificación reside en el éxito de la con ­
fro n ta c ió n de sus predicciones con los re su lta d o s e x p erim entales. Sin
■embargo, la elección de la ecuación de onda queda lim itada p o r un
c ierto n ú m e ro de condiciones a p rio ri con el fin de que se con serv e
la in terp re ta ció n a n te rio rm e n te definida de
L a ecuación debe ser lineal y h o m o g é n e a ; de esta fo rm a la onda
p o se e la pro p ie d a d de su perposición cara cterístic a de las ondas en
g e n e ra l, es decir, que si
y
son soluciones de la ecuación, cual­
q u ie r com binación lineal A,
-!- X2 ^ 2. de estas funciones es ig u a l­
m e n te un a solución.
D e b e ser una ecuación diferencial de p rim e r o rden con respecto
al tiem po ; así, el co nocim iento de ^ en un insta n te inicial dado basta
p a r a d e te rm in a r to d a su evolución p o ste rio r, de acuerd o con la h ip ó ­
te sis de que el estado dinám ico del sistem a físico está e n te ra m e n te
d e te rm in a d o p o r
1¿ 2
ARTURO
M OSQUEIRA TO R IB IO
que r e p re s e n ta el sistem a cuántico d a d o ; u na r e g la de c o r r e s p o n ­
dencia m uy sencilla p e rm ite deducir esta ecuación fu n d a m e n ta l de
la función de H a m ilto n del sistem a clásico corre sp o n d ien te . L a e c u a ­
ción de S c h r ö d in g e r constituy e el elem ento esencial de la M ecánica
o nd ulatoria.
C om o d e m o stró S c h rö d in g e r, la M ecán ica o n d u la to ria y la M e c á ­
nica de m a tric e s son equivalentes. Son dos form u lacio nes p a rtic u la ­
re s de u na te o ría que se p uede e x p o n e r en té rm in o s m u y gen e ra le s.
L a edificación de este form alism o g e n e ra l de la te o ría cuántica se
debe prin cipa lm e nte a D irac. L a te o ría cuántica así o btenida es una
teo ría no relativista de las p artíc u la s m ateriales.
D e to d a s las fo rm a s de e x p o n e r la te o ría cuántica, la que utiliza
>el form alism o es, sin duda, la m ás e le g a n te y la m ás satisfactoria.
N ecesita, sin e m b a rg o , el m a n e jo de un simbolism o m a te m á tic o cuyo
•carácter a b s tr a c to c o rre el peligro de e n m a s c a r a r la realidad física
que r e p re s en ta. L a M ecánica o nd u la to ria , que utiliza el le n g u a je m ás
c o rrie n te de las ond as y de las ecuaciones en derivadas parciales, se
p re sta m e jo r a un prim e r c o ntacto. A d em ás, esta f o rm a de la te o ría
cuá n tic a es la m ás frec u e n tem e n te utilizada p a r a sus aplicaciones.
T o d o p o n e de relieve la n otab le sem ejanza e n tre las p ro pied ades
d e la luz y las de la m a te ria . Sin e m b a r g o , hay que o b s e r v a r una
diferencia i m p o r t a n t e : incluso en las situaciones m á s sencillas, el
n ú m e ro de fo to nes puede v a ria r a lo la r g o del tiem po p o r em isión
o p o r a b s o r c i ó n ; p o r el co n tra rio , el n ú m e ro de electro nes y, con
m a y o r g e n e ra lid a d , el n ú m e ro de partícu las m ateriales elem entales
p e rm a n e c e c on stan te.
E n realidad no se t r a t a de una ley de c on serv ación a bsoluta, y la
disp a rida d e n tre la luz y la m a te ria no es ta n ac usa da com o ac a b am o s
de indicar, pero, si nos lim itam os a los fe nó m e no s de la Física a tó ­
m ica, d onde los núcleos son estables y los intercam bios de e n e rg ía
son inferiores al u m b ral de creación de los p a re s e lectró n-po sitrón,
se m a n tie n e la ley de conservación.
L a existencia de esta ley facilita en g r a n m a n e ra la elaboración
e in te rp re ta ció n de la te o ría cuántica de la materia» L o s distintos
sistem as cuánticos que co nside ra m os e stán constitu id os p o r un n ú ­
m e ro p e rfe c tam e n te d e te rm in a d o de partículas m ateriales. El siste­
m a m ás sencillo es el de una partícula, p o r ejem plo, un electrón, en
DISC U R SO
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m i cam po de fuerzas e x t e r i o r e s ; la onda asociada a la pa rtíc ula en
«cada in sta n te t es una función ^ ( r ; t ) de las c o o rd e n a d a s de posición
de esta partícula. El á to m o de h id r ó g e n o es un sistem a de dos p a r ­
tículas, electrón y p ro tó n , en m u tu a i n t e r a c c i ó n ; la o n d a asocia­
da ^ (re, rp ; t) depende de las c o o rd e n a d a s de posición re y rv de
estas dos partículas. U n á to m o com plejo está fo rm a d o p o r un núcleo
de c a r g a Z e definido p o r su posición R y p o r Z electrones cuyas
posiciones vienen fijadas, resp ectiv am en te, p o r los vec to res r iy r2, ...,
r - ; la onda asociada es una función <\> (R, 1\ , r2, ..., r z ; t).
L a inten sidad en un p u n to y en un in sta n te d e te rm in a d o s de la
on da aso ciada a u na p a rtícu la da la probabilidad de e n c o n tr a r la p a r ­
tícula en ese p u n to y en ese in stante. D e fo rm a m á s ge n e ra l, se
po stu la que la función de onda
de un sistem a c uántico define com ­
p le ta m en te su e stad o dinám ico, es decir, que to d o lo que se puede
p re v e r acerca de las distintas p ro piedades dinám icas del sistem a en
un in sta n te dado t, se deduce del conocim iento de d' en ese instante.
El p ro b le m a central de la te o ría es e ntonces el s i g u i e n t e : c on oc ien ­
do la función de onda en un instan te inicial dado t0, d e te rm in a r esta
función en cualquier in stan te p o ste rio r. P a r a esto hay que c on ocer
la ecuación de la o nda <j>.
N in g ú n ra z o n a m ie n to deductivo perm ite lle g a r a esta ecuación.
Al igual que to d a ecuación de la física m atem ática, é sta ecuación se
debe p o stu la r y su única justificación reside en el é xito de la co n­
fro n ta c ió n de sus predicciones con los re su lta d o s e x perim entales. Sin
■embargo, la elección de la ecuación de o nda queda lim itada p o r un
cierto n ú m e ro de condiciones a p rio ri con el fin de que se conserve
la in te rp re ta ció n a n te r io r m e n te definida de
L a ecuación debe ser lineal y h o m o g é n e a ; de esta fo rm a la o nda
p o s e e la p ro p ied a d de superposición cara c terístic a de las ondas en
ge n e ra l, es decir, que si
y ^2 son soluciones de la ecuación, cual­
q u ie r com binación lineal X, 4*1 +
'K de estas funciones es ig u a l­
m e n te una solución.
D e b e ser u na ecuación diferencial de p rim e r orden con respecto
al tiem po ; así, el conocim iento de 41 en 1111 in stan te inicial dado basta
p a r a d ete rm in a r to d a su evolución p o s te rio r, de acu erdo con la h ip ó ­
te sis de que el estado dinámico del sistem a físico está e n te ra m e n te
d e te rm in a d o p o r <J>.
24
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
P o r o tro lado, las previsiones de la te o ría deben coincidir con la s
de la M ecánica clásica en el cam po de validez de ésta ú l t i m a ; e s
decir, cuando nos e n c o n tr a m o s en la p ro x im id a d de la óptica g e o m é ­
trica, la ecuación debe con du cir a las m ism as leyes del m ovimiento'
de los paq u e te s de o n d a que la te o ría de Brog'lie. E s to nos s u g ie r e
la existencia de una a n a lo g ía fo rm al e n tre esta ecuación y c ie rta s
ecuaciones de la M ecánica clásica (principio de co rresp on den cia).
P o d e m o s estab lecer tres p u n to s fu n d a m en ta le s en la M ecánica
c u án tica:
1.° U n sistem a q ued a definido en M ecánica cuántica cu and o se
especifica un a función de onda ¿ finita, que t e n g a un v a lo r único*
y que sea función c o n tin u a de las c o o rd e n a d a s del sistema.
Si
las c o o rd e n a d a s son q :, q2, ..., qn, la probabilidad de en co n ­
tr a r el sistem a en el intervalo
q x — q x + d q v <?2 — <72 + d <72, •••> <7.„ — ?„ + d q n,
es e nton ces ig ual a
to d qlf d q.2> ..., d
P o r o tr a p a rte ,
de las c o o rd e n a d a s
4;* 4* d ^ (<!/ es la c o n ju g a d a de *\>) y ST el p ro d u c ­
qn, es decir, un elem ento de volum en.
debe ser posible in te g r a r
ST sob re c u a lq u ie ra
q.
L a idea de p rob ab ilida d se in tro d u c e en este p o stu la d o y, de
a c u e rd o con él, la probabilidad de e n c o n tr a r un sistem a en un d e te r ­
m inado estado depende del c u a d ra d o del v a lo r abso lu to de la canti­
dad. E n to n c e s es posible e n c o n tr a r r e g io n e s en las que p o r c ausa
del sola pa m ie nto, ty2 sea igual a 0, debido a q-ue las funciones de on da
en las re g io n e s son de signo opuesto. E s te es un fe nó m e no de la
M ecánica clásica que indica que las ecuaciones diferenciales que des­
criben la am plitu d de la o nd a en la M ecánica clásica son de f o r m a
idéntica.
2.° Si
y
re p r e s e n ta n los esta d o s posibles de un sistema,,
tam bién p o d ría r e p r e s e n t a r l o s :
^8 = ?1 $1 + í 2 ^2
donde q L y q2 son co n sta n tes. E s te es el llam ado principio de su p e r­
posición. E s te principio es una consecuencia del hecho de que la fu n ­
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
25
ción de o nd a puede o b te n e rse com o solución de una ecuación dife­
rencial lineal. C ada solución de esta ecuación c o rre s p o n d e a un posi­
ble estado del sistem a y la com binación lineal de las funciones que
satisfacen la ecuación sería tam b ién una posible solución.
H.°
5 A
Si c o nsid eram os la función ------ , es decir, la d eriv a d a de
d t
la función ^ respecto a t } p od e m o s decir que el o p e ra d o r
5 t
c> 4/
a c tu a n d o so b re la función ¿ da la función — — . D e fo r m a gen e5 t
ral, si una d e term in a d a o peració n p erm ite h a c e r c o rre s p o n d e r a cada
función 4» u na y sólo un a función d/ p e rfe ctam e n te de te rm ina da , se
dice que <]/ es la función o bten id a haciendo a c tu a r el o p e ra d o r / so­
bre I y se e s c r i b e :
y =
E n tr e los o p e ra d o re s susceptibles de a c tu a r so bre las funciones de
ond a asociadas a una pa rtíc ula se pueden i n d i c a r :
a) L o s o p e rad o re s diferenciales
b
5
d
ó -v
5 _v
ds
b)
L o s o p e ra d o re s cuya acción consiste en m ultiplicar la función
de onda ^ p o r o tr a fun ción / (r t).
U n ejem plo típico de o p e r a d o r es el o p e ra d o r laplaciano.
52
b2
bA = 7 = (V • V) = ---------- 1------------ b —
b x2
d y2
b s2
fo rm a d o p o r la sum a y p ro d u c to de dos o p e rad o re s y que pu ed e c o n­
sid erarse com o el p ro d u c to escalar, p o r sí m ism o, del v e c to r op e ra­
d o r g ra d ie n te
b
b
b
bx
by
bs
26
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
Si la función es ta l que es im p o rta n te el orden de factores, el
o p e r a d o r ha de c o n stru irse de tal m a n e r a q u e :
S Vm / Í 8 T = / f n f ^n 8t
lo que e x p re sa que el o p e ra d o r es herm ítico siendo
y 4'« las funcio­
n e s de o n da diferentes del m ism o sistema.
E n la M ecánica clásica, un sistema h a m ilto niano en su fo rm a m ás
reducida viene e x pre sad o p o r
T + V = E
d o n d e E es la e n e rg ía to ta l y T y V son las en e rg ía s cinética y p o te n ­
cial, si se considera una partícula de m asa m en m o vim iento a lo la rg o
de l eje X , en un cam po de p otencia V y la velocidad de v, y usando
la noción de m o m e n to p = ni v, o b tenem os
P2
-------- + V = E
si se reem p laza el m o m e n to p p o r el o p e ra d o r diferencial
P=
h
d
2ni
dx
siendo h la c o n sta n te de P la n k e i — V — 1, la ecuación se convier­
t e en
A*
d2
8 7r2 ni
dx2
+ V = E.
Si este o p e ra d o r se hace a c tu a r sobre la función de onda ¿ se obtiene
h2
S n2 m
í>2
5x
D ISC U R SO
27
DE RECEPCIÓN
O
b2 41
§ n2 m
&x*
h*
(E — V) ^ = 0
si se considera que la pa rtíc ula se m ueve en u n espacio de tre s dim en­
siones, la ecuación de onda será
b2 -é
b2 V'
d2 $
8 n2 m
b x'¿
ib y2
b x2
h2
= (E — V) = 0
o utilizando el concepto de o p e ra d o r laplaciano
S n2 m
7 1 ¿ + ---------- (E _ v ) f = 0
4 es función de las c o orde n a da s del sistem a ; re p re se n ta la am plitud
de la onda asociada a la partícula, no tiene significado físico ni t a m ­
poco su c o n ju g a d a J/ (en la cual i se cam bia p o r — i). L a única sig ­
nificación física es la de <^2 = (4 ’ 4 0 > clue re p re se n ta la probabilidad
de e n c o n tr a r la .p a rtíc u la en un pu n to d e te rm in a do del e s p a cio ; cu a n ­
to m a y o r sea ^ 2, m a y o r será la probabilidad de e n c o n tr a r la p a r tíc u ­
la en dicho p u n to .
L a ecuación de S c h r ö d in g e r puede e x p re sa rse tam bién p o r
H
= E
y e x p re s a el hecho de que la e n e rg ía E del electrón es co n sta n te .
L a ecuación de S c h r ö d in g e r p ara el electrón n un á to m o de n ú ­
m e ro ató m ico Z es
8 n2 m ¡
v** + ^
- ( E+
Z e2 \
“T -
) ^ * 0
Ze'
en la que el té rm in o -------- re p re se n ta la e n e rg ía potencial de a tra c ­
ción e n tre el núcleo de c a rg a + Z e y el e lectrón de c a r g a — e.
28
ARTURO
M OSQUEIRA TORIBTO
C om o la e n e rg ía p otencial de atrac c ión en tre el ele c trón y el
núcleo tiene lina c o n fig u rac ió n esférica, la ecuación puede ser re ­
p re se n ta d a en coo rd e n a d a s p o l a r e s ; e ntonces las soluciones co m ­
p re n d e n dos com p o n e n te s a n g u la re s y un co m p o n e n te r a d i a l ; la
relación e n tre las c o o rd e n a d a s cartesianas y p o la re s es
x — r s e n & e o s <¡>
y = •/- s e n 0 s e n <p
s — r eos 0
e n to nces ^ p uede ser e x p re sa d a p o r
^ = R (r ) @ (0) (I) (<f).
L as soluciones aceptables del té rm in o radial R re qu ie re n un n ú ­
m ero n con un v a lo r e n tero . E s u n n ú m e ro cuántico que d e te rm in a
la distancia de la localización más p ro b a b le del e lectrón al núcleo.
L a s soluciones acep tables de # y <
l> r e q u ie re n dos c o n sta n te s con
valores e n te ro s 1 y m (n úm ero cuántico acim utal y el n ú m ero cuán­
tico m ag n é tic o ). El c u a rto n ú m e ro cuántico j es el c o rre s p o n d ie n te
al «spin» con dos valores p o s ib le s :
S= + b -b
L a en e rg ía o rbital depende de n y 1, p ero no de m. E n el caso
especial del h id ró g e n o , la en e rg ía sólo depende de n :
Z 2 e2
E =
-------------
2 rQ
siendo r 0 el radio de la p r im e ra órb ita de hid ró g e n o .
L a fo rm a m a te m á tic a de las funciones de o n d a que son soluciones
de la ecuación de ondas del á to m o de h id r ó g e n o se m u e s tr a e n la
siguiente tabla :
D ISC U R SO
T
« 1
m
1 0
0
2 1
2 1
0
29
DE RECEPCIÓN
/1 ?a\ t. ^ S í m b o l o de
© W <!>(«>)
la fundición
/
7.
\ 3/2
2 1 -^—|
_ W
{/ :í \ 2j 0 /
1
/
1( i ) i 1/2
l.r
C - Z rila,
j
r
£ )
2s
í _Zr/2a»
1/2
|
|
!¿]
e -ZrlÍa0
j
e~Zr‘a°
\ í70 /
Z _ U / 2 / _Z r
] / T l 2í70 /
\ *0
i
2 /,
eos 8
1/2 s e n
0 s e n <¡>
2/s
0 s e n <]>
2py
(i!
g - Zr¡ía0
\ 1/2 s e n
j
c :
L a inclusión de la c a r g a nuclear Z hace ap ro p ia d a s e stas funcio­
nes p a r a sistemas ató m ico s de un solo electrón, sistemas hid ro g e noides.
C u a n d o se intenta re so lv e r la ecuación de S c h ró d in g e r p a r a un
á to m o que c o n te n g a m ás de un electrón, no es posible o b te n e r so­
luciones ex a c ta s p, j p a ra el helio, el ham ilto nian o vale
ti2
H = — — [V ,2 + 7„21 -
2m
2 e2
2 e2
e2
r\
r2
r 1 rn
2
--------------+ -------■
el últim o térm in o ---- -— r e p re s e n ta la en e rg ía potencial de repulsión
e n tr e el e lectrón 1 y el 2 y contiene las p coo rd e n a d as de am bos,
lo que hace que no se p u e d an se p a ra r las variables.
Se utilizan m éto d o s ap ro x im a d o s p a ra resolver la ecuación de
S c h r ó d in g e r p a ra á to m o s con Z electrones. El m é to d o del cam po
a n tic o n siste n te de H a tr e e t ra n s f o rm a el prob lem a de Z
en Z p ro b le m a s de un electrón. Si se con sidera c o n sta n te
de las repulsiones m u tu a s en tre electrones, se tr a n s f o r m a
de electron es en un sistem a de p artículas independientes.
electrones
el té rm in o
el sistema
E n to n c e s
32
ARTURO
M OSQUEIRA TO R IB IO
L o s electrones o cu p a n sus O. M. con a r r e g lo a las m ism as re s ­
tricciones im puestas a los electrones en orbitales a tóm icos. v2 mide
la p ro ba b ilid a d de e n c o n tr a r al electrón en un lu g a r del espacio.
E s to p erm ite d ib u jar el c o n to rn o de p ro bab ilidad y c onceptualizar
las re g io n es de alta o b a ja prob ab ilid ad (o ca rg a ).
L o s orbitales m oleculares i> se obtienen en fo r m a de co m bina ­
ciones lineales de los orbitales atóm icos ‘I»:
^ = Ca
(1)
los coeficientes del desarrollo C deben esc o ge rse de m o d o que h a g a n
m ínim a la e n e rg ía
öE
- = 0
(2)
0 C í,
de acu e rd o con el principio de variaciones.
L o s té rm in o s de e n e r g ía cinética y potencial en la ecuación de
S c h rö d in g e r p ue d e n ser e x p re sa d o s en té rm in o s del o p e ra d o r ham 'lto n ia n o H , que no es el ham ilto nian o v e rd a d e ro , sino el ham iltoniano H a t r e e F o c k . P a r a un estado estacion ario (no dependiente del
tiem po) la ecuación de S c h rö d in g e r se e x p re sa p o r
H i = E ^
(3)
(I-I — E) ^ = 0
(4)
e nton ces
e x p re s a n d o (4) en té rm in o s de orbitales atóm icos :
Ca ( H -
E)
+ Cb (H -
E)
= 0
(5)’
co m o
es la p robabilidad de e n c o n tr a r el e lectrón en un p u n to del
espacio, la probab ilidad de e n c o n tra rle en to d o el espacio es
D ISC U R SO
33
DE RECEPCIÓN
E n to n c e s, m ultiplicando la ecuación (5) p o r
c „ / V'a ( H — E)
C„ f i > b ( H -
y i b e in te g ra n d o
d r + Cb f t ' { H -
E) i ,b.d r = 0
(6)
E) t a. d r + C b f ¿ b ( H -
E) ^ d T = 0
(7)
si se utilizan las n o tacion es sta n d a rd
~ f $t H i i d r
(a-1)
fii} = / i>. H ^ d r
ai
. (a-2)
S¡; = / 'Pi'Pj d T
E
= J \[/¡ E ipi d
(a'S)
(a-4)
t
las ecuaciones (6) y (7) to m a n la fo rm a
Ca {aa - E ) + Cb Oaj,
E Si6) = 0
C„ (¡%a - E Sia) + C, («*„ - E) =■ 0
(8)
q u e suponen un sistem a de dos ecuaciones con las in c ó g n ita s de ios
coeficientes Ca, C & y E.
L a s soluciones diferentes a Qa = C6 = 0 pueden ser obtenidas
solam en te si los m ultiplicadores de G„ y Cb en (7), e x p resa d o s en
fo rm a de dete rm in a n te s son cero, es decir,
aa
E
fiba “ E S bn
,/J^
• E S ab
CLb
E ]
= <>
(9)
e ste d e te rm in a n te de se g u n d o g r a d o en E, c uando se resuelve da dos
raíces que son dos valores de E ; eligiendo el m e n o r (principio de
las variaciones) se sustituye en (7) dando soluciones p a ra C a y C b,
las cuales son ah o ra soluciones p a r a (5). E n el caso con sid erado
de dos á to m o s, la solución de la ecuación (5) da la e n e rg ía m ás b a ja
que r e p re se n ta un orbital enlazante. L a seg u n d a solución de E, sus­
titu id a en (7) y en (5), dan
+ = c \ ^ - c \ +h
(10)
el O . M. e x p re sa d o p o r (10) re p re se n ta el o rb ita l antie n la z an te y es,e n p rim e ra a p ro xim ació n, el p rim e r e stado excitado del O. M.
34
ARTURO
A
M OSQUEIRA TO RIBIO
p r o x im a c ió n
de
H
ückel
P a r a el etileno p od e m os escribir p a ra O. M. una co m b in ación
lineal de orbitales
y
:
i
= Cj
+ C 2 <p2.
(1 1 )
L a ecuación de on da H ^ = E ^ contiene a h o r a un o p e ra d o r
ham ilton iano referido solam ente a los electrones •á. Se su pon e co­
nocida la e s tr u c tu r a del enlace t, basada en los orbitales S p2 del
c a rb o n o
P a r a los orbitales 7; tenem os, pues, el d e te rm in an te secular
an — E
^la ~ E S !
= 0.
( 12).
* ,i“ ESn
El té rm in o % es la in te g ra l de C oulom b. Se p re su p o n e g e n e ra l­
m e n te que es la ene rg ía necesaria p a ra se p a ra r el electrón del orbi­
tal. C om o el sistem a - en el etileno está co nstituido de núcleos idén­
ticos (un núcleo de carb o n o y el re sto de los electrones) to d o s los
térm in o s a se co n sid e ra n iguales, a, = a 2 = ...
E l térm ino ¡3 es llam ado in te g ra l de resonancia. R e p re se n ta la
e n e rg ía de interacción de dos o rbitales atóm ic os cj^ y <f>2.. P u e sto q u e
la e n e rg ía depende de la distancia e n tre los dos orbitales, la energía,
de los orbitales " de á to m o s no unidos p o r enlaces <j será pequeña..
E sta e n e rg ía puede ser neg ligida, e ntonces p¡7- = 0, cuando i y j no
están fo rm a lm e n te unidos. C uando i y j están unidos, com o en el
caso del etileno, to do s los valores ¡5 son iguales en á to m o s idénticos..
El té rm in o S se d e no m in a in te g ra l de solap am ien to . Si los orbi­
tales están norm alizados, e ntonces S i¡ = 1. P a r a distancias l a rg a s
e n tre los dos orbitales, S ,• = 0. Si los á to m o s i j están unidos e n
un enlace <7 , se puede supo ner ,p ara simplificar, S¡; = 0.
U s a n d o estas a p r o x im a c io n e s :
^2i
a2 —E
D ISC U R SO
35
DE RECEPCIÓN
los térm ino s ele la d ia g o n a l principal contienen las in te g ra le s de
C oulom b y las en e rg ía s, los té rm in o s in te g ra le s de re sona n c ia fo r­
m an la diago nal s e c u n d a r i a ; a y p son n e g ativ o s y u sualm en te se
e x p re sa n cada uno en kilocalorías p o r mol. o en electrón-vo t í o s
(un electrón-voltio = 23,06 K c a l/m o l.).
U n a vez se han d e te rm in a d o los niveles de e n e rg ía resolvien do
la ecuación, los electrones disponibles se in tro duc e n en estos nive­
les uno a uno, em p ezand o p o r el m ás b ajo y colocando dos elec tro ­
nes p o r orbital de acuerd o con el principio de exclusión de Pauli.
Si hay p ocos electrones p a ra llenar un c o n ju n to de orbitales m o ­
leculares d e g e n e ra d o s, se hace uso de la regla de H u n d , de acuerdo
con la cual los e lectrones p erm an ecen en diferentes orbitales, con
«spins» paralelos, ta n to com o es posible d u ra n te la c onstrucción de
la e s tr u c tu r a electrónica (proceso A ufbau).
M
étodos
S. C. F
E n la te o ría de H ü c k e l no se considera la repulsión electróne lectrón y se to m a un h a m iltoniano g e n e ra liz ad o p a r a re fle ja r el
potencial de un electrón tc en el cam po de su núcleo. E n la te o ría del
cam po a u to c o n siste n te (S. C'. F, Self C o n siste n t Field) se tienen en
c uenta estas interacciones en varios g ra d o s , dependiendo del nivel
de sofisticación de los m éto do s.
U tilizan do en lu g a r del o p e ra d o r de H ü c k e l p a ra el o p e ra d o r F
de la e c u a c ió n :
F
= E
las ex presio nes derivadas p o r L e n n a rd -J o n e s («Proc. Roy. Soc. London», A-198, 1, 14, 1949); H all («Proc. Roy. Soc. L o n d o n » , A-205,
541, 1951), y R o o th e a m («Rev. M od. Phys.», 23, 69, 1951):
F |xv = H V v +
^
p
P oo [0* v I
p
(r) —
i
0*
p
I v «O]
o
siendo H* el h a m ilton iano del núcleo p a ra un electrón, el cual con ­
36
ARTURO
M OSQUEÍRA TO RIBIO
siste en un o p e ra d o r de en e rg ía cinética p a ra un electrón y la e n e r­
g ía potencial e n tre un electrón y to do s los núcleos de la molécula
Vi
= ~~2 m~
A
si se incluyen to dos los electrones, V A es el potencial núcleo-electrón
q u e vale ------- ------- , siendo Z A la c a r g a nuclear. E n un m odelo de
e le c tro n e s r., V A sería la e n e rg ía potencial del núcleo ju n to con la
re p u lsió n de los electro nes ?
E l ham ilton iano com pleto H estaría constituido p o r los té r m 'n o s
del núcleo y la e n erg ía po tencial de los electrones
& = y
H* (i) + £
e2/ru-
i < j
E n unidades atóm icas ( c a rg a y m a sa del electrón y h = 1).
W =- Z
’ * 7 <s + Z ’ v * + Z
l <i
r -1
ij
los té rm in o re sta n te s del v alor de F^v ex p resa n el efecto de la in­
tera c c ió n e l e c tr ó n ic a :
(,u v | p <r) = f f cp^ (1) <pv (1) (e2/r i2) cpp (2) cpg (2) d »-t d v¡¡
significa la repulsión e n tre un electrón distribuido en el espa­
cio de acuerd o con la función <p„, ©v (1) y un se g u n d o electrón que
tie n e 1a distribución <pp q>0 (2); el té rm in o final es del ord e n de e n ­
lace P po que vale
^po = ^
^
k
c k p Ck<j’
,r ^
^
_
e n principio existe u n a d if ic u lta d : F ^ depende del o rden de enlace
<p (r) y éste sólo puede conocerse conociendo p reviam ente los coe­
ficientes C, p ero éstos a su vez sólo se conocen e x a c ta m e n te c u a n ­
d o se h a n resuelto las e x presion es
D ISC U R SO
DK RECEPCIÓN
37
P o r ello las ecuaciones deben ser resu eltas i t e r a t i v a m e n t e , eligien­
do los m e jo re s valores de los coeficientes C. a
O t r a dificultad es la resolución de las in tegrales implicadas en
E x c e p to p a r a á to m o s con un electrón, los o rbitales a tó m ic o s no
son función simple de la distancia del e lectrón al n ú c l e o ; los v alo­
res o (r) varía com o la e x p -K r. L a m ás adecuada e x p re sió n p a r a
c o n s tru ir los orbitales a tó m ic o s viene d ada p o r los orbitales d e
S later:
Xnlm i k > '■) = N r ”~ 1 e x P (“
k '') Y m (*» t i
donde n es un nú m e ro e n te ro que c o rre sp o n d e al n ú m e ro c u án tico
principal. El v alor de Y m (& 1>) son las funciones a rm ó n ic a s esféri­
cas que describen la variación a n g u la r del orbital y es d e te rm in a d o
p o r los n ú m e ro s cuánticos l y m.
Si se utilizan los orbitales de Slater en la ex presión típica de
L. C. A. O. :
es decir, <pv se to m a n com o y o una com binación lineal de e stas
funciones, e n to nces es difícil ev alu a r las inte gra le s im plicadas, in­
cluso en c o m p u ta d o ra s rápidas ; un a de las razones de utilizar los
e sq uem as a p ro x im a d o s en la te o ría S. C. F . , es o bviar la necesidad
de calcular dichas integrales.
L a im po rta nc ia de no c on sid era r la in tegral de solap am iento es
que pe rm ite redu cir el n ú m e ro de in te g ra le s a te n e r en cuenta.
E l n ú m e ro de orbitales m oleculares o btenidos en la L. C. A. O .
es igual al nú m e ro de o rbitales atóm icos. Si la m olécula tiene Z n
electrones, el nú m e ro de orbitales atóm icos, mínimo necesario, se rá
N ; en realidad consistirá, al m e n o s , 'e n los o rbitales a tó m ic o s q u e
e stá n ocup ad os p or electrones en el esta d o fu n dam en tal de los á t o ­
m os. Así, p a r a h id ro c a rb u ro s , ex istirán un orbital p ó r cada h id ró ­
g e n o y cinco p o r cada á to m o de c a rb on o (1 s, 2 s, 2 p x , 2 p y , 2 p z).
E n ausencia de sim etría, en S. C. F ., con N orbitales, se requiere
el cálculo de N 4 in te g ra le s y la resolución de N ecuaciones seculares.
Si se utilizan medios em píricos, pueden calcularse m oléculas c’e
m a y o r ta m a ñ o . Si se consid eran solam ente las capas e x te r n a s (por
38
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
ejem plo, las 1 s del carb o n o so n m uy poco afectad as en la fo rm a c ió n
d el enlace), puede reducirse el n úm e ro de orbitales a tóm icos emp.ead o s en el cálculo. O t r a justificación del m é to d o S. C. F. a p r o x im a ­
do es que el cálculo exacto H a tr e e - F o c k da valores inexactos, a
c a u sa de que no es solución e x a c ta de la ecuación de S c h ró d in g e r.
P o r ejem plo, seg ú n el m é to d o de H a tr e e - F o c k , el F , sería inestable
( W a h l, «J. M em. Phy.». 41, 2G00, 1964). Sin e m b a rg o , en un cálcu­
lo em pírico, en el que se utilizan p a r á m e tr o s que dan valores ade­
cu a d o s p a ra los datos exp erim en tales, los resultados obtenidos son
m e jo re s.
Así, la in te g ra l de solapam iento, p a r a el benceno p o r ejemplo,
vale 0,25 en el caso de los orbitales n de los á to m o s de C vecinos y
so n la rete n c ió n de los té rm in o s c o rre sp o n d ie n te s a la in te g ra l de
solap am ien to , las ene rg ías de los orbitales ocupad os vale, p a r a el
c aso del b utadieno, E t = -a + 1,152 Y y E 2 = a + 0,535 Y, siendo
Y = ¡5 — S a, en lu g a r de E, = % + 1 ,6 2 $ y E 2 = a 4- 0,62 (3.
E n el cálculo de coeficientes, la inclusión de estas in tegrales no
c am bia la relación de los coeficientes orbitales. P o r ta n to , no c a m ­
bian ta m p o c o las densidades de carg'a ni el o rden de enlace en los
h id ro c a rb u ro s c o n ju g a d o s ; sin e m b a rg o , p a ra m oléculas con heter o á to m o s no se verifica ig ualm ente, pues los valores de a y S no
son los mismos.
L a Z. D. O. (Z ero D ifferential O verlap) (segú n la n o m e n c la tu ­
r a inglesa) fue iniciada p o r P'ariser y P a r r («J. Chem. Phys.», 21,
767, 1953, y 21, 466, .1953) y P o p le («T rans. F a r a d a y Soc.», 49, 1375,
1953).
Si
F ílv =
| Vv) = Y|xv.
P pa [O t v | p cr) — 1 ( u p | v O-)]
H c (, v +
f)
a
to m a la fo rm a
I?¡.(.V = h c[LV — i2 PJ.I.V yÍ J I V
L a m atriz c o rre sp o n d ie n te del núcleo será
H Vv =
/
( -
4
+
VM +
VN + ^
A
V A ) « ,■ '» •
D ISC U R SO
39
DE R E tE l’ClÓ N
■donde H V r e p re se n ta la e n e rg ía de atra c ció n de la nube e lec tró ­
n ica p ro d u c id a p o r el solapam ien to de los orbitales ^ y <pv, p o r el
núcleo c a rg a d o positivam ente. El potencial 2 " V A que correspo nd e
A
a los núcleos distantes, puede ser ig n o ra d o , pues su c o ntrib uc ió n es
mínim a. E n to n c e s la in te g ra l de resonancia, como en la teo ría de
H ü c k e l, sería
= / Pn 0— * V2 +
VM+
VN) 9Vd V
p u e s p o r definición
(3¡xv = f
n t¿v dy.
L os e lem entos de la dia g o n a l del o p e r a d o r F, p a r a v = (i son
+ 2 Pf5p
p
,u ^
0*,«1
/*)
siendo H V n la in te g ra l ha m ilton ia n a del núcleo. P RM, el orden de
enlace e n tre los electrones ¡xpt, y la e x p re sió n
re p re se n ta
la in te g ra l que describe la repulsión e n tre los electrones de núcleos
vecinos.
El h a m ilton iano del núcleo puede ser tra ta d o de la m ism a m a n e ­
r a que los elem entos de la m atriz
\
HV
= /
( “ i V- + VM+
VA) ^ d V, =
A
/ 9,, \ A.
(/ v;
A
siendo
1V = / <P» (— i
Cálculos
+ VM) cp^ d v,
s e m ie m p ír ic o s
L a suposiciones del m étod o Z. D. O. parecen, en
e s tá n afectadas de severas limitaciones, p e ro L ó w d in
T idsks», (57, 380, 1055) ha d e m o stra d o que no es así.
s o n evaluadas p o r m é to d o s semiempíricos. P a rise r («J.
principio, que
(«Svensk K e m
L a s in te g ra le s
C hem . Phys.»,
40
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
21, 568, 1.953), basado en consideraciones sobre la en e rg ía de u n
p roceso de tran sferencia de c a rg a , resuelve las in tegrales del tip o
([jl|x/¡X[a) de acu erd o con la ecuación' sem iem pírica
(m/*//* ¿0 = I» + \
donde 1^ y
son el p otencial de ionización en el estado de valencia
y la afinidad del electrón r. del á to m o ¡a, respectivam ente.
Se h a n publicado diferentes m é to d o s p a r a relacionar el valor d e
R (distancia inte ra tó m ic a ) e y^v. Así, P a r r («J. Chem. Phy s.» , 20,.
1499, 1952) calcula
p a r a R < 2,8 Á y R > 2,8 A. T u v o interés,
cuando fue publicado, p ero actua lm en te está so bre pa sa do. L a m á s
difundida a p ro x im a c ió n es la de M a ta g a - N is h im o to («J. P hys. C h e m .»
12, 335; 13, 140. 1957), en la que
f2
Y,lv =
RV+1 a J~
LV '
donde
2
0|tV “ ’Jy
+ y )
L a a p ro x im a c ió n de O h n o - K lo p m a n («T heort. Chim. Acta», 2,.
219, 1964, y «J. A m . Chem. Soc.», 86, 4550, 1964) tiene la forma'
e2
L o s valores de Yjtv obtenidos p o r esto s m é to d o s en c o m p a ra c ió n
con los valores de S la te r se dan en la tabla de la p á g in a siguiente e n
función del radio R .
E n el tr a b a jo de P a r is e r y P a r r la in te g ra l de resonancia se t o m a
com o cero p a r a to d o s los orbitales excepto p a ra los á to m o s inm e­
dia ta m e nte vecinos. E n este caso, el v a lo r de esta in te g ra l fVv> se
obtiene a p a rtir del espectro del etileno y el benceno, extrap oland o'
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
41
p a r a valores interm edios de la lo n g itu d de enlace (P a rise r, P a r r ,
«J. Chem. Ph y s.» , 21, 460, 1953).
Se han p ro p u e s to o tra s m uchas relaciones p a ra ev aluar fi„,v, las
m ás u sad as s o n : la a p ro x im a c ió n de Mulliken («J, Chim. P hys.», 46,
497, 675, 1949).
/V v
=
K S |ÍV
e n la que S ^ es la in te g ra l de solap am ien to y K un p a r á m e tr o o b te­
nido a ju s ta n d o los d a to s experim entales.
42
ARTURO
M OSQUEIRA TO RIBIO
L a a p ro x im a c ió n ele L in d b e rg («Chem. Phy s.» , 1, 39, 1967)
n o emplea p a rá m e tr o s empíricos. E s ta e x p re sió n está calculada a
p a r t i r de los m o m e n to s dipolares.
L a de N is h im o to - F u r s te r (« T h e o rt. Chim. Acta», 3, 107, 1965)
r e la c io n a ß,lv con el o rd en de enlace P, de m od o que
L o s valores de A y B se calculan de datos esp ectroscópicos. E s
c á lid a p a ra á to m o s p ró x im o s .
M
étodos
de
t r a b a jo
E n tr a b a jo s publicados p o r H o f f m a n en 1963 («J. Chem. Phy s.» ,
"39, 6, 1397, 1963) se e x puso la E. H . T. (E x te n d e d H ü c k e l T h e o r y )
-como u na e x te n sió n lógica del m é to d o de H ückel que perm ite el t r a ­
ta m ie n to de electro nes - y <j . L a te o ría debe ser con side ra da com o
un intento de a p ro x im a c ió n en gl cual .se tienen en cu enta to d o s los
e le c tro n e s de valencia.
¿.u- .< v
C onsidera los o rbitales m oleculares com o u n a com binación lineal
d e orbitales a tóm icos
i
y obtiene, haciendo m ínim a la e n e rg ía to ta l del c o n ju n to de e cu a­
ciones,
ti
2
[H U - E S i ; C^
= °
/ = 1 . 2,
H
i = 1
S jj es la in te g ra l de solap am iento, H i;- el o p e ra d o r h am iltonian o,
E la e n erg ía , C u el coeficiente orbital. E l cálculo se realiza p a r a
to d o s los electrones de valencia. Se consid eran to d a s las integ rales
D ISC U R SO
DE RECEPCIÓN
43
de so lapam iento. L a in te g ra l de C o u lo m b se obtiene com o potencial
de ionización. L a in te g ra l de re so n a n c ia se calcula p o r la ecuación
'
H;;. = 0,5 K (H|( + ü j j ) Sí;.
en la que K = 1,75.
El p r o g r a m a p a ra el c o m p u ta d o r es descrito p o r H o f f m a n y
L ip s c o m b («J. Chem. P hys.», 36, 2.179, 3489, 1962 y 37, 2872, 1962).
El p r o g r a m a se ha limitado a un m á x im o de 68 orbitales, el a n tra ceno y la decalina definen el limite de los cálculos de H o ff m a n . U n
cálculo c o m pleto de la decalina co m p re n d e nueve m in utos de la
í. B. Al. 7090 y da una c o n fig u ra ció n p a r a el e ta n o en nueve s e g u n ­
dos. E s ta velocidad p e rm ite c o m p utacion es de diferentes g e o m e tría s
y puede ser utilizada p a r a estudios co nform acionales.
E n 1965 Po ple, S a n tr y y S e g a l («J. Chem . Phys.», 43, S, 129,
1965), publicaro n un tr a b a jo im p o rta n te , describiendo el «Com plet
N e g le c t of D ifferential O verlap » (C. N . D. O .) y el m ás rig u r o s o
« N e g le c t of D ia to m ic D ifferential O v erlap» (N. D. D. O .).
L a a p r o x im a c ió n S. C. F ., en la cual to d a s las in te g ra le s p, v/p son n e g lig id a s a m e n o s que (a = v y p = a co nstitu ye la base del m é ­
to d o C. N. D. O.
E n C. N. D. O. la in te g ra l de reso nancia es p ro p o rc io n a l a la
in te g ra l de solap am ien to se g ú n la exp resión de Mulliken
>’ =
K s tlv
E n C. N . D. O. se op era de la m ism a m a n e r a que el m odelo
S. C. F ., e ntonces
-p
=
1 iw
b °M N
SJJLV — i* AP[XV v* M N *
c u a n d o ¡x y v e stá n en diferen tes á to m o s (M ^ N ) e sta e x pre sió n
tiene la m ism a significación que en S. C. F. P o r el c o n tra rio , c u a n ­
do los orbitales están en el m ism o á to m o M = N, S^v = 0 y la inte­
g r a l yMN se reem plaza p o r Ymm- P a r a diferen tes orbitales en el m ism o
á to m o P^v puede no ser cero, a m en os que e x ista n ra z o n e s de sime­
tría p a r a ello, p o r esto el se g u n d o té rm in o de la e x pre sión a n te r io r
puede co n trib u ir al v a lo r de F^v.
44
ARTURO
Para
MOSQUETRA TO RIBIO
se obtiene la e xpresión
PM nti _
H cmi, ~+
i p (in V
+
'm ~
''S"' P pp y' i t p ~+
P (M)
"S"1' P p p y'n-p ■
P (A)
L o s elem en to s de la m a triz del núcleo son tr a ta d o s com o en el
S. C. F. y dan la e x p re sió n final.
~
^
(PAA ?MA
^A,
A
E n el m é to d o original C. N. D. O ., las in te g ra le s V ahm. e y MA se
evalúan se p a ra d a m e n te utilizando orbitales de Slater. E n un tr a b a j o
p o s te r io r («J. Chem . Phys.», 44, 3289, 1966) se introd uc e n do s m o ­
dificaciones a esta teo ría , la p rim e ra se refiere al pro c e d im ie n to de
e valu ar
y en la se g u n d a (C. N. D . 0 . / 2 ) se intro du ce el c on c e pto
de p e netración , obteniénd ose com o e x p re sió n final
= ^
•> P U*t Tmm + P MM
( P AA
¡
" ^ a)
A
donde ZA es la c a r g a neta del núcleo a tó m ic o A.
E n el m é to d o I. N. D. O. (In te rm e d ía te N e g le c t of D iffe re n tia l
O v e rla p ) y en el N. D. D. O. (N eg le c t of D ia to m ic D iffe re n tia l
O verlap ), los niveles de a p ro x im a c ió n y p o r ello la com p lejidad del
cálculo son m a y o r e s ; el N. D . D . O . (Pople, S a n try y S e g a l: «J.
Chem. P hys.», n-3, S-129, 1965) es el m ás e x a c to de to d o s los m é to ­
dos. L a s in te g ra le s ¡jl v/p <r se hacen cero si a y v son o rbitales de
diferentes á to m o s o si p y 5 son, asim ism o, orbitales de d iferentes
á t o m o s ; en el N. D . D. O. to d as las in te g rales del tipo ¡iA vA/
pH
se obtienen p o r cálculo y no sólo aquellos en los que ^ = 0
y p = <t com o en el C. N. D. O. e I. N. D. O ., e nton ces
f »v =
— i
y *
2 *
p p° ^
p ¡ v <r)‘
P (M) o (N)
L o s re su lta do s o btenidos p o r Pople, B e v e rid g e y D o b o c h
(«J. C hem . Phys.», 47, 2026., 16, 1967) c o m p a ra n d o los o bten id os
D IS C U R S O
45
D E R E C EPC IÓ N
p o r C. N. D. 0 . / 2 e I. N. D. O. en la determ inación de diversas
propiedades físicas se exhiben en la tabla siguiente
Angulo de equilib rio
Cndo
Indo
CHt(iA,)
1 0 8 .6
1 0 7 .2
C H ^ B ,)
141.4
OH,
FH,
CO,
NO,
Momento dipolar (debyes)
Obs.
Cndo
Indo
Obs.
1 0 2
2.26
2 17
_
13 2 .4
136
0 .75
0.53
-
1 07.1
10 8 .6
104.5
1 . 8
180
180
—
180
180
13 7 .7
2 .0 8
2.14
0
0
-
180
0
0
—
138 5
1 3 2 .0
0.75
0.79
0 .4
0.58
o,
1 1 4 .0
11 5.5
11 6.8
1 .2 6
1 .0 9
NF,
102 5
1 01 .7
1 0 4 .2
0 . 1 2
0.38
-
OF,
99.2
99.0
1 0 3 .8
0 . 2 1
0.40
0 .3
NH,
106.7
109.7
1 06 .6
2.08
1 .9 0
1 .47
o ’s
113.5
1 1 1
1 1 1 . 1
0.17
0
NF,
10 4 .0
1 0 1 . 0
1 0 2 .5
0.05
0.48
6
6 8
—
0.23
L os resultados m uestran que no se consiguen mucho m ejores
con I. N. D. O. que con C. N. D. 0 ./ 2 . U n estudio más deta­
llado sobre la geom etría m olecular con I. N. D. O ., .se ha reali­
zado p o r Pople y G ordon («J. Chem. Phys.», 49, 4043, 1968). Las
longitudes de enlace calculadas con I. N. D. O. resultan m ejores que
con C. N. D. 0 ./2 , particularm ente en uniones X — H , se obtienen
resultados muy pobres en el caso del enlace O — O del H 20 , (C alcu­
lado 1,28 A, observado 1,48 A ); para el enlace C — C en C 2H Í; los
resultados son asim ismo m alos (calculado 1,40 A, observado 1,54 A).
Se han estudiado los potenciales de ionización con el I. N. D. O.
p o r F ro st y colaboradores («Chem. Phys. Leh»} 5, 581, 1904; 2, G03,
1.908 y 5, 291 (1970). Los resultados se exponen en la tabla siguiente:
46
ARTURO
M O SQ U E IR A T O R IB IO
Simetría orbital
Amonio
1
-
2
.
3.
.
'•
Indo
Obs.
«i
1 2 .3
1 0 . 2
1 0 . 8
e
1 6 .1 8
1 5 .8 9
15.5
a\
3 3 .0
3 3 .5 5
Carbón tetrafluoruro
Borazina
Cndo
1 6 .2
1 5 .8
15.9
1 8 .2 '
1 7 .3
17.2
e
1 9 .3
1 8 .4
1 8 .5
23.1
*2
2 4.3
<f'(o)
1 0 . 2
e"(%)
1 1
0
10.4
1 1 .4
tfj'(o)
1 4 .6
1 4 .0
1 2 . 8
9 .8
(>
2 1
)
1 0 . 1
e'{6)
1 4 .9
1 4 .8
14.0
a2’(o)
1 6 .7
1 6 .6
1 4 .7
«•*(*)
1 8 .3
1 7 .7
17 .1
L os resultados son buenos y m ejores, desde luego, que con
C. N. D. 0 ./ 2 .
El últim o m étodo sugerido por Pople, S antry y Segal en su
im portante trab ajo es el N. D. D. O. Alien y colaboradores
(«J. Am. Chem. Soc.», 92, 749, 1970) han llevado a cabo una deta­
llada com paración del C. N. D. O. y N. D. D. O. Estudian longi­
tudes de enlace, ángulos de enlace, potenciales de ionización y m o­
m entos dipolares. L os resultados son similares a los obtenidos p o r
S ustm ann y colaboradores («J. Am. Chem. Soc.», 91, 5350, 1969) y
parecen ser análogos con el N. D. D. O y el I. N. D. O. L os poten­
ciales de ionización son m ejor calculados con N. D. D. O ., los áng'ulos de enlace obtenidos son sim ilares en am bos m étodos. Alien
obtiene la conclusión de que, en conjunto, el C. N. D. O. da m ejo­
res resultados que el N. N. D. O. y deduce que las integrales adicio­
nales que es necesario calcular en el N. D. D. O. suponen muy poco
m ejores resultados. Cook y Mollins («Mol. Phys.», 13, 553, 1967)
obtienen, sin em bargo, otras conclusiones ; en su opinión encuentran
D IS C U R S O
D E R E C EPC IÓ N
47
que el C. N. D. O. da resultados poco realistas y que con un m ayor
refinam iento en la elección de parám etros, el N. D. D. O. daría m u­
cho m ejores resultados.
C
o m p a r a c ió n
de
m étodos
L a teoría de H ückel es m ás sencilla de com putar que los métodosS. C. F. L a m ás im portante suposición de la teoría de H ückel es
que neglige el térm ino de repulsión de los electrones. El ham iltoniano se define en térm inos de un electrón -¡t en el campo de su p ro ­
pio núcleo, no considerando el efecto de los electrones -- sobre los
núcleos próxim os. El no considerar la repulsión de los electroneslleva a resultados deficientes en la interpretación de los fenóm enos
del estado excitado y aun cuando se puedan obtener satisfactorios
resultados entre la energía calculada para niveles de transición y las
propiedades espectroscópicas, los resultados, en general, son m uy
poco alentadores.
A causa de la form a de calcular el ham iltoniano, las energías a.
y ¡3 quedan sin suficiente especificación. Los valores de § pueden ob­
tenerse por análisis de regresión, pero los valores obtenidos difieren
de los conseguidos por o tra serie diferente de ex p e rim en to s; esto
es debido al hecho de que las propiedades estudiadas sólo pueden
ser in terpretadas correctam ente utilizando un ham iltoniano completo'
v no el artificialm ente ideado en la teoría de Hückel.
El n eg ligir el solapam iento es común en los m étodos de H ückel
y P ariser, P arr, Pople. E ste no considerar el solapam iento es quizá
más g rave en el S. C. F. que en el H ückel. L a base teórica deS. C. F. es m ayor que la de H ückel y es m ejor en el tratam ien to
de estados excitados, y las densidades de carga obtenidas son m ás:
aproxim adas debido a la consideración de la correlación electrónelectrón.
Del Re («J. Chem. Soc. London», 4031, 1058) ha propuesto un
m étodo que tom a en consideración los electrones c- y los efectos in­
ductivos, introduciendo una fracción correspondiente a los á to m o s
adyacentes en la integral de Coulomb. El parám etro Ya& que m ide
esta interacción, se elige em píricam ente ; este m étodo da buenos re­
48
A R TU R O
M OSQUliXRA TORXBIO
saltados en el cálculos del m om ento d ip o la r; sin em bargo, la energía
obtenida por el m étodo de Del Re no es de m ucho valor, ni las es­
tru ctu ra s de conform ación pueden ser resueltas con este m étodo.
L os m étodos que consideran sólo los electrones it cuentan, como
diqe L. K ier («M olecular O rbital T heory in D ru g R esearch. M. Ch.»,
vol. 10, pág. 64), sólo la m itad de la historia. Los intentos de unir
los cálculos de los c electrones dentro de los m étodos que conside­
ran los electrones ir, no han significado una m ejora considerable,
sobre todo en m oléculas con heteroátom os. Sin em bargo, los m éto­
dos que consideran todos los electrones de valencia (E. H . T .,
N . D . O ., I. N. D. O ., N. E. M. O .) han significado un avance no­
table, sobre todo en lo que se refiere al análisis conform acional de
las moléculas de interés biológico.
El m étodo E. H . T. y el I. N. D. 0 . / 2 han recibido una atención
especial por H oyland («M olecular O rbital Studies in Chemical P harm acology», pág. 31, S pringer V erlag, 1070). Asimismo H oyland hace
una revisión muy com pleta de los m étodos (E. H . T ., C. N. D. O .,
I. N. D. O ., N. E. M. O ., etc.) en el Simposium del Battelle Seatle,
R esearch C enter.
Indica que desgraciadam ente ninguna de las form ulaciones está
libre de crítica.
E. H . T. es el más simple de los m étodos considerados; es útil
en m oléculas en las que la distribución de carg a es uniform e (hidro­
carburos, por ejem plo), como ha dem ostrado Blyholder y Coulson
(«Theor. Chim. A cta Berl.», 10, 31(5, 1968). Como E . H . T. neg lig e las repulsiones electrón-electrón y núcleo-núcleo no puede ser
utilizada en predecir longitudes de enlace, pero sí, en ciertas condi­
ciones, es utilizable para el cálculo de ángulos.
A continuación se indican en las tablas siguientes la exactitud de
los ángulos predichos por E. H . T ., N. D. O. e I. N. D. O ., según
los resultados obtenidos por Alien y Rusell («J. Chem. Phys.», 4(5,
1029, 1907), Poblé y Segal («J. Chem. Phys.», 44, 3289, 1966) y Jordon y Pople («J. Chem. Phys.», 49, 4643, 1968).
D IS C U R S O
D E R E C E PC IÓ N
P resión de ángulos de enlace por E. H . T.
Molécula
Ab In itio
EHT
Angulo de
equilibrio
Angulo de
equilibrio
180
BeH,
180
BH,+
180
180
BH,-
1 0 0
1 1 0
n h 2+
1 2 0
1 2 0
HaO
1 1 0
150
BeH,“
1 2 0
1 2 0
BH,
1 2 0
1 2 0
CH.+
1 2 0
1 2 0
LijO
180
1 0 0
F20
1 0 2
1 0 0
LiOH
180
<60
FOH
1 0 0
<60
Resultados de Alien y Russell
P redicción de ángulos de enlace por C. N . D . i
Molécula
Angulo
de enlace
Angulo
de enlace
Cale.
Exptl.
CHa(iAt)
10 8 .6
10 3 .2
€ H t ( * ^ - - 3 Bj)
1 4 1 .4
1 8 0 .0
HjO
1 07.1
1 0 4 .5
NO,
1 37 .7
132
2+
1 8 0 .0
1 8 0 .0
co
2
1 8 0 .0
1 8 0 .0
€
2-
142 .3
134
no
0
1 1 4 .0
11 6 .8
2
99.2
10 3 .8
EH,
106 .7
10 6 .6
11 3 .9
117
11 3.5
111.1
^3
o f
oh
3+
CFS
Resultados de Pople y Segal
ARTURO
50
M O SQ U EIR A T O R IB IO
A ngu los de enlace según I. N . D . O.
Angulo
Angulo
de enlace
Angulo
de enlace
CHjí/Aj)
HCH
10 6 .0
1 0 3 .2
ch2('V -% )
o f2
HCH
1 3 1 .8
180
FOF
1 0 6 .6
1 0 3 .3
nh3
HNH
1 0 6 .4
1 0 6 .6
n h f2
FNF
10 4.6
1 0 2 .9
n h f2
HNF
105.2
1 0 4 .2
99
0
8
n f3
FNF
F NO
FNO
1 1 1 . 6
1 1 0 . 0
HNO
HNO
1 1 1 . 2
1 0 8 .6
HOOH
OOH
1 0 8 .8
94.8
FNNF
NNF
11 6 .0
1 1 4 .5
FOOF
OOF
1 0 8 .4
109.5-
H2NOH
HNO
1 1 0 . 2
1 0 6 .0
H2NOH
NOH
1 1 1 . 8
1 0 3 .0
H2 CCH2
HCC
124 .3
12 1 .3
h 2n n h 2
HNN
1 1 0 . 6
1 1 2 . 0
f 2n n f2
FNN
1 0 6 .7
104.0
HjCOH
HCH
1 0 8 .2
109.5
HgCOH
HCO
110 .7
1 0 9 .5
HjCOH
COH
10 7.3
1 0 5 .9
h ,c c h 3
HCH
1 0 6 .6
1 0 8 .8
H 3 CCH3
HCC
1 1 2 . 2
1 1 0 . 1
1 0 2 . 2
Resultados de Gordon y Pople
L a exacta predicción de los ángulos es una característica del m é­
todo I. N. D. O . K ier y colaboradores han estudiado un g ra n nú­
m ero de m oléculas p o r el m étodo E. H . T. L as conform aciones predichas se han m ostrado de acuerdo con los resultados experim enta­
les y han llevado a considerar la analogía estructural entre la droga
y el receptor.
O tros estudios sobre conform ación han sido llevados a cabo p o r
E. H . T. y por I. N. D. 0 . / 2 ; así Jo rd án y Pullm an («Theoret. C hinu
D IS C U R S O
DE R E CEPC IÓ N
51
Acta», B erl., 10, 423, 1968) han calculado la conform ación de dímeros de uracilo y tim ina. L os resultados predichos han resultado in­
correctos (C am eron y G ordon, «Theoret. Chim. Acta», B erl., 13,
162, 1964). Se predijo por Jo rd án que el dím ero m enos estable tenía
la conform ación H a lf-C h a ir; sin em barg'o, p o r difracción de rayos X
se ha com probado que es esta configuración, precisam ente, la del
dímero de la tiam ina. Jo rd án y Pullm an («Theoret. Chim. Acta»,
Berl., 9, 242, 1968) han utilizado el m étodo E. H . T. para el cálculo
de conform ación de nucleósidos, uridina, citidina, adenosina y g u an o s in a ; las conform aciones calculadas son concordantes con los re­
sultados experim entales. O tro s estudios im portantes son los de Giordano y colaboradores (W . G iordano, J. R. H am ann, J. L. H ark in s
and J. J. K aufm an, «Mol. P harm acol.», 3, 307) y los de N eely
(«J. Med. Chem.», 12, 16, 1969) sobre glucopiranosa. Los resultados
obtenidos son vagos y no se ha establecido la corrección de los
cálculos.
T inland («Theoret. Chim. Acta», B erl., 11, 452, 1968) ha exam i­
nado la rotación interna del bifenilo por los m étodos E. H . T. y
C. N. D. 0 . / 2 ; predice un ángulo de rotación de 90° , y E, H . T.
da 66°.
P arece ser que E. H . T. es probablem ente m ejor m étodo que
C. N. D. 0 . / 2 para el cálculo de estructuras. No se han publicado
datos sobre el m étodo I. E. H . T.
L a distribución de carga dada por E. H . T. es muy exagerada.
P o r ello el cálculo de los m om entos dipolares no es correcto usando
este m étodo ; por otra parte, la tabla siguiente indica (Gilson y Bilingsley, «Theor. Chim. Acta», 12, 360, 1968) los valores de los m o­
m entos dipolares com putados con E. H . T. e l . E. H . T. en com ­
paración con los valores experim entales. Como era de esperar los
obtenidos con E. H . T. son totalm ente irreales.
Los obtenidos con I. E. H . T. concuerdan con los experim enta­
les, salvo para el óxido de carbono y la form am ida.
Lipscobs y colaboradores han calculado los m om entos dipolares
utilizando el m étodo N. E. M. O. Los resultados no han sido dem a­
siado buenos. Este es un aspecto negativo del m étodo.
P o r el contrario, se ha conseguido un considerable éxito en el
cálculo de m om entos dipolares utilizando el C. N. D. 0 ./2 .
.52
A R TU R O
M O SQ U EIR A TORXBIO
M om entos dipolares por E. H . T. e I. E. H . T.
Molécula
EHT
IEHT
Exp.
M-Ì*
2
. 987
1.58 3
1. 47
H,
4. 264
1.7 7 2
1. 84
0
HCN
6
. 640
2.449
2. 95
■CO
3. 4 6 9 ( 0
1.1 6 4
0..13
•HF
3. 743
1.6 57
1.,82
H,CO
7. 154
1.848
2..17
4. 422
1.9 05
1.,53
1 0
. 229
5 .0 4 6
3.,71
6
. 325
1.776
2. , 0 2
Piridina
4. 324
2 .1 5 7
2. , 2 0
Sidnona
1 4.3 53
6.78 1
7 .3 1
« C O OH
HCONH2
HCOF
M om entos• dipolares con C. N . D. 0 . / 2
V¡Molécula
V-
Molécula
Cale
Exptl.
fVopeno
0.36
0.364
Acetona
2.90
2 90
Isobutano
0
0.132
Acroleina (s-tra n s)
2.63
3 11
Cale.
Exptl.
ísopreno
0.25
0.292
Keteno
1 .3 0
1.41 4
¿Fluoruro de hidrógeno
l .85
1 .8 1 9
Acido fórmico
0 .87
1.415
íFluorofonno
1
1.645
Fenol
1
f lu or u r o de etilo
1.83
1 .9 6
Amoniaco
1 .9 7
Fluoruro de vinilo
1.51
1.427
Metil amina
1
8 6
1 .3 26
•CVj-1 , 2 - difluorctilero
2 .8 3
2.42
Cianuro d* hidrógeno
2.48
2.986
í2- Fluor-1,3- Butadieno
1 .6 5
1.417
Trifluoruro de nitrógtne
0.43
0 235
Fluorobenceno
1 . 6 6
1 . 6 6
Acido nitroso
2.27
1 .8 5
Agua
2 . 1 0
1.846
Acido nítrico
2.24
2.16
Metanol
1 .9 4
1.69
Fluoruro de formilo
2.16
2 . 0 2
Dimetil éter
1 .8 3
1.30
Formamida
3 79
3 .7 1
Formaldehido
1 .9 8
2 .3 3 9
Kitrobcnceno
5 33
4.28
6 6
(«Theor. Chim. Acta», 11, 254, 1968).
.73
1 .5 5
1.4 6 8
D IS C U R S O
D E R E C EPC IÓ N
53
Pople y G ordon («J. Am. Chem. Soc.», 89, 4253, 1967) han reco­
pilado un g ran núm ero de m om entos dipolares que se recogen en la:
tabla a n te rio r; los resultados son buenos,1 N H 3 y m etilam ina son
la excepción. El decrecim iento del m om ento dipolar al aum entar el
núm ero de grupos m etilos es predicho correctam ente, pero no el
valor absoluto.
Sichel y W hitehead (80) han com putado m om entos dipolares usan­
do C. N. D. O. L os resultados son generalm ente tan buenos como
con C. N. D. 0 ./2 .
El potencial de ionización calculado por C. N. D. 0 . / 2 no seaju sta a los resultados obtenidos experim entalm ente. Los potencia­
les calculados resultan dem asiado grandes. Los obtenidos con
E. H . T. son generalm ente m alos, son tam bién dem asiado grandes.,
P o r el contrario, los obtenidos p o r I. E. EL T. son m ejores. R ein
(«J. T heoret. Biol.», 21, 88, 1068) y B loor («Theoret. Chim. Acta»,
12, 360, 1068) han publicado una serie de valores de potenciales deionización calculados por I. E. H . T.
N ew ton, B oer y Lipscob («J. Chem. Soc.», 88, 2367, 1066) han.'
calculado los potenciales de ionización con N E M O - l; los resultadosson espectacularm ente buenos y coinciden, en g ra n parte, con los
experim entales en sistem as conjugados m ayores que el etileno.
Sichel y W hitehead («Theor. Chim. Acta», 71, 230, 1068) han
com putado los potenciales de ionización usando la param etrización:
del C. N. D. 0 ./ 2 , los resultados obtenidos han sido buenos.
M urthy y Rao («Chem. Phys.», 2, 123, 1068) han estudiado la.
unión hidrógeno en H aO, utilizando los m étodos E. H . T. e I. N.
D. 0 ./ 2 , el últim o parece ser que da m ejores resultados, encuentran:
para el dím ero de H aO 6,3 K cal/m o l., en buen acuerdo con los:
resultados experim entales (Pim entel The H idrogen Bond, 1060)..
E sto s resultados han sido confirm ados por H oyland y K ier («Theort_
Chim. Acta»).
El N. E. M. O. no ha recibido m ucha atención y se han publicadopocos trab ajo s sobre este m étodo. Sin em bargo, las funciones de­
onda com putadas por este m étodo dan probablem ente m ejor descrip­
ción que cualquier otro de los m étodos que no consideran la in teg ra !
de solapam iento ; C. N. D. O. e I. N. D . O. parecen ser útiles para,
el cálculo de m om entos dipolares y la geom etría de la m olécu­
•54
A R TU R O
M O SQ U EIR A T O R IB IO
la C. N. D. 0 . / 2 ; sin em bargo, no da buenos niveles de energía,
^especialmente para m oléculas no saturadas, y la inform ación relativa
a la conform ación es m uy pobre. L a param etrización de SichellW hitehead («Theort. Chim. Acta», 7, 32, 1967; 11, 220, 19G8; 11,
239, 1969) da buenos resultados en el cálculo de energía del enlace,
pero no puede ser utilizada para el cálculo de longitud de enlace,
pues la energía de repulsión núcleo-núcleo no es evaluada de form a
.suficientem ente correcta.
A la vista de los resultados recogidos no parece fácil decidirse
p o r uno u otro m étodo con carácter general. Los m étodos S. C. F .,
m ás sofisticados, parecen dar m ejores resultados, aunque de alguno
•de ellos (N. E. M. O ., p o r ejem plo) se hayan publicado m enos tr a ­
bajos. P arece, en todo caso, necesario continuar con la elaboración
•de m étodos de com putación que reflejen m ás exactam ente las p ro ­
piedades encontradas experim entalm ente.
P
r o p ie d a d e s
r e l a c io n a d a s
con
O.
M.
D ensidad de carga y m o m e n to s dipolares
L a distribución de la carga electrostática en una m olécula es res­
ponsable de una serie de fenóm enos observables, tal como el m o­
m ento dipolar, y en cierta m edida resulta ser un índice de la reac­
tiv id ad química.
L a probabilidad de encontrar un electrón en un espacio de volu­
men d T es | i* |2 d T. E n el m étodo de H'ückel la función de onda
-para cada orbital atóm ico es 0 y su contribución a la función de
onda viene determ inada p o r C¡. E ntonces la probabilidad de encon­
tr a r el electrón en una región del espacio viene expresada por C/2 ;
com o para cada O. M. existen dos átom os, la densidad electró­
nica del átom o r en el orbital i, sería qir = 2 C r2. L a densidad total
del átom o r será la sum a de las densidades electrónicas del átom o r
<en todos los orbitales ocupados.
D IS C U R S O
55
D E R E C EPC IÓ N
E n una m olécula diatóm ica tal como H 2, no existe diferencia en
■el carácter eléctrico de cada átom o y no existe m om ento dipolar. Si
la unión es entre diferentes átom os, se origina un reparto desigual
■de electrones y se produce un m om ento dipolar en la m olécula.
El m om ento dipolar viene expresado por
H — e (<Picr r ix
2x r2x "t" •••
íVur 1nx^
siendo <p las cargas y r los vectores a lo larg o de cada eje.
La carga se mide en unidades lO--10 esu y la distancia en Ang•stroms, por lo que los m om entos se miden en 10~18 esu/cm . o en
unidades D («Debye Z. Phys.», 13, 97, 1912). U na lista de m om entos
dipolares se obtienen en W esson («Technologie Press.», C am bridge,
1942) y M arryot y Buckley (N ational B ureau of S ta n d ard ; C ircu­
lar 537, V. S. 1953).
L a dirección del m om ento dipolar puede ser determ inada, en
principio, p o r el efecto de sustitución isotópica en el efecto Zeem an
(«T orones y Col. Disc. F araday, Soc.», 19, 56, 1955) y R osenblum
y Col. («Phys. Rev.», 109, 400, 1958).
P ara com puestos que contienen enlaces ir es m ás conveniente
sep arar el m om ento tc y el m om ento c. Entonces el m om ento c se
■considera relativam ente uniform e y el m om ento tc se obtiene por
diferencia entre el m om ento total, determ inado experim entalm ente,
y el m om ento a estim ado.
L. A. K ier («T etrahedron L ett.», p. 3772, 1965) calcula los m o­
m entos dipolares en la piridina utilizando la longitud de enlace 1,4 A,
suponiendo su estru ctu ra como un hexágono regular. L a densidad
de carg a tz la calcula a p a rtir de la teoría de H'ückel y las densidades
de carga c por el m étodo de R e («J. Chem. Soc.», L ondon,
4031, 1958).
El m om ento dipolar to tal calculado es 1,95, algo m enor que el
indicado por W heland, para el enlace C — N , en alquilam inas, pero
es preciso tener en cuenta que el enlace sp2 de la piridina es más
•electronegativo que el sp3 de las alquilam inas.
P ara el cálculo de la carg a ir, el m étodo de H itckel obtiene valo­
re s exagerados, pues no tiene en cuenta la interacción con los átom os
"vecinos.
56
ARTURO
M O SQ U E IR A T O R IB IO
E n todo caso los m étodos más sofisticados dan resultados másadecuados, pues tienen en cuenta la interacción e lec tró n ica; ya veía­
m os que el E. H . T. e L E. H . T. daban resultados más realistas(B loor, Gilson y Billinsley, «Theort. Chim. Acta», 12, 360, 1968).
Asimismo vimos que los m om entos dipolares obtenidos en el m é­
todo I. N. D. 0 . / 2 (Pople y G ordon, «J. A. Chem. Soc.», 89, 4253,.
1967) dan resultados más correctos que la teoría de Híückel simple.
El m étodo de P arisser-P a rr ha sido utilizado para la determ ina­
ción de la dirección del m om ento dipolar en el fulveno por July y
Pullm an («J. Chim. Phys.», 50, 459, 1953) y B erthier («J. Chem.
Phys.», 21, 950, 1953 y 50, 344, 1953) y para el azuleno por July
(«Comp. R end.», 239, 1498, 1954 y «J. Chim. Phys.», 52, 377, 1955)
y por P arisser («J. Chem. Phys.», 25, 1112, 1956); los resultados han
sido confirm ados experim entalm ente por B erthier y Pullm an («Trans..
Faraday», 45, 484, 194-9) y Pullm an y Pullm an («Bull. Soc. Chim.»,.
1951, 684).
L os m om entos dipolares para com puestos carbonílicos han sido
tratad o s por O rgel y colaboradores («Trans. F araday Soc.», 47, 113,.
1951) y por Batlisle y Scroceo («Atti. Accad. Na. Licei», 8, 1833,.
1950) y por K u rita («Bull. Chem. Soc. Japan», 24, 13, 1951).
Las densidades de carga se utilizan para preveer la reactividad dela m olécula, la cual puede ser prevista tam bién por el cálculo de la.
energía de localización.
P auling y W heland («J. Am. Chem. Soc.», 57, 2086, 1935) utilizan:
el llamado m étodo estático, que tiene sus raíces en el concepto de­
resonancia en las estructuras híbridas, originándose una acumulación
de cargas tt en un punto y una deficiencia en otro. El esquem a elec­
trónico se utiliza entonces para deducir los lugares de preferencia,
para el ataque.
E ste punto de vista es difícilm ente sostenible, pero puede prede­
cir un ataque electrofílico en el punto de la m olécula con una mayordensidad de carg a negativa y un ataque nucleófilo en el lu g ar de
m ayor carga positiva ; de esta form a pueden producirse en el azuleno un ataque electrófilo en posición 3 y un nucleófilo en posición 4
(Coulson, «Rev. Sci.», 85, 929, 1947; B erthier y Pullm an, «R. Acá.
Sci.», 229, 761, 1949; July, «C. R. Acad. Sci.», 239, 1498, 1954), pues^
la posición 3 es la densidad electrónica negativa m ás alta y la 4 1&
D IS C U R S O
57
D E R E C E PC IÓ N
densidad positiva m ayor. Asimismo ha tenido éxito en la predicción
de la reactividad de los derivados m onosustituidos del benceno. P ero
los fallos encontrados en otros casos hacen que el m étodo de densi­
dad de carga deba ser utilizado con precaución como aconseja
L. B. K ier.
O
rden
de
enlace
El concepto orden de enlace definido por la expresión
Pr, =
n j Cj r Cj s
j
fue introducido por Coulson en 1939 («Proc. Roy. Soc.», 191, 39,.
1947). E n esta expresión n es el núm ero de electrones en un d eter­
m inado orbital, c¡ y c¡ son los coeficientes norm alizados para los
átom os i y j del orbital ocupado. L a sum atoria se extiende sobre
todos los orbitales ocupados.
Si se considera el enlace o- como 1 se obtienen los órdenes de
enlace siguientes para el butadieno
1,8942
1,4473
1,8942
c — - c ------c —
c
los órdenes de enlace oscilan entre 0 y 1, y por ello el orden de
enlace to tal -k + a sería de 1 para el enlace simple, 2 para el doble
enlace y 3 para el triple. E n el enlace 1-2 del butadieno sería el co­
rrespondiente a un doble enlace. P a ra etano, etileno y acetileno, el
orden de enlace ir es 0, 1 y 2, respectivam ente.
Coulson ha derivado una relación entre la energía, el orden de
enlace y las densidades de carga («Proc. Roy. Soc.», 39, 1947) según
la expresión sig u ie n te :
E„ = 2 , , «
+ 2 ^
Siendo E la energía, q las densidades de carga, p el orden de enlace
y a y p constantes.
Los m étodos S. C. F. sofisticados (C. N. D. 0 . / 2 , I. N. D. O.
y N. E. M. O .) dan m ejores resultados para predecir las longitudes
de enlace que el m étodo de H ückel o el E. H . T. L a tabla siguiente,
56
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB IO
.' En todo caso los m étodos más sofisticados dan resultados másadecuados, pues tienen en cuenta la interacción electrónica ; ya veía­
mos que el E. Ií. T. e I. E. H . T. daban resultados m ás realistas
(B loor, Gilson y Billinsley, «Theort. Chim. Acta», 12, 360, 1968).
Asimismo vimos que los m om entos dipolares obtenidos en el m é­
todo I. N. D. 0 . / 2 (Pople y G ordon, «J. A. Chem. Soc.», 89, 4253,
1967) dan resultados más correctos que la teoría de LDückel simple.
El m étodo de P arisser-P a rr lia sido utilizado para la determ ina­
ción de la dirección del m om ento dipolar en el fulveno por July y
Pullm an («J. Chim. Phys.», 50, 459, 1953) y B erthier («J. Chem.
Phys.», 21, 950, 1953 y 50, 344, 1953) y para el azuleno por July
(«Comp. Rend.», 239, 1498, 1954 y «J. Chim. Phys.», 52, 377, 1955)
y por P arisser («J. Chem. Phys.», 25, 1112, 1956); los resultados han
sido confirm ados experim entalm ente por B erthier y Pullm an («Trans..
Faraday», 45, 484, 1949) y Pullm an y Pullm an («Bull. Soc. Chim.»,.
1951, 684).
Los m om entos dipolares para com puestos carbonílicos han sido
tratad o s por O rgel y colaboradores («Trans. F arad ay Soc.», 47, 113,,
1951) y p o r Batlisle y Scroceo («Atti. Accad. Na. Licei», 8, 1833,.
1.950) y por K u rita («Bull. Chem. Soc. Japan», 24, 13, 1951).
Las densidades de carg a se utilizan para preveer la reactividad dé­
la molécula, la cual puede ser prevista tam bién por el cálculo de la.
energía de localización.
P au ling y W heland («J. Am. Chem. Soc.», 57, 2086, 1935) utilizan
el llamado m étodo estático, que tiene sus raíces en el concepto de
resonancia en las estructuras híbridas, originándose una acum ulación
de cargas tc en un punto y una deficiencia en otro. El esquem a elec­
trónico se utiliza entonces para deducir los lugares de preferencia
para el ataque.
E ste punto de vista es difícilm ente sostenible, pero puede prede­
cir un ataque electrofílico en el punto de la m olécula con una mayordensidad de carga negativa y un ataque nucleófilo en el lu g ar de
m ayor carga positiva ; de esta form a pueden producirse en el azuleno un ataque electrófilo en posición 3 y un nucleófilo en posición 4
(Coulson, «Rev. Sci.», 85, 929, 1947; B erthier y Pullm an, «R. Acá.
Sci.», 229, 761, 1949 ; July, «C. R. Acad. Sci.», 239, 1498, 1954), p u es
la posición 3 es la densidad electrónica negativa m ás alta y la 4 la
D IS C U R S O
D E R E C E PC IÓ N
57
densidad positiva m ayor. Asimismo ha tenido éxito en la predicción
de la reactividad de los derivados m onosustituidos del benceno. P ero
los fallos encontrados en otros casos hacen que el m étodo de densi­
dad de carg a deba ser utilizado con precaución como aconseja
L. B. Kier.
O
rden
de
enlace
El concepto orden de enlace definido por la expresión
j
fue introducido por Coulson en 1939 («Proc. Roy. Soc.», 191, 39,
1947). E n esta expresión n es el núm ero de electrones en un deter­
m inado orbital, Ci y c¡ son los coeficientes norm alizados p ara los
átom os i y j del orbital ocupado. L a sum atoria se extiende sobre
todos los orbitales ocupados.
Si se considera el enlace <s como 1 se obtienen los órdenes de
enlace siguientes para el butadieno
c
1,8942
1,4473
1,8942
c ------c ------ c
los órdenes de enlace oscilan entre 0 y 1, y por ello el orden de
enlace to tal ir + a sería de 1 para el enlace simple, 2 para el doble
enlace y 3 para el triple. E n el enlace 1-2 del butadieno sería el co­
rrespondiente a un doble enlace. P ara etano, etileno y acetileno, el
orden de enlace ir es 0, 1 y 2, respectivam ente.
Coulson ha derivado una relación entre la energía, el orden de
enlace y las densidades de carg a («Proc. Roy. Soc.», 39, 1947) según
la expresión sig u ie n te :
Siendo E la energía, q las densidades de carga, p el orden de enlace
y a y fi constantes.
L os m étodos S. C. F. sofisticados (C. N. D. 0 ./2 , I. N. D. O.
y N. E. M. O .) dan m ejores resultados para predecir las longitudes
de enlace que el m étodo de H iickel o el E. H . T. L a tabla siguiente,.
58
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB JO
D istancias de enlace observadas y calculadas
Enlace
Perileno
Trifenileno
Criseno
Boyd y Singer.
Observado
a
1.381
1.370
b
1 .4 0 8
1 .4 1 8
c
1.391
1.3 97
d
1.4 23
1.425
e
1 .41 7
1 .4 2 4
f
1 .4 2 0
1.4 00
g
1 .4 5 4
1.471
a
1 .4 4 8
1 .4 4 7
b
1 .4 1 0
1.4 1 5
c
1 407
1.4 1 6
d
1 .3 8 8
1.377
e
1 .4 0 3
1.402
1 .4 6 8
a
1 .4 3 5
b
1 .4 1 4
1 .4 0 9
c
1.382
1.3 81
d
1..410
1.39 4
e
1.38 1
1.3 63
f
1.4 1 6
1 .4 2 8
g
1 .4 3 0
1 .421
1.371
1 .3 6 9
1.4 2 7
1.4 2 8
h
Pireno
Calculado
j
1 .4 0 4
1.401
k
1.414
1 .4 0 9
a
1 . 3 9 4
1 .3 8 0
b
1.405
1 .4 2 0
c
1 .4 1 9
1 .417
d
1.436
1 .44 2
e
1 .4 2 5
1 .417
f
1 .3 6 5
1 .3 2 0
D IS C U R S O
59
DE R E C EPC IÓ N
<de Boyd y S inger («Tetrahedron», 22, 3383, 1966), recogida por
L. B. K ier ( o p . cit.) indica las longitudes de enlace calculadas por
•el m étodo H iickel utilizando la relación:
R rs = 1,524 — 0,194 p rs
L os resultados obtenidos en com paración con los observados experrim entalm ente, concuerdan dentro de límites muy aceptables.
E n todo caso, los valores del orden de enlace y p o r ello de la
longitud de enlace, son sensibles a los de la integral de resonancia.
P o r ello la elección correcta de tales integrales llevan a valores
tam bién correctos de P rJ.
Pullm an, en «Q uantum Biochem istry» («Interscience Pub.», pá­
gina 151), incluye las longitudes de enlace en adenina, guanina, uracilo, citosina y tim ina, de g ra n im portancia biológica, com parando
los resultados experim entales, el orden de enlace y las longitudes
<de enlace calculadas.
L on gitu des de enlace en adenina
Enlace
n
2h
al
N /b sV h
N
N
¡V
NH
Determinado
por análisis
de rayos X
Orden
de
enlace
Distancias
calculadas
da enlace
1 .3 8
a
1 .3 0
0 .8 0
b
1.38
0.38
1 .3 4
c
1 .3 7
0 48
1 .3 3
d
1 .3 0
0.65
1.32
e
1.36
0.48
1 .3 5
f
1 .3 7
0.63
1.4 1
g
h
1 .4 0
0.37
1 .4 2
1 .3 7
0 .5 1
1.36
i
1 .3 5
0.75
1.3 1
j
1 .3 3
0.52
1.3 5
k
1.36
0.49
1 .3 6
'•Cochran, W ., «Acta Cryst.», 4, 81 (1951).
Pullman. A. y Pullman, B., «Bull. soc. chim. France», 766 (1958).
ARTURO
60
M O SQ U EIR A TORIBXO
L on gitu des de enlace en guanina
/~v
U
! J \d
i 2n
jAj* y
n
nh
Enlace
Determinado
por análisis
de rayos X
Orden
de
enlace
Distancias
calculadas
de enlace
a
1 . 2 0
0.80
1 24
b
1.41
0.38
1 .3 8
c
1 .3 2
0 .48
1 .3 6
d
1 .3 3
0 .65
1.33
e
1.35
0.48
1 .3 6
f
1 .3 4
0.63
1 .4 0
g
1 .4 0
0 .37
1 .4 3
h
1.41
0 .5 1
1 .3 6
i
1 .3 3
0 .7 5
1 .3 1
j
1 .3 2
0 .52
1 .3 6
k
1.34
0.49
1 .3 6
1
1.32
0 .48
1 .3 6
Broomhead, J. M., «Acta Cryst.» , 4 , 92 (1951)
Pauling, L. y Corey, R. B., «Arch. Biochem. Biophys», 6 o, 164 (1956).
Spencer, M., «Acta Cryst.», 12, 59 (1959).
Pullman, A. y Pullman, B., «Bull . soc. chim. France», 766 (1958).
L ongitu des de enlace en uracilo
U
HN|<r>j
o
NH
i Longitudes
de enlace
calculadas
Distancias
de enlace
experiment.
a
1 .2 3
0.80
1 .3 8
0.37
1 .3 9
b
0
Orden
de
enlace
Enlace
1 .2 4
c
1.37
0.38
1 .3 9
d
1.41
0 .3 7
1 .3 9
e
1 .4 1
0.48
1 .3 6
f
1.34
0.82
1 .3 8
K
1 34
0.39
1 .4 5
h
1 .2 4
0.81
1 .2 4
Parry, C. S., «Acta Cryst.», 7, 313 (1954).
Pullman, A. and Pullman, B., «Bull. soc. chim. France», 594 (1959).
D IS C U R S O
61
D E R E C EPC IÓ N
L ongitu des de enlace en timina
Enlace
Determinado
por análisis
de rayos X
Orden
de
enlace
Longitudes
de enlace
calculadas
1 39
0.37
1 .3 8
1 .3 6
0.38
1.38
1 .3 6
0.37
1 .3 8
1 .3 8
0 .4 7
1 .36
1.35
0 .8 1
1 .38
1.45
0.38
1 .4 5
1 .2 3
0.80
1.24
1.23
0 .8 1
1 .2 4
1 .5 0
0.22
1 50
•Gerdil, R., «Acta Cryst.», 14, 333 (1961).
Pullman, A. and Pullman, B., «Bull. soc. chim. France», 594 (1959).
L on gitu des de enlace en citosina
Enlace
Distancias
de enlace
experimentales
Orden
de
enlace
Dist.
de enlace
calc.
a
1.32 a
1 .3 3 b
0.64
1 .3 3
b
1 .3 4
1 .3 5
0.43
1 .3 8
c
1 .3 6
1 .3 8
0.38
1 .3 8
d
1 .3 4
1 .3 5
0 .53
1 .3 6
e
1 .40
1 .3 8
0.76
1 .3 8
f
1 .4 0
1 .3 8
0.53
1.41
g
h
1.35
1 .3 4
0.47
1 .3 6
1 .2 3
1 . 2 2
0.78
1 .2 4
Pullman, A. and Pullman, B., «Bull. soc. chim. France», 594 (1959).
Furberg, S., «Acta Cryst.», 3, 325 (1950).
:Spencer, M., «Acta Cryst.», 12, 59 (1959).
62
A RTURO
M O SQ U E IR A T O R IB IO
L a relación entre el orden de enlace y las frecuencias de vibra­
ción resulta de g ra n interés en Bioquímica, según indica P ullm an
(op. cit.). L a discusión detallada de estas relaciones se expone por
C arlson y L o n g u et-H ig g in s («Proc. Roy. Soc.», London A, 193,.
456, 1948). P a ra grupos carbonilos B erthier, Pullm an y P o rtis
(«J. Chim. Phys.», 49, 367, 1952) han establecido una relación lineal
entre la frecuencia de vibración y el orden de enlace.
Formaldehyde
1750
Glyoxal
nj
•H
O
c
o>
í'i
o
a)
í¡
£
Benzaldehyde
Acrolein
1700
Ant-hraqumone
p-Benzoouinone
o-Benzoquinone
• '»T^'Benzophenone
Dibenzanthroquinone
Napntophenone / Á n
'
r
• p 1 ,o-pyreneq<jinone
1550
O
rá
Diphenoquinone
•H
>
&
y
Pheoonthraqumone
1600
09
0.7
T.O
Orden de en la ce
P
r o p ie d a d e s
r e l a c io n a d a s
con
la
e n e r g ía
o r b it a l
L os niveles de energía en un átom o se llenan con pares de elec­
trones con arreg lo al principio de A ufbau. El conjunto constituye
el estado fundam ental de la molécula. Al incidir una cantidad d eter­
m inada de energía hv los electrones son prom ovidos a una capa su­
perior. El resultado es una molécula en estado excitado. E l proceso
es reversible con emisión de la energía hv.
E n el proceso ir -> -tc* se produce una absorción de energía, de­
term inable en el espectro U. V. L a prom oción de tz desde un nivel
L. E. M. O. (L ow est Em pty M. O .) a un nivel H . O . M. O..
D IS C U R S O
DE
63
R E C EPC IÓ N
(H ig h est Occupied M. O .) puede ser relacionado con las diferencias
de energías de los electrones *jc en esos niveles, determ inables por
los cálculos O. M.
Como se especifica en la solución S. C. F. de O. M ., se obtiene
un conjunto de ecuaciones
C „ K - E ) + C6 (f3a¡)
(/3ja
E S ab) = 0
E Sia) + Cj, (ab
E) = 0
donde C y E son las incógnitas. L as soluciones no triviales se obtie­
nen cuando el determ inante es c e ro :
@ab
E S ab
ab~ E
= 0.
E ste determ inante da dos valores para E : el valor m ás bajo da las
soluciones para Cx y C2 para el orbital de m ás baja energía
(L. E. M. O .) el cual es orbital enlazante. De la segunda raíz del
determ inante se obtiene un valor de E m ayor y unos valores de Cx
y C2 que corresponden al nivel H . O. M. O. y, en prim era aproxi­
mación, corresponde con el prim er estado excitado.
E n un diagram a de niveles de energía, se puede utilizar la n o ta­
ción general m , m — 1, m —-2, ... para designar los coeficientes de
la energía. L a transición puede ser expresada por la diferencia de
los coeficientes:
A tn = {m + 1) —• (w).
K ier y Roche («J. P har. Sci.», 55, 807, 1906) establecen una relación
entre los valores calculados de A m y los experim entales expresados
p o r observación en U . V ., en derivados del núcleo de la sidnona.
¿te
AR TU R O
M O SQ U EIR A T O R IB IO
M áxim os en U . V. del anillo de Sidnona y valores
calculados de A M
v era- 1
No.
k M (P)
1
3-Metilsidnona
34483
0.48 1
2
3-Fenil-4-etilsidnona
32573
0.4 5 1
3
3-(/>-tolil)-4-Metilsidnona
32573
0 .4 5 0
4
3-Fenilsidnona
32258
0 .4 6 5
5
3
-(w-tolil)sidnona
32258
0 .4 6 5
6
3-(3-Piridil)sidnona
32051
0.4 6 1
7
3-'P-naftil)sidnona
31746
0 .4 5 7
8
3-FeniI-4-aceti!sidnona
30675
0 .4 1 7
9
3,4-di-(/-tolil)sidnona
29586
0 .4 0 5
3,4-difenilsidnona
29412
0 405
1 0
Kier and Roche.
L os m étodos S. C. F. dan resultados inferiores a la teoría de
H'ückel.
E
n e r g ía
de
d e s l o c a l iz a c ió n
L a energía de deslocalización es la diferencia entre la energía
to tal y la calculada para el mismo sistem a conjugado. Así la energía
-calculada para el butadieno en la teoría de H ückel es 4 a + 4,472 fi.
P o r o tra parte, los dobles enlaces aislados dan una energía to tal de
■x + 4 !p. E ntonces la energía de deslocalización sería 0,472 §. P ara
el benceno la teoría de H'ückel da 6 a + 8
El mismo sistem a con­
siderando tres dobles enlaces aislados da una energía de 6 a + 6 fi;
la energía de deslocalización del benceno sería 2 {J.
Pullm an y Pullm an («Les Theoríes Electroniques de la Chimie
O rg anique», pág. 226, 1952) y W heland («Resonance in O rganic Chernistry», pág. 98) relacionan la resonancia y la energía de deslocali­
D IS C O R S O
65
DE R E C EPC IÓ N
zación. Se obtiene una buena correlación seg'ún se expresa en ia ta ­
bla sig u ie n te :
Hidrocarburo
Hückel
DE
(V a
Empirica
RE
(kcal)¿
Benceno
2 . 0 0 0
Naftalono
3.6 8 3
6 1 .0
Antraceno
5.3 1 4
83 5
Fenantreno
5.4 4 8
Tetraceno
6.9 3 2
,2 - Benzan trace no
3 6 .0
9 1 .3
1 1 0 . 0
7.101
1 1 1 . 6
7 190
116.5
T rifenileno
7 275
1 17.7
3,4-Benzofenantreno
7 .1 8 7
109.6
Pireno
6 .5 0 6
10 8 .9
Perileno
8 .2 4 5
126.3
1
Criseno
Pullman and Pullman [1],
Wheland [ 2 ],
P o r o tra parte, la resonancia es una medida de la estabilidad a ro ­
m ática. P o r ello los cálculos realizados por O. M. pueden dar una
m edida de la estabilidad de estas moléculas.
L as energías de resonancia están, desde luego, com puestas por
o tros factores además de la deslocalización de los electrones n. Sin
em bargo, la medida de la energía de deslocalización es una buena
referencia de la resonancia.
Energía de localización.
E n las reacciones de sustitución en los núcleos arom áticos, W he­
land ya en 1942 («J. Am. Chem. Soc.», 64, 900, 1942) propuso la
utilización, como índice de reactividad, la llam ada energía de locali­
zación que puede definirse (Streiw iesver, op. cit.) como la energía
de enlace u necesaria para aislar los electrones de la posición r del
A R TU R O
66
M O SQ U E IR A T O R IB IO
resto de la red de electrones tc. Tal aislam iento de dos electrones
produce un nuevo sistem a . Si la energía original del sistem a es
tu
n a 4- m J3
en el sistem a localizado sería
(n — 2) a 4- m + ¡3
y la energía de localización vendrá dada por
Lr+ = m — mr+
L +r es positiva, pues norm alm ente, la enegía del sistem a original M
es m ayor que m +r.
Así el benceno tiene una H . O. M. O. de (> y. + 8.000 (J ; la loca­
lización de un par de electrones en posición 1 da' un catión pentadienilo cuya energía H. O. M. O. es 4 a + 5,404 p ; L +r será para el
benceno 8.000-5,464 = 2,536.
L a energía de localización es una medida del cambio de la energía
~ entre el hidrocarburo arom ático y el com plejo a interm edio en la
sustitución arom ática. Si todos los enlaces son considerados com o
constantes en este tipo de variación, se puede anticipar que existe
una relación entre las energías de localización calculadas y los valo­
res experim entales.
E
lectrón
fro ntera
y
r e a c t iv id a d
U n m étodo de cálculo diferente para la reactividad ha sido dado
por Fukui («J.Chem . Phys.», -20, 772, 1952). La teoría supone que
el electrón menos firm em ente unido reacciona preferentem ente con
un reactivo electrofílico. Los electrones - en H . O. M. O. serían,
pues, los responsables de la reacción. La posición, con una m ayor
densidad- electrónica, sería presum iblem ente la más reactiva. Estosorbitales y e1ectrones se conocen con el nom bre de orbitales y elec­
trones frontera.
Los símbolos f rE y f rN se usan para la densidad electró n ica;
D IS C U R S O
D E R E C EPC IÓ N
67
2 C 2fr, para el átom o r en el orbital /. El índice perm ite sólo la
com paración de reactividades dentro de la misma molécula.
P ara diferentes m oléculas se usa el índice de superdeslocalización
(Fukui Y onezaw a y N ag ata, «Bull. Soc. Chem. Jap.», 27, 423 1954):
j =1
VI j
donde m es la energía H. O. M. O. (en térm inos B) para el ataque
electrofílico o el L. E. M. O en el nucleofílico.
P ara el butadieno, según el ejemplo indicado por K ier (M o lecular
Orbital Theory in D r u g R e se a c h , «Med. Chem.», vol. 10, pág. 95),
H . O. M. O. tiene la estructura
■$ n = 0,00 «I>| + 0.37
— 0,37 tfj., — 0,00 <1^
E = a + 0,62 p.
P ara la posición 1 y 2 el índice es
/ t e = 2 (0,60)2 = 0,72
f oe = 2 (0.37 ) 2 = 0,27
0,37'-
0 .0 0 2
S E = 2 -------------^------------- = 1,33
1
1,02
0,02
0,00
0,37S , E = 2 ------------ -I--------------- = 0,89
2
1.02
0,02
lo que predice el ataque tan to nucelófilo como electrófilo en la po­
sición 1 (4).
H olik, Skala y K uthan («Coll. Czech. Chem.», 33, 394, 1968) uti­
lizan este índice para moléculas arom áticas heterocíclicas.
68
ARTURO
M O SQ U E IR A T O R IB IO
L os valores de S r para diferentes hidrocarburos se indican en la
tabla sig u ie n te :
H id rocarb uros
Benceno
Naftaleno
Antraceno
F enantreno
Difenilo
P o sició n
1
0 .8 3 3
1
0 .9 9 4
2
0.873
1
1 .0 7 2
2
0.922
9
1.3 1 2
1
0 .9 7 7
2
0.860
3
0.893
4
0.939
9
0 .9 9 7
2
0.910
3
Pireno
4
0.894
1
1 .1 1 5
2
4
T rifenileno
1
0 . 8 8 8
2
9.928
Criseno
6
1.0 4 4
Perileno
3
1.1 9 5
1,2-Benzopireno
6
1 .4 0 8
Coroneno
1
0.9 9 1
Antantreno
6
1.504
7
1 .3 25
1
, 2 -Benzantraceno
1 2
1 .2 5 0
1,2,5, 6 - Dibenzantraceno
7
1 .1 4 5
Tetraceno
5
1 .4 8 4
D IS C U R S O
DE R E C EPC IÓ N
69
L a relación entre S>- y la reactividad experim ental se indica en
la figura s ig u ie n te :
T
r a n s f e r e n c ia
de
carga
Los com plejos m oleculares pueden form arse por la transferencia
de un electrón desde una molécula donadora D a o tra aceptora A.
E l donador posee un electrón o un par de electrones débilm ente uni­
dos y el aceptor debe ser receptivo a la donación.
M ulliken («J. Am. Chem. Soc.», 72, 600, 1950) ba descrito el fe­
nóm eno de transferencia de carga en térm inos de M ecánica cuántica.
D esigna la función de onda del donador y la del aceptor por
V1(D) y ^ (A), respectivam ente, y la del conjunto p o r V' (D. A .), y las
funciones de onda de los iones D + y A- , y D + A “ por i (D +) t (A- )
y ^ (D+ A -).
70
AR TU R O
M O SQ U EIR A T O R IB IO
L a función de onda del com plejo puede ser descrita como una
com binación lineal de las dos funciones :
\¡j. complejo .= a ^ (D A) + b ^ (D+ A- )
resolviendo las ecuaciones seculares se obtienen dos soluciones cu­
yas funciones de onda son
^
= oi ip (D . A) + 6, V' (D+ A- )
^2 = a2 y (D ’ A) + b2 ^ (D+ A~)
L a transición
es esencialm ente de un electrón del dona­
d o r al aceptor ; esta transición puede ser representada por
$ (D . A) — > ^ (D+ A -).
.
L a energía implicada sería, aproxim adam ente la energía necesaria
p ara tran sferir un electrón desde D a A. E sta energía depende fun-
(«V)
D IS C U R S O
7!
DE' R E C EPC IÓ N
•damentalmente del potencial de ionización de D y de la afinidad
electrónica de-A. E sta energía puede ser correlacionada, respectiva­
mente, con el H . O. M. O. de la molécula donadora y con el
L. E. M. O. de la aceptora.
Lepley («J. Am. Chem.», 84, 3577, 1962) ha relacionado la ener­
gía de transferencia de carga E con H . O. M. O. en com plejos de
trin itro flu o renona y una serie de hidrocarburos que se indican en la
tabla siguiente. Los resultados se expresan en la figura anterior.
No.
Xcomplex
Adonor 0 n\*-)
^HOMO (^)
1
Acenaftaleno
415
324
0 .6 3 7
2
Antraccno
541
375
0.414
3
Azuleno
535
353
0.477
4
1
,2 -Benzan trace no
522
359
0 452
5
1,12-Ben zope rilen o
570
388
0.439
6
1,2-Benzopireno
510
332
0.497
7
3,4-Benzopireno
590
385
0 371
8
3,4-Benzotetrafeno
561
367
0 .4 0 5
9
Criseno
482
319
0 .520
1 0
Corone no
512
342
0.539
11
1.2,3,4-Dibenzantraceno
505
349
0.499
1 2
1,2,5 , 6 Dibenzantraceno
525
351
0 .4 7 3
13
1,2,3,4-Dibenzopireno
548
402
0.398
14
1.2,4,5-Dibenzopireno
562
378
0 .4 4 2
15
Fluoranteno
430
359
0.618
16
Naftaceno
654
471
0.294
17
Naftaleno
430
285
0 .6 1 6
18
Pentaceno
745
576
0 . 2 2 0
19
Perileno
620
434
0 .3 4 7
0 605
2 0
Fenantreno
435
293
2 1
Piceno
470
329
0.501
2 2
Pireno
520
334
0 .4 4 5
23
Trifenileno
425
284
0 684
a Lepley.
72
A R TU R O
M O SQ U E IR A TO RIBTO
Millie y col. (J. Med. Chem.», II, 207, 1968) han extendido estas
relaciones entre el H . O. M. O. y la transferencia de carga para
heterociclos. Los resultados se exponen en la tabla siguiente :
1
—x io<
Xmax (m \>-)
^HOMO(P)
X
Benzona
384
26
Anisol
470
2 1 . 2
0 .7 2 5
Veratrol
550
18
0.562
Naftaleno
505
19.8
0.618
Fenantreno
490
20.4
0 605
0
1 . 0 0 0
2
Indol
510
19
6
0 .6 0 0
4-MeO-Indol
715
1 4 .0
0.473
5-MeO-Indol
610
16.4
0.592
-MeO-Indol
680
14.7
0.489
0 518
6
7-MeO-Indol
660
15.1
T riptamina
500
2 0 . 2
0 .5 4 9
5-MeO-Triptamina
615
1 6 .2
0.540
4,5-(,MeO)2-Indol
720
1 3 .9
0.4 6 5
a Millie et al.
M
e c a n is m o s
de
a c c ió n
de
los
m e d ic a m e n t o s
y
o r b it a l e s
m oleculares
L a utilización de datos obtenidos de experim entos biológicos in
v ivo está severam ente limitada por la com plejidad de los procesos
que intervienen en los sistem as biológicos. E n los experim entos in
vitro obtenidos de órganos aislados, por ejem plo la influencia de
la absorción, tran sp o rte, m etabolism o, etc., queda eliminada en prin­
cipio y se puede establecer una correlación más estrecha entre los
resultados y la estru ctu ra m olecular. Si. por o tra parte, es posible
D IS C U R S O
D E R E C EPC IÓ N
73
establecer una correlación sem ejante entre el proceso in vivo y el
experim ento biológico, entonces los ciatos biológicos obtenidos pue­
den ser utilizados para los proyectos estructura/actividad.
H ansch y F u jita («J. Am. Chem. Soc.», 86, 16.1(5, 1964) y R o g ers
y C am m arata («J. Med. Chem.», 12, 692, 1962) relacionan, por una
parte, el coeficiente de partición y la función de H am m ett con la
absorción del m edicam ento, y por o tra p arte relacionaron, asimis­
mo, el coeficiente de partición P, suponiendo que el logaritm o de
este coeficiente de partición se corresponde con la suma de las ener­
gías de superdeslocalizadón de los átom os en los com puestos arílicos y la sum a de las densidades de carga de los electrones •*, de
acuerdo con la expresión ln P = 0,6670 S Sr — 2,5395 2 (O ,) +
+ 0,4777.
2
Qc contribuye negativam ente al proceso de absorción del medi­
cam ento, S Sr corresponde a las energías de superdeslocalizadón y
contribuye positivam ente a este proceso de absorción. El prim er té r­
mino se sugiere que representa la solubilización en agua de la droga
debido a un m ecanismo de intercam bio d ip o la r; el segundo factor de
energía de superdeslocalización representaría la posibilidad de fo r­
m ar un enlace a través de un proceso de transferencia de carga.
Cavallito, en el capítulo debido a H ansch, expone de un m odo
exhaustivo la relación estructura/absorción, entonces sería pcsible
elim inar el factor de absorción, tran sp o rte y distribución de la carg a
y centrar la relación estructura/actividad, sobre la acción directa del
m edicam ento (o los m etabolitos activos) y la célula, con lo que el
problem a se simplificaría y podría establecerse en térm inos cohe­
rentes. Entonces la relación entre los procesos in vivo y los expe­
rim entales in vitro representan una cuestión fundam ental para esta­
blecer las relaciones entre los índices O. M. y las estructuras y los
tipos de reacción implicados en el proceso biológico.
E n principio, la correlación establecida por R ogers y C am m arata
(op, cit.) entre los índices de densidades de carga ü O r, las ener­
gías de superdelocalización - S r y el logaritm o de los coeficientes
de partición (ln P) para diferentes moléculas, se establece en el cua­
dro adjunto, obtenido de L. K ier (M olecular Orbital T heory in D r u g
Research Academic Press, 1971, pág. 105).
74
Caled,
Exptl
ln P*¡
S sr
2 IQr|
ln P
ln P*
ln ~Pb
Carbazol
12.177
0 .4 4 8
7.5 7 6
7 .4 6 2
0 .9 8 5
Difenilamina
12.302
0 496
7.427
7.4 2 3
0.999
Bifenilo
10 .29 2
0
7.272
7.342
1 . 0 1 0
Tianafteno
14.698
1.34 0
7 .1 1 3
6 .8 7 8
0 .9 6 7
Naftalcno
5-Bromoindol
0 . 0 0 0
6 .9 3 2
6.3 9 7
0.922
11.451
0 .5 5 2
6 .9 0 6
6 .7 1 4
0.972
12.051
0 .7 4 4
6 .4 9 8
6.62 6
1 . 0 2 0
5-Metilindol
10 427
0.614
6.1 8 0
00
M O SQ U EIR A T O R IB IO
OI
A R TU R O
0.950
IV,IV- Dimetilanilina
10 .22 6
0.315
6 .0 2 6
6 .4 9 8
1 078
3-Metilindol
10.691
0 .5 2 9
5 .9 8 4
6 .2 6 5
1.047
Indol
9 .1 1 4
0 .5 1 8
5 182
5.241
1 . 0 1 1
Tolueno
6 .2 5 3
0 .1 7 0
4 852
4.2 1 7
0.869
Quinolina
8.333
0 484
4 .7 5 4
4.80 7
1 . 0 1 1
Anisol
7 672
0 .2 3 5
4 .7 0 0
4.998
1.06 3
1.42 6
4 .6 7 3
4.860
1.04 0
8.991
0 708
4.190
4 .6 7 7
1.1 1 6
114
0 .8 8 4
3 .6 6 4
3.6 4 5
0 .9 9 6
1
8 .8 7 4
,2 -üimetilindol
Benzotiazol
1 2 . 0 0 0
Indazol
Benzoxazol
8
0 0 0
Benceno
4 998
0 . 0 0 0
3.5 8 4
3 811
1.08 3
Oxindol
8 .8 4 3
1.55 8
2 . 6 :>9
2.419
0.9 1 7
P ro ceso s
de
t r a n s f e r e n c ia
y
MECANISMO DE ACCIÓN
BIOLÓGIC
P ara efectuar Ja transferencia de un electrón del donador al acepto r es preciso introducir en el sistema suficiente energía para p ro ­
m over a los com ponentes a un estado excitado. L a absorción de
esta energía produce una banda característica en el U. V.
E n los medios biológicos la fuente de energía no es tan fácil­
m ente identificable como las que pueden ser obtenidas in vitro. Karrem an, Isenberg y Szent-G yórgi («Science», 30, 1191, l!)r>9) estu­
dian las fuentes de energía disponibles biológicam ente.
Es im portante que la geom etría del donador y aceptor e.-,t blQzca
D IS C U R S O
DE R E C EPC IÓ N
lina íntim a relación entre am bas m oléculas; el solapam iento de los
orbitales apropiados perm itirá entonces el intercam bio con una m í­
nim a necesidad de energía.
P o r o tra parte, la transferencia de un electrón se producirá tanto
m ás fácilmente cuando los niveles de energía del aceptor y donador
sean los más adecuados para que el consum o de energía sea míni­
mo ; esto significa que el donador tendrá un alto nivel de energía
H . O. M. O. y que el aceptor deberá tener un nivel bajo de
L. E. .M. O. En estas circunstancias la necesidad ele energía p ro ­
cedente del exterior puede ser disminuida y la transferencia del elec­
tró n resulta relativam ente fácil.
E n tre los procesos que implican una transferencia de carga se
han estudiado los alucinógenos.
L os alucinógenos son agentes capaces de producir profundos
cambios en la actividad m ental de los sujetos hum anos. Se han des­
crito los derivados de triptam ina y los de feniletilamina.
Potencia
Designación
rela tiv a a
¿?Ho m o ( ¡ 3 )
mescalina
-CH---- NHj
CH
TMA-2
0.4810
TMA
0.5357
!
CHj
NH:
CHjO
7«
A R TU R O
M O SQ U EIR A T O R IB IO
Snyder y M erril han estudiado este tipo de com puestos («Proc.
N at. Acá. Sci. U . S.», 54, 258, 1005). Se ha dem ostrado una corre­
lación entre E Ho m c y la potencia alucinogénica de ios derivados de
la m etilfenetilam ina.
D e riv a d o s de la feniletilamina
Nombre
Co u pu esto s
3,4,5-Trimetoxi
-ÉHOMO (P)
0.5 3 5 7
Mescalina
2,3,4-Trimetoxi
—
0 .5 6 9 6
3,4-Dimetoxi
—
0 .5 7 0 2
4-Metoxi
Metoxitiamina
0 .6 5 8 3
3-Metoxi
Metoximetatiramina
0 7240
3,4-Dihidroxi
Dopamina
0 .6 5 8 6
4-Hidroxi
Tiramina
0 .7 2 0 9
Fenetilamina
0 8619
-
Se observa que la m escalina es la m olécula de m ayor E Homo y,
al mismo tiem po, la de m ayor potencia alucinogénica.
Se ha encontrado, asimismo, una correlación entre la actividad
alucinogénica y E Homo en los derivados de triptam ina. Salom ón
Snyder ha publicado en el simposium del Battelle Seatle R esearch
C'enter, octubre 196Í), pág. 238, una interesante revisión de la
cuestión
L as relaciones entre E Hom o y la potencia alucinógena ?e expre­
san en las tablas siguientes (L. Kier, op. cit., pág'. 143):
D e riv ado s de triptamina
Compuestos
4-Hidroxi-yV, /V-Dimetil
Nombre
Psilocina
Potencia
í 'homo (P)
31
0.4 6 0 3
-Hidroxi-A^TV-Dimetil
-
25
0 .4 7 0 0
5-Hidroxi-iV, 7V-Dimetil
Rufotenina
Débil
0 5147
-
Débil
0 .5 1 6 4
6
A7’, A^-Dieti 1
D IS C U R S O
77
DE RE C EPC IÓ N
MED (mg/kg)
^HOMO (P)
LSD
0 . 0 0 1
3700
0 .2 1 8 0
Psilocina
0 . 1 2
31
0 .4 6 0 3
0.15
25
0 .4 7 0 0
0 . 2 2
17
0 .4 8 1 0
6
-HidroxidietiItiiptíJtnina
TMA-2
TMA
1 .7 0
2 .2
0.5 3 5 7
Mescalina
3.75
1
0.5 3 5 7
L. S. D ., la dro g a de m ayor potencia alucinógena, tiene
= 2,18 0, mucho m ás energética que otras m oléculas estu­
diadas por Snyder y M errel.
Se puede suponer que un agente alucinógeno sería un donador de
electrones, que en algún punto produce una transferencia de carga
con un aceptor biológico.
E
hom o
Los agentes antim aláricos han sido estudiados por S inger y Purcell («J. Med. Chem.», 12, 18, 1969) utilizando la teoría O. M.
Se había observado que el espectro de la cloroquina se altera en
presencia de D. N. A. y existe la evidencia de que el grupo 2-amino
de la guanina es el lu g ar específico de unión. Se ha sugerido que
existe una acción electrostática entre el grupo 7 cloro de la cloroquina y 2-amino grupo de la guanina. Se produce así un complejo
con el D .N .A . del plasm odium bloqueándose la síntesis del D. N. A.
y R. N. A. (H ahn y col., «Mil, Med. Suppl.», 1.31, 1071, 1966).
Suidberg («M ilitary Med. Suppl.», 131, 1092, 1966) ha revisado
el mecanismo de unión, sugiriéndose que la influencia de la D .N .A .
en el espectro de la cloroquina era debida a la capacidad de dona­
ción de electrones de la guanina.
Singer y Purcell, y Purcell y Sundaram («J. Med. Chec.», 10, 754,
1967, y 12, 18, 1969) indican que el grupo 2-amino es el responsable
de la cesión de electrones p o r la guanina. Cuando se elimina el grupo
2-amino de la guanina se obtiene la inoxina, la cual tiene una m enor
capacidad de donación de electrones y cambia el espectro de la cloroquina m enos profundam ente que la guanina.
78
AR TU R O
M O SQ U EIR A TO RIBTO
Las propiedades de acepción o donación de electrones pueden
predecirse en función de los índices de energía E Homo y E LEMoLa protonación de la cloroquina y la quinacrina puede ser estu­
diada utilizando parám etros para el N unido al anillo arílico de la
molécula. E l efecto de esta protonación es, en todos los casos, dis­
m inuir notablem ente E LEMo- Así,
Cloroquina ....................... .................
Quinacrina ...........................................
Neutra
Protonada
— 0,001
— 0,421
— 0,480
— 0,291
Por o tra p arte, el cálculo de la energía de la cloroquina, no teírendo en cuenta el átom o de cloro en 7, m uestra que la eliminación
del 7 cloro cambia muy poco el valor de E LEMoSinger y Purcell sugieren que la molécula del antim alárico, plana,
se intercala entre las bases adyacentes del polímero D. N. O., p ro ­
duciéndose una disrupción del código genético.
Los datos proceden de Singer y Purcell («J. Med. Chem.», 10,.
754, .1967) y son recogidos por L. K ier, op. cit., pág. 139.
Los anestésicos locales han sido estudiados, desde el punto de
vista de su estructura electrónica, por Y oneda y N itta («Chem.
Pharm . Bull. Jap.», 13, 574, 1965), los cálculos se han efectuado
utilizando la teoría de H ü c k e l; aplican el concepto de energía de
estabilización ó E que viene dada en función de solapam iento de o r­
bitales y la cantidad de transferencia de carga S O (N ag ata y cola­
boradores, «Gann», 54, 401, 1963). La tiam ina parece participar de
alguna m anera en la conducción nerviosa. E rkert («Arzneim.
Forch.», 12-8-1962) ha estudiado la interacción entre los anestésicos
locales y la tiam ina por absorción en U. V. y deduce que tiene lugar
una com plejación con transferencia de carga.
La relación entre ó E y 5 0 y la duración de la anestesia se
pone de m anifiesto en la tabla siguiente, tom ada de L. B. K ier
'(op. cit., pág. 153) y la figura ad ju n ta:
D IS C U R S O
No.
R
79>
D E R E C EPC IÓ N
_oh---------( - P')1
P
Duración
anestesia
1
2-Cloro, 6 -metil
0 .4 3 5 0
2
2,6-Dimetil
0.539 7
1 05
3
2-Metil
0.4 0 0 0
1 .4
0 . 8
4
H
0.3 7 0 6
1 . 8
5
2-Cloro
0.3 6 8 9
2 . 0
0.4 1 1 7
2 . 1
6
3,4-Dimetil
7
2-Cloro, 4-metil
0.4 2 5 4
2 .3
8
2-Metil, 3-cIoro
0.3531
2.7
9
2-Metil, 5-cloro
0 3341
3 25
L a relación entre la energía de estabilización y la actividad anes­
tésica sugiere que tiene lu g ar un mecanismo de transferencia d e
carga entre la tiam ina y el anestésico local.
80
A R TU R O
M O S g U E IR A T O R IB IO
L os conceptos de energía de estabilización 5 E y la cantidad de
tran sferencia de carga d Q, han sido propuestos por I ia ta y colabo­
radores («Cliem. Pharm . Bull. Japón», 16, 1, 1968) y aplicados a
problem as estrictam ente galénicos, como la estabilización de la mcnadiona.
Ya hace tiem po que K arrem an, Isenbeerg y Szent-G yorgi en un
tra b a jo publicado en ((Science» (130, 1191, 1954), indicaron que los
m ecanism os de transferencia de carga juegan un papel im portante en
el efecto de las m oléculas biológicam ente activas e hicieron notar
que la clorprom acina, un tranquilizante m ayor, de acusadas propie­
dades biológicas, era un donador de electrones, haciendo n o tar la
coincidencia y anotando una posible correlación de am bas propie­
dades.
E stos autores calcularon la E Hom o y la E Lemo para la clorpro­
m acina encontrando — 0,217 8 y — 1,000 (3, respectivam ente, sugi­
riendo asi la casi espontánea tendencia de donación de un electrón
del nivel m ás alto. N ash y Allison («Biochem. Pharm acol.», 12, 601,
1963) sugieren que la clorprom acina form a un com plejo por tra n s­
ferencia de carga con un aceptor adecuado que perm ite una apro­
xim ación de la cadena lateral de la prom acina a un puente de hidró­
g en o del receptor.
W ohl (Molecular Orbital Studies in Chemical P h a rm acology Sim ­
posium de la Battelle • Seatle Research Center, .1969, pág. 262, 287)
estudia las benzotiadiacinas, sugiere que la molécula se m ueve por
D IS C U R S O
81
D E R E C E PC IÓ N
«difusión en la biofase hasta la posición de equilibrio p o r form ación
d e uniones m oleculares débiles en los lugares A. E. D. de la m o­
lécula de la benzotiadiacina.
El receptor, activado por iones Ca++, se fijaría en los puntos A
y E, cuya distancia es 3,5 A, muy próxim a al diám etro de C++ 3,7 A.
Las distancias entre D y E o D y A son m ucho m ayores que estos
valores y parece poco probable que el punto D sea im portante en
este caso, aunque sirva p ara perm itir la estabilización de la ocupa­
ción del receptor. Con la dro g a unida en tres puntos al receptor,
un electrón puede ser transferido al receptor por la droga. Con
ello la distribución de carga de la m olécula varía y hace decrecer la
unión en A. L as uniones D y E son reforzadas, pero no suficiente­
m ente para sobrepasar la pérdida de intensidad de la unión en A y
la m olécula es fácilmente separada del receptor. Si esta hipótesis es
correcta, los com puestos 4 m etilados, que poseen un bajo valor E (A),
deberían ser inactivos E sto ha sido com probado experim entalm ente.
L os com puestos sustituidos en posición 3 con sustituyentes muy
electronegativos, tales como fluorm etil, deben ser asimismo inac­
tiv o s.
B rock Neely (M olecular Orbital Studies in Chemical Pharmacolo g y , 1969, pág. 321) aplican la teoría de H ückel y la E. H . T. al
com portam iento de diversos derivados de la im idazolina; utilizan la
relación
lg E. D. 50 = 0,945 ?r2 + 1,80 ;r + 7,90 (H . O. M. O . ) - 5 - 1 7
en el que n es el coeficiente de partición de Iíansch.
E l índice expresa la posibilidad de transferencia de electrones al
receptor. L a relación entre la actividad analgésica y los valores de
-»c y E „ omo se indican en la tabla sig u ie n te :
KC
¿?HOMO((í)
0.716
2,6-Dimetil
0 . 6
1 .3 6
2-Br, 6-C1
2 . 0
1 .3 4
0.802
2,6-diBr
3.2
1 .5 0
0.7 9 7
2,6-diCl
3.3
1.18
0.808
6,2-diC). 3-Metil
5 .4
1 .6 9
0.789
0 . 6 6
0 .6 1 8
2,6-Dimctoxi
25
-
82
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB IO
U n tem a muy debatido desde hace tiem po ha sido la actividad
biológica de los hidrocarburos carcinogenéticos. H an sido estudia­
dos p or B. Pullm an y A. Pullm an («C. R. Soc. Biol.», 139, 1956,
1945) y anteriorm ente Schm idt («N aturw issen», 19, 146, 1941) ya ha­
bía indicado que la estru ctu ra electrónica era determ inativa del efec­
to carcinogénico, y Svartholm («Ark. Keni», 15, 1, 1942) había
dem ostrado que ciertas regiones de la molécula de los hidrocarburos
carcinogenéticos m ostraban un carácter olefínico más acusado que
otras. Con ello Pullm an y Pullm an establecieron una teoría general
de la estructura-actividad en estos com puestos, indicando que existía
la región olefínica K y la tran san u lar L en la m olécula de los hidro­
carburos policíclicos. L a región K presenta una m enor energía de
localización (ortolocalización) frente a la región L en que es m ayor
(para localización). E ntonces se supone que la aparición de la activi­
dad carcinogenética está ligada a la existencia de la región activa K,
y que si la molécula contiene la región L se disminuye o anula esta
actividad.
El m ecanism o implicado en la acción cancerinógena sería a través
de un enlace covalente en la región K.
M ainster y M em ory («Biochem. Biophys. acta», 148, 605, 1967)
utilizan la sum a de las superlocalizabilidades en la región K y en la
L : I K e I L, el hidrocarburo sería carciogenético si I K > 2,05 (1/fJ)
e I L < 2,30 (1/fO
B.
Pullm an y A. Pullm an indican que no existe relación entre la
carcinogénesis y la transferencia de c a r g a ; sin em bargo, M asón
(«Nature», London, 181, 820, 1958) opina que la actividad carcino­
genética depende de la transferencia de carga entre el hidrocarburo
y una proteína. Chalvet y M asón («N ature», L ondon, 192, 1070, 1961)
extienden el trab ajo a una serie de derivados del metil 1-2 benzoantraceno. L a m ayor p arte de las m oléculas tiene un valor AE entre
1,3341 Y y 1,4462 Y.
Pullm an y Pullm an han criticado los resultados de M asón («Na­
ture», London, 196, 228, y 194, 4892, 1963); sugieren que, en todo
caso, los ácidos nucleicos estarían implicados en el proceso de la
transferencia de c a r g a ; Ladilc («Acta Phys.», 11, 239, 1960), Allison
y N ash («N ature», L ondon, 197, 758, 1963) indican que la m isma
m olécula posee tan ta capacidad de donador como de aceptor.
D IS C U R S O
DE R E C E PC IÓ N
8 '3-
Snny («Sci. Sínica», 14, 583, 1965) ha realizado un estudio esta­
dístico para correlacionar la capacidad de transferencia de carga y
la carcinogénesis de diversos hidrocarburos. Concluye que los datosde M asón revelan una relación entre am bas propiedades.
E s posible, según L. B. K ier (de donde se han tom ado los datosanteriores), que un com plejo preceda a la form ación del enlace covalente y que la form ación de este com plejo limite la actividad del
hidrocarburo, aun cuando no se ha llegado hasta ahora al fondo de:
la cuestión que parecía tan clara en los prim eros trab ajo s de Pullman..
Los derivados del 5-nitrofurano se han utilizado como agentes an­
tibacterianos. Goneda y W itia («Chem. P harm . Bull. Jap.», 12, 1264,.
1964) utilizan el índice de reactividad nucleótila. Parece ser que existeuna correlación, aum entando la actividad de estos com puestos hasta,
un m áxim o y a continuación disminuye proporcionalm ente al aum en­
to del valor de S (N).
E n la tabla y en figura siguientes, tom adas de la L. B. K ier
(op. cit.), se expresan estas re la cio n es:
c (N)
*9
Si
A R TU R O
M O SQ U E IR A TO RIBXO
NO .---- r>•— \R
O'
No.
-----CHO
— conh
2
-----CONH-----
---- CH = CH----- CONH 2
- <6
•CH = CH-----('
S,( n)
Actividad
_b
+
4 .0 9 8
+
4 .0 3 0
++
3 .9 6 0
-4—I—f-
3 .4 6 3
+++
2 .9 7 3
++++
2.866
+++++
2.532
+++
2.458
H—l—I—I—h
2 .3 5 5
+++
2 .1 2 7
-+-H-
2 .1 1 7
++
N
NH,
CH¿------CO
-CH — CH-----(í
, — NH,
N=N
10
- C H = C H -----CH = N— NH-— CO— -NH,
11
-CH — CH-----CH = C H —■—CH = N ----- OH
12
-CH — N ---- NH----- CO----- NHj
D IS C U R S O
DE
R E C EPC IÓ N
8Ü
Parece que la reactividad de los derivados del nitrofurano en po­
sición 2 con un grupo nucleófilo es un factor determ inante de la acti­
vidad m icrobiana. L a presencia de un m áxim o en la curva reactivi­
dad-actividad, es un hecho que se repite en otros agentes quim ioterá p ic o s ; se ha observado, asimismo, en los derivados de N -óxidos
de la piridina y quinolina. Fukui y Col. («Bull. Chem. Soc. Jap.», 33,
122, 1959) encuentran una relación en tre su efecto antifúngico y el
índice de superlocalizabilidad nucleófila SN. L a 4-6 dinitroquinolínN-óxido tiene un alto valor de SN en el C4 y una pobre a c tiv id ad ; se
sugiere que es tan reactivo que se consum e reaccionando con otras
sustancias antes de llegar al punto de acción.
En el caso de los derivados del nitrofurano estudiados, la más
fuerte actividad antibacteriana aparece en los valores de S (N) com­
prendidos entre 2,4 y 3,0; como en el caso de los N -óxidos de qui­
nolina o piridina, se piensa que con valores superiores a 3 la sustan­
cia activa reacciona con o tra u otras m oléculas antes de llegar a su
lu g ar de acción.
Los anticonvulsionantes derivados de hidantoínas, b arb itu rato s,
oxazolidín 2-4 dionas y glutarim idas han sido estudiados por A n­
drews («J. Med. Chem.», .12, 761, 1964) utilizando el m étodo
C. N. D. 0 . / 2 y el E. H . T. para la m edida de la posibilidad de unión
hidrógeno. L as conclusiones de Andrews no parecen establecer una
correlación entre la actividad biológica y la posibilidad de unión hi­
drógeno con el aceptor. En el caso de los barb itu rato s se ha su g e­
rido que la actividad sería debida a una interferencia con el coenzima
flavin-adenín binucleótido (K yoguky y Y n., «Bull. Chem. Soc. Jap.»,
41, 1742, 1968).
El m ecanismo de actuación de las sulfonam idas representa un an ­
tagonism o com petitivo respecto del ácido p-am inobenzoico en una
enzima. L as sulfonam idas son ácidos d éb iles: el protón disociable
procede del nitrógeno amídíco.
F o ern zler y M artin han estudiado un g ran núm ero de sulfaderivados buscando una correlación entre densidades de carga, p K a expe­
rim entales e índices de actividad, bacteriostática. U tilizaron la teoría
simple de Hiíckel, considerando solam ente los tc electrones del azufre.
L a relación entre p K a y densidad del nitrógeno amídico qN no
parecía evidente cuando en su estudio se consideró la totalidad de
86
ARTURO
MOSQUKIRA TO RIBIO
las 30 sulfonam idas. Al poner de manifiesto los autores esta falta
<le correlación, advirtieron que no consideraron los efectos de amido
solvatación del grupo R.
F o ernzler y M artin redujeron la lista de 30 derivados a seis clases
de m oléculas, basadas en la naturaleza del grupo R. T res de estas
clases fueron consideradas en detalle. L a representación del p K a
co n tra los gN en cada una de estas clases, pusieron de m anifiesto su
g rad o de relación en cada tina de ellas. L os autores consideraron estas
relaciones como una evidencia que sostiene el punto de vista de que
el p K a de la m olécula influye en la actividad de las sulfonam idas.
C am m arata ha am pliado los estudios sobre las sulfonam idas tr a ­
duciendo a parám etros los átom os de azufre, para incluir los orbitales
— d dentro del esquem a de H ückel. O bservó una influencia del g ru ­
po R en el aum ento de carga de densidad del grupo para-am ino, que
depende a su vez de la naturaleza o constitución del grupo R.
A continuación se expresan estas relaciones en el cuadro y las
figuras sig u ie n te s:
D IS C U R S O
D E R E C E PC IÓ N
No.
pKa
?N-
1
C x 104í
1
A c ido/-am in o be nz oic o
4 .6 8
-
2
Sulfanilamida
10.43
1.9 1 9
3
TV'-Metilsulfanil amida
1 0 .7 7
1.853
30.0
4
/V1, A^-Dimetilsulfanilamida
30.0
5
A 1-Hidroximetilsulfanilamida
6
2 0 . 0
—
1.7 95
10 .9 2
1.851
50.0
Sulfanililglicina
3.52
1.855
90.0
7
A^-Fenilsulfanilamida
9.60
1 .79 4
8
jV^íJ-Tolilsulfanilamida
9 .9 6
1.791
3 .0
1 0
0
5.0
An -»z-Tolilsulfanilamida
9.74
1.792
1 0
A^-^-Tolilsulfanilamida
9.82
1.7 9 3
5 .0
11
,¿V3-Sulfanililmetanilamida
8.23
1.792
2 . 0
1 2
iV4-Sulfanililmetanilamida
1.7 9 0
0 .5
9
Aminofenilsulfanil amida
13
7.85
1 0 . 2 2
1.805
1 0 . 8 8
1 856
5 .0
14
./V^-Fulfurilsulfanilamida
15
Sulfopiridina
8.43
1 781
0 . 6
16
3-Sulfanilamidapiridina
7.89
1.793
0 . 2
17
2-¿’-5-Bromopiridina
7.15
1.781
0 .5
18
S-ó^-B rom opiridina
7.12
1.7 9 4
0 . 2
19
2-iS’-5-Aminopyridina
8
47
1.793
0 . 6
2 0
S-^^-Aminopiridina
8.82
1.80 5
0 . 2
2 1
2-Sulfamilamidoimidazol
9.72
1 .7 9 0
40 0
2 2
3-SulfamiIamidopiridacina
7.06
1.7 8 0
0.08
23
Sulfadiacina
6.48
1.77 0
0.08
24
2
7.06
1.7 7 0
0 . 2
25
2-*S'-4,6-DimetiIpirimidina
7.3 7
1 .7 6 9
0.3
26
2-¿’-4-Aminópirimidina
9.44
1.769
2 0 . 0
27
4-<S'-Pirimidina
6 .1 7
1.7 6 8
0 . 1
28
5->y-Pynniidina
6.62
1.7 93
0 . 2
29
5-'S’-2-Cloropirimidina
5.80
1.797
0 . 1
30
2-Sulfanilamidopiracina
6.04
1 .7 7 9
0
-¿’-4 -Metilpirimidina
2 0 . 0
08
ARTURO
M O SQ U E IR A T O R IB IO
Carga electrónica Qn1
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I.80 182
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.Carga electrónica q n 7
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Carga electrónica qn -j
D IS C U R S O
C
o n fo r m a c ió n
DE
89
R E C EPC IÓ N
m olecular
y
O. M.
L as relaciones espaciales entre el m edicam ento y el receptor son
prim ordiales para com prender la acción de las m oléculas biológica­
m ente activas. P o r o tra parte, el conocim iento de la distribución de
la carg a electrónica y la estereoquím ica del m edicam ento perm ite
llegar a deducir, en cierto m odo, la to p o g rafía del receptor.
Los m étodos O. M. que tienen en cuenta todos los electrones de
valencia, singularm ente el E. H . T. y el C. N. D. 0 . / 2 , conducen
a una buena relación entre la energía to tal y la geom etría de la m o­
lécula. El E. H . T. es un m étodo especialm ente adecuado para pre­
decir los ángulos de enlace. Ya se indicaron, en el capítulo corres­
pondiente, los resultados obtenidos p o r Alien y Russell («J. Chem.
Phys.», 46, 1029, 1967), Pople y Segal («J. Chem. Phys.», 44, 3289,
1966) y Jo rd án y Pople («J. Chem. Phys.», 49, 4643, 1968) con los
m étodos E. H . T ., C. N. D. O. e I. N. D. O. en la predicción de
ángulos de enlace. P o r o tra parte, L. B. K ier ha publicado varios
trab ajo s sobre conform ación m olecular utilizando el m étodo E. H . T.
Los resultados obtenidos, aunque, no m uy precisos en ciertos casos,
perm iten deducir que el m étodo E. H . T. es el más adecuado para
el cálculo de estructuras.
El m étodo E. H . T. fue propuesto por R. H offm an («J. Chem.
Phys.», 39, 1397, 1963). El orbital m olecular resulta como una com­
binación de orbitales atóm icos
H aciendo m ínima la energía se obtiene un conjunto de ecuaciones
n
<|) es el orbital m olecular, I í el operador ham iltoniano, E la energía,.
S la integral de solapam iento y C el coeficiente orbital. El cálculo^
ARTURO
M O SQ Ü E IR A T O R IB IO
Carga electrónica qn1
.Carga electrónica q n 7
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184
Carga electrónica qn -¡
D IS C U R S O
C
o n fo r m a c ió n
89
D E R E C EPC IÓ N
m olecular
y
O. M.
L as relaciones espaciales entre el m edicam ento y el receptor son
prim ordiales para com prender la acción de las m oléculas biológica­
m ente activas. P o r o tra parte, el conocim iento de la distribución de
la carg a electrónica y la estereoquím ica del m edicam ento perm ite
llegar a deducir, en cierto m odo, la to p o g rafía del receptor.
L os m étodos O. M. que tienen en cuenta todos los electrones de
valencia, singularm ente el E. H . T. y el C. N. D. 0 ./ 2 , conducen
a una buena relación entre la energía total y la geom etría de la m o­
lécula. El E. H . T. es un m étodo especialm ente adecuado para pre­
decir los ángulos de enlace. Y a se indicaron, en el capítulo corres­
pondiente, los resultados obtenidos por Alien y Russell («J. Chem.
Phys.», 46, .1029, 1967), Pople y Segal («J. Chem. Phys.», 44, 3289,
1.966) y Jo rd án y Pople («J. Chem. Phys.», 49, 4643, 1968) con los
m étodos E. H . T ., C. N. D. O. e I. N. D. O. en la predicción de
ángulos de enlace. P o r o tra parte, L. B. K ier ha publicado varios
trab ajo s sobre conform ación m olecular utilizando el m étodo E. H . T.
L os resultados obtenidos, aunque, no m uy precisos en ciertos casos,
perm iten deducir que el m étodo E. H . T. es el m ás adecuado para
el cálculo de estructuras. _
El m étodo E. H . T. fue propuesto por R. H offm an («J. Chem.
Phys.», 39, 1397, 1963). El orbital m olecular resulta como una com­
binación de orbitales atóm icos
J
H aciendo m ínima la energía se obtiene un conjunto de ecuacionesn
<}> es el orbital m olecular, H el operador ham iltoniano, E la energía,.
S la integral de solapam iento y C el coeficiente orbital. El cálculo^
DO
A R TU R O
M O SQ U EIR A T O R IB IO
-comprende los electrones de valencia en los orbitales S y P, utili­
zando los orbitales de S later y la integral de Coulomb, como se ex­
pone en el cuadro sig u ie n te :
Integrales de Coulomb
Electrón
Valor (eV)
N 2s
-
N 2p
— 13 .4 0
26.00
0
2
s
0
2
p
-
3 5 .3 0
17.7 6
C 2s
— 21.40
C 2p
-
1 1 .4 0
Exponentes de Slater
Atomo
Valor
H
1 .0 0 0
C
1
.625
N
1
.950
O
2
.275
Se consideran las integrales de solapam iento. Las integrales de
resonancia se obtienen de la ecuación.
H i;. = 0 , 5 K ( H i¡ + H y,) S tJ
siendo K = 1,75.
L a energía m olecular to tal resulta ser
E = 22
e‘ +
n. n
c.e
E” '
donde X)n7l, y
son las energías de repulsión núcleo-núcleo elec­
trón-electrón, resp ectiv am en te; una característica im portante de la
D IS C U R S O
91
DE REC EPC IÓ N
E. H . T. es la predicción correcta del equilibrio de conform ación
•debido al m étodo de elección del halm iltoniano H i j que considera
la contribución de la repulsión de los núcleos a la energ'ia total, la
■cual se corresponde aproxim adam ente a la energía de repulsión elec­
trónica y entonces la simple sum a de las energías de los electrones
■de valencia coincide con la energía total m olecular.
L os ángulos de enlace pueden ser determ inados a p a rtir de la
'•energía si se cumplen las siguientes desigualdades (Alien y Russell,
■«J. Chem. Physics», 46, 3, 1967):
d
núcleo
(?")l ir(
v> » - v« +
0
val
0
O
>
ó
o
0
*■ i > °
núcleo
i
I
5
y
v nn
-
v
+
\
\
y
r
/
'donde V nn es la repulsión nuclear y V ee representa los térm inos de
•Coulomb.
Si el signo de la derivada an g u lar es el mismo que el de la enerval
-gía to tal en la región de m ínima energía, ^
e¿ produce el mismo
ángulo que el que corresponde a la energía to tal (Peyerim hoff y co­
laboradores, «J. Chem. Phys.», 45, 734, 1966); representando la ener­
gía calculada frente al ángulo de enlace, el ángulo que corresponde
al mínimo de energía será el ángulo que indica la conform ación pre­
ferida.
L em ont B. K ier («T etrahedron L etters», 13, 1233, 1967) estudia
la conform ación de la 3 fenil sidnona. Los trab ajo s anteriores de
Hill y col. («J. Chim. Phys.», 46, 244, 1949) y O rgel y col. («Trans.
F arad ay Soc.», 47, 113, 1951), utilizando la teoría de H iickel simple,
no dieron resultados concordantes en la predicción de la estructura
de las sidnonas. Los de B ochvar («Z. Fiz. K him .», 39, 1631, 1965)
enco n traro n alguna correlación en las longitudes de enlace. K ier y
Roche («J. Ph. Sci.», 55, 807, 1965)v utilizando el m étodo de Hiickel,
lia n calculado correctam ente los m om entos dipolares. E ste m étodo
92
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB IO
tra ta a los electrones ^ y cr separadam ente. En el m étodo E. H . T_
los electrones ir y o- se tra ta n conjuntam ente y sin necesidad de utili­
zar p arám etros independientes. L a m ayor parte de los trab ajo s an te­
riores al de L. B. K ier se refieren al estudio de conform aciones de
hidrocarburos, pero no había sido em pleado el m étodo E. H . T. a.
m oléculas con heteroátom os, al m enos con éxito. L. B. K ier en su
trab ajo calcula la energía to.tal de la 3 fenil sidnona, con dos h etero­
átom os diferentes, cada uno en un estado de valencia diferente. Los
ángulos de enlace se obtienen en los trab ajo s de B árm ighausen
(«Acta cryst.», 16, 471, 1953), que utiliza la difracción de rayos X y
encuentra un ángulo de 27,6° entre los anillos.
\
N
l
C------
31
Las energías calculadas para diversos ángulos se indican en la:
tabla siguiente y se representan en la figura adjunta.
0o
E (kcal)
R (A)
Solapamiento Hj-H6
2.08
0 .1 9 7
4 0 .4 5
2 .2 1
0.169
27
4 1 .8 1
2.30
0 .1 5 0
30
4 1 .8 0
2.36
0 .1 4 1
40
4 0 .5 2
2.54
0
50
4 0 .5 5
2 .74
0 .0 8 5
90
3 9 .6 0
3 .6 4
0.024
0
20
-
26,639.05
llt
D IS C U R S O
D E R E C EPC IÓ N
93
©
Energías totales calculadas frente a ángulos dihédricos
Los cálculos indican que la energía m ínima corresponde a un án­
gulo de 27°, con una excelente concordancia con los valores encon­
trad o s experim entalm ente (B árm ighausen, op. cit.) por difracción
de rayos X , este ángulo es el resultado de dos efectos p rin cip ales:
la repulsión de los dos hidrógenos (ortofenil H 3 y sidnona H c) y la
conjugación debida al solapam iento
en la configuración plana. E s­
tos efectos son contrapuestos y el resultado produce un mínimo en
la curva de energía.
El efecto de repulsión de los dos hidrógenos parece ser el factor
predom inante en la determ inación del ángulo dihédrico.
P o r o tra parte, el cálculo de las densidades de carga, según se
■expresa en la figura siguiente, resulta, como era de esperar, ex a­
gerado.
E stos resultados confirm an la buena correspondencia de los va­
lores de los ángulos de enlace calculados con los experim entales, lo
que hace el m étodo E. H . T. adecuado para el estudio de la con­
form ación m olecular, incluso en m olécula con heteroátom os tenien­
do en cuenta los buenos resultados obtenidos por el m étodo E. H . T.
94
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB IO
para predecir conform aciones m oleculares. L. B. K ier y sus cola­
boradores del Battelle M em orial Institute, han utilizado este m éto­
do de cálculo en el estudio de conform aciones m oleculares de dro­
gas y de la naturaleza de los receptores.
a + 181
H x — 135
\
o + 1084
x + 228
___ - C ____ o a — 5 0 1
x - 921
\
\
Así, L. B. K ier en «Mol. Pharm acol.», 3, 487, 1967, estudia la.
conform ación de acetilcolina L ( + ) m uscarina y D (—) m uscarona.
Desde hace tiem po se ha tratado de determ inar la estructura espa­
cial del receptor de la acetilcolina, para llegar a conocer la del re­
ceptor colinèrgico. El problem a es que la acetilcolina no tiene una
estru ctu ra rígida en un sentido clásico, por ello se ha intentado p a r­
tir de la estructura de la m uscarina para llegar a conocer la topolo­
gía del receptor colinèrgico.
F u jita, sobre la base de espectroscopia in frarro ja («Biochem. Biophys Acta», 56, 227, 1962), propone una estructura cíclica, pero dicho
modelo ha sido desechado por los trabajos de C anepa y M ooney
(«N ature», 211, 848, 1966) por estudios de difracción con rayos X.
Canapa, Pauliny y Jorum («N ature», 210, 907, 1966) proponen p a ra ­
la acetilcolina la estructura siguiente :
D IS C U R S O
DE REC EPC IÓ N
y para la m uscarina, Jellinek («Acta C ryst.», 10, 227, 1957), la que
se indica a continuación :
Am bas estructuras, que lógicam ente se refieren al estado sóli­
do, presentan una asom brosa analogía, en cuanto a los heteroátomos y la distribución espacial. Aun cuando estas estructuras se re­
fieren a un cristal, el hecho de la similitud de acción indica que e s
muy alentadora la analogía estructural obtenida entre estos dos com ­
puestos.
L. B. K ier, utilizando el m étodo E. H . T. y em pleando los pa­
rám etros de Slater y las integrales de C oulom b, ya indicados, calcu­
la la energía total en función del ángulo de rotación de la cadena
lateral, en la L ( + ) m uscarina y la D (—) m uscarona. Los resulta­
dos se m anifiestan en las figuras adjuntas de la página siguiente.
L os resultados para la m uscarina indican un ángulo de mínima,
energía de 180°, en com pleta concordancia con los resultados de
Jellinek, por difracción con rayos X . Las distancias interatómicasobtenidas coinciden asimismo sensiblem ente con los resultados expe­
rim entales.
L os cálculos para el isóm ero más activo de la m uscarona revelan
un ángulo de mínima energía de 120°, la distancia N — O = C es
de 5,8 A y la de N — O éter de 3,56 A. No existen estudios de con­
form ación por difracción con rayos X para com probar estos resul­
tados.
M O SQ U E IR A T O R IB IO
360
A R TU R O
A®
<‘Bp'B X n o I ‘e o
i' e q .o q . i2j S j : 0u g;
D IS C U R S O
97
D E R E C EPC IO N
L a com paración de am bas gráficas se indica en la figura a d ju n ta :
>
<D
O
6
•H
6
<D
U
O
Ui
«
-180
-120
-6 0
0
60
120
180
Con relaciór al mínimo, grados
La m uscarona presenta una región de m ínim a energía, más am ­
plia que la m uscarina, lo que hace pensar que puede asum ir un m a­
y or núm ero de conform aciones en la región de mínima energía, en
respuesta a perturbaciones extram oleculares.
En cuanto a la acetilcolina, cuya m olécula se expresa en la g rá ­
fica adjunta, se consideran las rotaciones alrededor de la unión me-
Hs
•X c
H -/
H
C- — u
'H
H
tilen-m etilen, m etilen-oxígeno y oxígeno-carbonilo carbono. El g ru ­
po acetil inetil se considera rígido. El grupo onium se hace g irar en
98
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R 1B IO
cada conform ación para obtener el mínimo de energía. Los valores
encontrados se m uestran en las gráficas a d ju n ta s :
El mínimo de energía para el enlace m etilén-m etilén está en 80°;
ésta es la conform ación exacta obtenida por rayos X . L a distancia
interatóm ica entre N y O, que se expresa en la figura adjunta, está,
dentro de los resultados ex p erim en tales:
P ara los otros dos rotores O — C, carbonilo y m etilen-oxígeno,
los resultados concuerdan sensiblem ente con la conform ación obte­
nida por difracción con rayos X. L a distancia interatóm ica calculada
es de 3,33 A frente a 3,29 À obtenida por rayos X.
D IS C U R S O
DE R E CEPC IÓ N
99
L as configuraciones preferidas según los cálculos de L. B. K ier
serían p ara la L ( + ) m uscarina, la D (—) m uscarona y la acetilcolina las que figuran a co n tin u ació n :
L os cálculos para la acetilcolina indican una m ayor flexibilidad;
a pesar de todo, la conform ación preferida coloca tres átom os clave
en posiciones similares a las que se encuentran en las conform acio­
nes de la m uscarina y m uscarona. P or ello es posible, según L. B.
K ier, obtener un perfil del receptor m uscarínico dentro de las limi­
taciones del cálculo. Este perfil, que se indica en la figura ad ju n ta,
100
A R TU R O
M O SQ U EIR A T O R IB IO
hace coincidir los tres átom os clave de las tres m oléculas conside­
radas ;
=o
6 OH
L as tres m oléculas son potentes colinérgicos m uscarínicos y la
coincidencia entre los valores encontrados por la aplicación del
E . I i. T. y los m étodos de difracción con rayos X hacen verosím il
la estru ctura propuesta por L. B. K ier para el receptor colinérgico
m uscarínico.
L. B. K ier, en «Mol. Pharm acol.», 4, 70, 1068, estudia la con­
form ación de la nicotina utilizando asimismo el m étodo E. H . T .
D IS C U R S O
DE R E C EPC IO N
10 1
L a energía total expresada en función del ángulo de rotación del
anillo piridínico presenta dos m ínimos, uno a 1-0° y otro a 300°,.
como se indica en la figura anterior.
E xisten, pues, dos conform aciones preferenciales. E stas dos con­
form aciones corresponden a los rotám etros en los que lo s dos anillos
piridínicos y p irro ’idónicos son perpendiculares.
L as densidades de carga n + <r = 23 y las distancias interatóm i­
cas calculadas por el m étodo E. H . T. para el ángulo de 120° y para
el de 300° se expresan en las siguientes figuras :
- 0.132
-0 .9 1 1
N
0 .2 6 9
La conform ación calculada para la acetilcolina se indica en la
figura siguiente :
- 0 .3 9 0
0
2 4 0 * -..
"
r 60’
,2 0 -'
C H , " ^ 46
0^
^
- 0.026
«
G ru p o A c i lo
i ^
^
A n g u lo d e r o ta c io n , g r a d o s
120
180
240
N a = 0
o
D is t a n c ia , A
4,93
5,07
5,40
\ r
N a / C D i s t a n c ia
4,52
4,52
4,52
A
©
N a — 0 —
0
D is t a n c ia , A
3,33
3,33
3,33
E n la acetilcolina, la carga neta del oxígeno éter es ligeram ente
n egativa. Se ha considerado tradicionalm ente que la carga en este
100
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB IO
hace coincidir los tres átom os clave de las tres m oléculas conside­
radas :
—O Ú OH
L as tres m oléculas son potentes colinérgicos m uscarínicos y la
coincidencia entre los valores encontrados por la aplicación del
E. H . T. y los m étodos de difracción con rayos X hacen verosím il
la estru ctura propuesta por L. 13. K ier para el receptor colinérgico
m uscarínico.
L. B. K ier, en «Mol. Pharm acol.», 4-, 70, 1968, estudia la con­
form ación de la nicotina utilizando asimismo el m étodo E. I í. T .
D IS C U R S O
10Í
D E R E C EPC IÓ N
La energía total expresada en función del ángulo de rotación del
anillo piridínico presenta dos m ínimos, uno a 120° y otro a 300°,.
como se indica en la figura anterior.
E xisten, pues, dos conform aciones preferenciales. E stas dos con­
form aciones corresponden a los rotám etros en los que los dos anillos
piridínicos y p irro 1idónicos son perpendiculares.
Las densidades de carga ^ + c = 23 y las distancias interatóm i­
cas calculadas p o r el m étodo E. H . T. para el ángulo de 120° y para
el de 300° se expresan en las siguientes fig u ra s :
- 0 .9 U
0 .2 6 9
L a conform ación calculada para la acetilcolina se indica en la
figura siguiente :
- 0 .3 9 0
O
24 0 * -..
12 0
° '
"
CH,
- 0.026
a
-
G r u p o A c i lo
,
.
./
,
A n g u lo d e r o ta c io n , g r a d o s
120
180
240
'¿7
N a = 0
o
D is t a n c ia , A
S 7 \
a /
D i s la n c i a , A
4,93
5,07
5,40
4,52
4,52
4,52
N
„
C=
a_
0(_p0
D is ta n c ia , A
3,33
3,33
3,33
En la acetilcolina, la carga neta del oxígeno éter es ligeram ente
n egativa. Se ha considerado tradicionalm ente que la carga en este
102
A R TU R O
M O SQ U lilR A
TO R IB IO
punto era positiva, debido a que no se había considerado más que
a los electrones tu.
Simpsom, C rayg y K um ber («J. Ph. Sci.», 56, 708, 1967), han
determ inado la estructura del nicotinion por N. M. R ., estim ando
que la conform ación preferida puede ser considerada como interm e­
dia entre dos conform aciones extrem as.
A causa de que virtualm ente la energía total es la m isma para
120° que para 300°, no resulta posible establecer una conform ación
preferida específica. Se presenta la posibilidad de la existencia de
dos isóm eros del nicotinion. E sta posibilidad ha sido sugerida por
Barlow y H am ilton («Brit. J. Pharm acol.», 25, 206, 1965).
El análisis de las densidades de carg a del anillo de piridina sus­
tituido m uestra una diferencia con las densidades del anillo sin sus­
tituir, según las figuras adjuntas.
H O.I25
L a m ayor diferencia se encuentra en el átom o de carbono implicado
en el enlace entre los ciclos. E ste átom o adquiere un carácter lige­
ram ente positivo. Los dos únicos átom os con carácter negativo son
el átom o de nitrógeno con carga negativa alta y el carbono en m eta
con lig era carga negativa.
L a acetilcolina es un potente agente nicotinico, cuya conform asión ha sido estudiada previam ente por K ier («Mol. Pharm acol.», 3,
487, 1967), como ya hem os indicado y cuya estructura se indica en
D IS C U R S O
103
D E R E C EPC IÓ N
la fig u ra anterior. C om parando su conform ación con las obtenidas
p ara la nicotina, se encuentra un átom o en cada m olécula con una
carg a sim ilar y a una distancia com parable al nitrógeno cuaterna­
rio. E stas condiciones se presentan en la configuración 120°; el áto ­
mo N de la piridina tiene una carg a negativa sustancial y una dis­
tancia de 4,70 A desde el nitrógeno cuaternario. E sta es una situa­
ción análoga a la de la acetilcolina, en la cual el átom o de oxígeno
carbonílico dista 4,03 A del nitrógeno cuaternario, cuando el grupo
ácido tiene una orientación de 120’ con relación al enlace oxígenocarbono. E sta posibilidad es permisible energéticam ente según los
trab a jo s citados del mismo L. B. Kier.
E ste au to r presenta como conclusión que el sitio de unión del
nicotinión es 1111 átom o negativam ente cargado y que es com parable
al del átom o carbonil-oxígeno de la acetilcolina. L as distancias de
am bos al nitrógeno cuaternario son com parables (4,76 y 4,93 A ) ;
esto sugiere una relación que puede expresarse gráficam ente en la
figura ad ju n ta:
©5
4 85 ± O . 1 Á
I©
X --------------------------------------- ►N -
I
E sto no excluye la posibilidad de otros puntos de unión secundarios.
La conform ación del receptor adrenérgico lia sido estudiada por
L. B. Kier, en base a la estructura de los isóm eros de efedrina, u ti­
lizando el m étodo E. H . T.
El trab ajo fundam ental ha sido publicado en «J. P harm acol. and
E xp. Ther.», 164, 75, 1968.
Los cuatro isóm eros de la efedrina D (—) y L ( + ) efedrina y
D ( — ) y L ( + ) i* efedrina, producen una acción claram ente simpatom im ética. Parece ser que actúan por com binación de los m ecanis­
mos, una acción directa sobre los receptores a-adrenérgicos, otra
indirecta en los lugares de depósito de norepinefrina. L a acción de­
pende del isóm ero y del órgano. La determ inación del efecto a-a^renérgico directo puede revelarse por la respuesta total después de
tra ta r con reserpina que separa la norepinefrina alm acenada.
En orden decreciente, la acción a-adrenérgica es D (—) efedrina,
L ( + ) efedrina >> L ( + ) t efedrina y D (—) ^ efedrina. L as dife-
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB IO
re n d a s en potencia de estos isóm eros son debidas, en principio, a
la conform ación estereoquím ica de cada isóm ero. Los cambios de
conform ación residen en los átom o de N y O y el grupo fenilo.
Los estudios de Phyllips con L ( + ) efedrina por difracción con
rayos X («Acta C'ristallogr.», 7, 159, 1954) indican que el grupo
amino y el hidroxilo están en una distancia de 8,0 A. Nyne («Can.
T. Chein.», 39, 2536, 1961) ha estudiado la conform ación de la efe­
drina y de la ^ efedrina en solución clorofórm ica por medidas de
N. M. R. y concluyen que la estructura sería la la y la H e de la
figura adjunta.
cn3
h
v j>
j
CH,
I-I ^
OI
0H
iD
D (-) E p l i e d r i n e
CI-I,
Ia
I b
Ic
CIT,
CHSNHSV
I
I
OH
(I)
D (-) V Ephedi rlne
II
I a
II b
II c
P o rto g h ese («J. Med. Chem.», 10, 1057, 1967), utilizando N M R ,
en las bases libres y en sus sales indican que la conform ación preferi­
da seria la la para la efedrina y la l ie para la $ efedrina.
D IS C U R S O
DE R E C EPC IÓ N
105
L. B. K ier, utilizando el m étodo E H T y eligiendo como confor­
mación más probable la que representa un mínimo de energía, obtie­
ne las gráficas siguientes, representando la energía en función del
ángulo de rotación del enlace C — C en la cadena lateral de la efe­
drina.
y expresando la energía en función de la rotación del anillo fenilo,
obteniendo la siguiente g rá fic a :
A n g u lo de fenilo a eje C — C
Con relación a la ^ efedrina, L. B. K ier obtiene las gráficas si­
guientes :
106
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB IO
A n gulo de oxígeno a N — Me.
A ngulo de fenilo a eje C — C
L os cálculos" parecen m o strar que la configuración preferida para
la efedrina sería la- la, en la cual el grupo N-m etil, el nitrógeno, los
dos m etilen carbono y el puente carbono anillo bencénico yacen en
el mismo plano. El anillo bencénico está rotado 60° con relación a
este plano. E stos resultados coinciden con los obtenidos por Phyllips
p or Nine y P o rto g h ese utilizando m étodos de N M R y difracción de
rayos X.
P ara la ^ efedrina, la conform ación preferida es diferente a la
obtenida para la efedrina. La conform ación calculada sería la lia .
L a distancia N — O es 2,93 A igual que la calculada p ara la
efedrina.
D IS C U R S O
D E R E C E PC IÓ N
107
L a conform ación calculada para la + o — ^ efedrina coloca el C
m etilo, los dos metilen carbono y el puente carbono-anillo bencénico
en el mismo plano, y el plano del anillo bencénico estaría situado
perpendicularm ente al plano anterior.
El exam en de la m olécula de efedrina indica que existen dos p re­
sentaciones razonables. L a presentación A
sitú a el C-metilo a unos 2,5 A sobre el plano de O, N y H . El punto
medio del anillo bencénico está tam bién a unos 2,5 A sobre este
plano, m ientras que un enlace C — C del anillo bencénico queda
sólo a 1,5 A sobre el mismo plano. E n esta presentación el anillo
bencénico participa de alguna m anera en la unión con el receptor.
L a segunda presentación, B, se indica en la figura adjunta
o - -----2.9 A ---- *► A/""
E n esta presentación el grupo C m etilo es coplanar con el O y N.
Además, el grupo N metil está solam ente a 1,7 A sobre este plano.
El plano del anillo bencénico es casi perpendicular al plano N —
—’ O — C m etilo y entonces am bos grupos m etilos y el anillo están
en situación de participar junto al O y el N en la intersección con
el receptor.
L a clave de elección de la representación más adecuada para lar-:
efedrina está en la diferencia de actividad entre D (—) y L ( + ) isó­
m eros. L a representación B descrita para la D (—) efedrina indica
una posición adecuada de O, N, C-metilo y del anillo bencénico para
p roducir un efecto farm acológico adecuado.
108
A R TU R O
M O SQ U E IR A T O R IB IO
L a baja actividad de L ( + ) efedrina y de la ^ efedrina se explica­
ría p or una desfavorable presentación del anillo bencénico.
L a conform ación de la ^ efedrina deducida por E H T sería como
se indica en la figura adjunta
c/H3
i
/>* h
'CH3
L em ont B. K ier en («J. P harm . Sci.», 57, 7, 1189, 1968) estudia
la conform ación de la serotonina. Los valores encontrados en la
energía frente al ángulo de rotación del anillo y la cadena lateral se
indican en la figura adjunta
D IS C U R S O
DE
109
REC EPC IÓ N
L a distancia internitrógeno es de 5,84 A, según los cálculos obte­
nidos p o r el m étodo E H T , y la distancia entre el nitrógeno cuater­
nario y el oxígeno es de 0,96 A.
L a estru ctu ra preferida sería la que se indica a continuación, así
com o el perfil del receptor.
/
H .1 0 3
D ensidades de carg a <x +
tc
calculadas para serotonina
NHj
I
CHj
?
CHZ
Conformación calculada
para serotonina.
108
ARTURO
M OSQUEÍRA TO RIBIO
L a baja actividad de L ( + ) efedrina y de la i efedrina se explica­
rla p or una desfavorable presentación del anillo bencénico.
La conform ación de la i' efedrina deducida por E H T sería com o
se indica en la figura adjunta
^3
t
/>* H
L em ont B. K ier en («J. P harm . Sci.», 57, 7, 1189, 1968) estudia
la conform ación de la serotonina. Los valores encontrados en la
energía frente al ángulo de rotación del anillo y la cadena lateral se
indican en la figura adjunta
D IS C U R S O
D lí R E C EPC IÓ N
109
L a distancia internitrógeno es de 5,84 A, según los cálculos obte­
nidos p o r el m étodo E H T , y la distancia entre el nitrógeno cu ater­
nario y el oxígeno es de 6,96 A.
L a estru ctu ra preferida sería la que se indica a continuación, así
com o el perfil del receptor.
D ensidades de carg a c + ■% calculadas para serotonina
NHj
Conformación calculada
para serotonina.
110
ARTURO
M O SQ U EIR A T O R IB IO
aN)+
Estructura propuesta para
el receptor serotonina.
-s o
,-s
L a conform ación de la histam ina ha sido estudiada por L. B.
K ier («J. Med. Chem.», 5, 441, 1908) y por Jonellin y Pepper («J.
Med. Chem.», 1.6, 6, 610, 1973).
E n el mismo trab ajo se indica una relación entre la actividad anti­
inflam atoria y las distancias interatóm icas críticas de diversos anti­
inflam atorios corticoides y no esteroides. Los resultados se expre­
san en el cuadro adjunto.
Molécula
Actividad
Distancia (A)
Cortisol
A
20-oxo a 11-oxi-H = 4,8
Histamina
P
Anillo N a NH3+ = 4,55
Cortisol
A
3-oxo a 11-oxi-H = 6,0
5-HT
P
Anillo N a NH3 = 5,84
5-MeO-MIAA
A
Anillo N a Carboxilo-H =
6,17 ó 5,05
3'-Oxofenilbutazona
A
, ,
N-áoido ariltranalicilico
A
Acido salicilico
A
3'-oxo a anillo en 3 (5)
-ol-H = 6,0 ó 4,4
N a carboxi-H = 4,65
„
*
0-Fenólico a carboxilo-H
= 4,60
Finalm ente, indicarem os que un com patriota nuestro, el P ro fe­
sor P eradejordi, junto con M artini y C am m arata, ha publicado un
trab ajo muy com pleto sobre la estructura, y actividad del grupo de
antibióticos derivados de la tetraciclina en («J. Pham . Sci.», 60, 4,.
577. 1971).
D IS C U R S O
D E R E C E PC IÓ N
111
L os resultados obtenidos utilizando la teoría de orbitales m olecu­
lares han sido, hasta ahora, esperanzadores, aunque los métodosem pleados exijan una revisión, en m uchos casos. El m étodo E H T
no es fácil que pueda ser m ejorado, a juicio de L. B. K ier, a causa
de deficiencias fundam entales en las hipótesis básicas del m étodo ;
sin em bargo, ha prestado y seguirá prestando m uy buenos servicios
en la determ inación de estructuras.
Los m étodos más sofisticados S. C. F. (I. N. D. O ., N. D . D. O .,
C. N. D. 0 ./ 2 , etc.), con bases teóricas m ás sólidas, darán en el
fu tu ro m ayores posibilidades si se consigue una param etrización más
adecuada.
En todo caso, la utilización de m étodos com binados L. F. E. R.
(L inear free energie related), y O. M ., junto con la utilización de
los parám etros de H ansch, ha dado resultados m uy apreciables en
la predicción de la actividad de com puestos antes de ser sintetizados.
Así, aplicando el m étodo de F ree y W ilson («J. Med. Chem.», 7,
395, 190-1), Purcell («Biochím. Biophys. Acta», 105, 201, 1965) pre­
dijo la actividad inhibidora ele la butiril colinesterasa de 1 decil-3
(N etil-N metil carbam oil) piperidina, que fue sintetizada m ás tard e
por Purcell y Beasley («Biochim. Biophys. Acta», 178, 175, 1969),.
com probándose la exactitud de las predicciones.
El m étodo de orbitales m oleculares debe salvar las limitaciones
de cálculo im puestas por la com plejidad m atem ática de los datos a
utilizar, y entonces significará un camino para llegar al m ejor conocimiento de los m ecanism os en que estén implicados los m edica­
m entos.
En este punto es interesante el Symposium celebrado en 1972, en
el L ab o rato rio de investigación de I. B. M. San José, California,
sobre m étodos de com putación para grandes moléculas, bajo la direc­
ción de F. H erm án, A. D. Me Lean y R. K. Nesbet, donde se esta­
blece una cooperación entre especialistas en sistem as de com puta­
ción, físicos y bioquímicos para la resolución de problem as que afee
tan a todos estos campos de actividad.
En este sentido se extiende el camino que ahora se com ienza a
recorrer. D eberem os tom ar conciencia de esta situación, para que
sus resultados no nos sorprendan.
= INSTITUTO
REAL
DE E S P A Ñ A -
ACADEMIA
DE
:
FARMACIA
LA TEORIA DE LOS ORBITALES
MOLECULARES Y EL DISEÑO DE
NUEVOS MEDICAMENTOS
POR EL
EXCMO. SR. D. ARTURO MOSQUEIRA TORIBIO
D
isc u r so
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en
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n o v ie m b r e
PA RA SU IN G R E S O COMO A C A D É M IC O DE N Ú M E R O
Y C O N T E S T A C I Ó N P O R EL
EXCMO. SR. D. ANTONIO DOADRIO LOPEZ
a .'.
MADRID, 1974
DI SCURSO
DE
CONTESTACION
P
D
o r el
o a d r io
E
xcmo.
L ópez
S r. D.
A
n t o n io
Excm os. Sres. académ icos, señoras, señores
P o r disposición de esta Real A cadem ia cumplo con g ra n satis­
facción el honroso encargo de dar la bienvenida a un nuevo acadé­
mico, aunque en realidad sólo se le puede considerar nuevo en su
condición de num erario, ya que llega a esta casa, o m ejor diríam os
vuelve, con un brillante y denso historial adquirido en el lapso de
tiem po que media desde su nom bram iento como académ ico corres­
pondiente en 1945. D e ninguna m anera podría decirse que el D r. Mosqueira resulta desconocido para esta A cadem ia a la que ha dado
cuenta en diversas ocasiones de varios trabajos, fruto de su inquie­
tud científica y vocación investigadora. P uede ser ésta una en tre
tan tas de las justas razones que avalan la recia personalidad científi­
ca, profesional y hum ana del nuevo académ ico, las que han impul­
sado a esta C orporación a recibirle en su seno. Del acierto en la
elección es una m uestra el m agnífico discurso que acabam os de oir
y que luego com entarem os, firm e prom esa de la g ran labor que
puede llevar a cabo en esta Academ ia el D r. M osqueira en un terren o
del m áxim o interés para la profesionalidad farm acéutica.
Además de la íntim a satisfacción personal, y casi diríam os de
orgullo, que produce el contestar al discurso de recepción de un
nuevo académ ico por el honor que de por sí este hecho representa,
el g lo sar la personalidad científica profesional y hum ana del D oc­
to r M osqueira es una tarea excepcionalm ente g ra ta que proporciona
un agrado especial, no exento de adm iración, al contem plar una vida
de esfuerzo, de tenacidad, de firm e resolución, de capacidad o rg an i­
zadora y, sobre todo, de actividad que no disminuye ni se am ilana
ante situaciones adversas. T area agradable ciertam ente pero nada
fácil, pues difícil me ha de resultar el intento de plasm ar en unas
líneas mal hilvanadas toda una vida consagrada intensam ente al tra ­
bajo científico-profesional, que para el nuevo académico siem pre ha
116
A N TO NIO D O A D R IO LO PEZ
■sido uno solo, pues supo en todo m om ento aunar am bas actividades
y englobarlas en un conjunto coherente.
Difícil resulta tam bién tra ta r de deducir de la fría objetivación de
n n curriculum vita e los esfuerzos y sacrificios junto con las ilusiones
y las esperanzas que en él se ocultan. ¿Q ué circunstancias concu­
rrieron para que em prendiese un rum bo determ inado ? ¿ O ué m otiva­
ciones le em pujaron a adoptar tal o cual decisión? ¿O ué dificultades
en co n tró en el camino em prendido y cómo tra tó de resolverlas?
E stas son unas pocas de las tan tas incógnitas que se podrían form u­
la r y cuya solución perm itiría tra z a r con m ás precisión el perfil de
Una personalidad de tan acusados rasgos y al mismo tiem po de tan
v ariados m atices como la del académ ico que hoy recibim os en esta
casa.
P ero si intrínsecam ente no es fácil mi intento, sobre todo cuando,
como me sucede en este caso, no se dispone de un conocim iento
p ersonal más íntim o y dilatado en el tiem po, m ás difícil me lo hace
aún el nuevo académ ico, pues su innata sencillez, natural m odestia,
honestidad y su austeridad castrense impiden una am pliación más
generosa y m ucho m enos grandilocuente de los datos objetivos que
m e aporta. D e todas form as mi intento escudriñador ya está reali­
zado, aunque con grandes lagunas que espero me sepan disculpar.
El D r. M osqueira ve la prim era luz el 8 de septiem bre de 1915
en H oyos, pueblo de la provincia de Cáceres, en el seno de una familia
m o desta de siete herm anos en la que el destino inexorable deja su
huella con el fallecimiento de su padre cuando él sólo tenía dos años
-de edad. Creo que en estas condiciones nadie podrá considerar como
nn tópico el que haga una m ención a la austeridad y firm e voluntad
•de la raza extrem eña de la que tan pronto recibió su aprendizaje
el D r. M osqueira. Con los sacrificios que son de prever cursa el
B achillerato en V alladolid y lo concluye en M adrid en Í931, inician<do a continuación sus estudios de L icenciatura en Farm acia, que la
term in a con brillantes calificaciones en 1935.
Inm ediatam ente, el joven licenciado se prepara para las oposi­
ciones a F arm acia M ilitar, cuerpo en el que ingresa en 1936 con el
n ú m ero uno de su prom oción, dem ostrando ya desde aquel m om en­
t o su alto grado de preparación y su tenacidad para el estudio. S urge
■enseguida lo que para algunas actividades fue el g ran paréntesis de
D IS C U R S O D E CO N TESTA C IÓ N
117
la G uerra E spañola, pero que para el reciente farm acéutico m ilitar
estuvo abierto a muy variados servicios profesionales en diversos
frentes como Jefe de Farm acia divisionaria, organizando serviciosasistenciales y de análisis y desinfección.
Concluida la contienda es destinado a la F arm acia de la F ábrica
M ilitar de T rubia. E ste hecho tan som eram ente expuesto constituyóquizás el factor desencadenante de su vocación científica e investi­
g adora. Posiblem ente para m uchos, en sus circunstancias, este des­
tino sólo hubiese significado un puesto más o m enos cóm odo y como
otro cualquiera en el contexto de una situación profesional ya adqui­
rida, pero para un espíritu inquieto, ávido de adquirir conocim ientos
e incansable en su perfeccionam iento como el del D r. M osqueira, lo
que significaba aquel destino era el estar situado en un distrito uni­
v ersitario y poder disponer de un m odesto laboratorio en el que ini­
ciase trab ajo s de investigación. U na vez más y a costa de sacrificios,
como siem pre, dem uestra su vocación e inquietud científica cursan­
do en la F acultad de Ciencias de la U niversidad de O viedo la carre­
ra de Ciencias Quím icas, que term ina en 1943, con la calificación de
Sobresaliente y Prem io extraordinario en la Licenciatura.
Sim ultáneam ente con estos estudios inicia su labor investigadora
en las condiciones precarias en que ésta se podía desenvolver en
aquellos años, pero con la ilusión y la fe que él como otros m uchos
tuvieron que poner en juego por esas fechas y que desgraciadam ente
no se sustituye por una organización desilusionada. F ru to de aque­
llas inquietudes son los trab ajo s que publicó el D r. M osqueira en
la revista de la U niversidad de Oviedo y en los que se reflejan su
afán de aunar ciencia y profesión, ya que algunos se refieren a ace­
ros, de acuerdo con su destino en la fábrica de T rubia.
Los avatares de la carrera m ilitar le llevan a B arcelona en 1943,
como Tefe del Servicio F arm acéutico del H ospital M ilitar del G enera­
lísimo, en cuyo destino perm anece hasta 1949. L os seis años pasa­
dos en B arcelona le sirven al D r. M osqueira para el desarrollo m ás
com pleto de su vocación investigadora que se había iniciado en T ru ­
bia, a la som bra de los viejos m uros de la U niversidad de Oviedo.
Como tan tas otras veces en el curso de su vida, tiene que rep lan tear
de nuevo su situación, pero B arcelona ofrecía m ayores posibilidades,
aun considerando aquellas fechas, y pronto entra a form ar p arte de
118
A N TO NIO D O A D R IO LO PEZ
la Sección que en esa ciudad tenía el In stitu to José Celestino M utis,
del Consejo S uperior de Investigaciones Científicas. En este C entro
realiza una fructífera labor investigadora, que se plasm a en una serie
-de trab a jo s publicados sobre tem as analíticos o preparativos de p ro ­
ductos de interés farm acéutico. Como reconocim iento a esa labor
es nom brado académ ico correspondiente de esta R eal Academ ia y
p o steriorm ente ingresa en la Academia de F arm acia de Barcelona.
Como preludio de su vocación docente, que ya em pezaba a m a­
nifestarse, prepara su tesis doctoral en F arm acia, que es dirigida y
desarrollada personalm ente, claro exponente del grad o de m adurez
científica que había alcanzado, adquiriendo el grado de D octor
en 1946. P erm itirm e una digresión. Si laudable es un joven que sigue
n na trayectoria rectilínea en su form ación científica, ayudado por la
p erso n a que le ha enseñado el camino, le ha facilitado los prim eros
p asos y le ha iniciado en la form ación investigadora que se com ple­
m en ta con la habitual estancia en el ex tran jero , ¿qué puede decirse
en casos como el que com ento, en los que un deseo tenaz de perfec­
cionam iento y una vocación ilusionada hace que se em prenda el
camino en solitario sin nadie que le guíe ? A mí sólo se me ocurre
en estos m om entos, adem ás de expresar mi adm iración por este
hecho, felicitarm e por haber tenido la suerte de en contrar al m aestro
del que recibí esa ayuda y al que una vez más, y puesto que me
escucha, le expreso mi agradecim iento, que con una más amplia
generosidad quiero hacer extensivo a todos aquellos P rofesores, m u­
chos de los cuales se encuentran aquí presentes, que en los años
■difíciles de la p o stg u erra española fueron capaces de inculcar a esa
que se ha llamado la generación del silencio la ilusión en el trab ajo
investigador. C iertam ente que esa generación del silencio, a la que
pertenezco, no tuvo necesidad de discutir, de reclam ar o de polem i­
zar, pues les bastaba la satisfacción íntim a del descubrim iento de
nuevos hechos que lleva aparejado el trab ajo investigador cuanto
éste no se realiza com o una obligación m ás o m enos penosa y le
alentaba una fe y una esperanza que llenaba m uchas lagunas m a­
teriales.
,
P ero B arcelona, adem ás de ciudad universitaria de elevado rang^o científico, es uno de los m áxim os exponentes de la industria
española. El espíritu em prendedor de la raza catalana renace de las
D IS C U R S O D E CO N TESTA C IÓ N
119
cenizas de la g u erra y en los años de perm anencia del D r. M osquei­
ra en B arcelona los prom otores industriales intentan reo rg an izar la
industria farm acéutica en circunstancias que en aquellas fechas eran
de extrem a d ificu ltad : escasez de m aterias prim as, imposibilidad de
abastecim iento de m ercados exteriores, ausencia de una industria
química auxiliar, etc. Sin em bargo, la industria farm acéutica inicia
•enseguida su despegue y los prom otores de su desarrollo necesita­
ban de hom bres que junto a una sólida preparación científica tuvie­
sen una clara visión de los problem as, voluntad y tem ple para resol­
verlos, junto a una g ran capacidad creadora. No es de e x tra ñ ar por
ello que se viese en el D r. M osqueira a la persona idónea y fuese
llam ado por una industria farm acéutica catalana para colaborar en
la resolución de los acuciantes problem as de aquel m om ento, ardua
tare a que supo desarrollar con singular relieve. El espíritu investi­
g ad o r del nuevo académ ico se m anifiesta tam bién con esta ocasión,
y como consecuencia de su contacto con la faceta industrial de la
profesión farm acéutica publica trab ajo s sobre obtención del ácido
3-5 diyodo N-metil quelidámico y acerca de la fabricación de aceites
yodados.
En el año 1949 se produce su traslado a M adrid, ya que sus
•superiores, considerando las relevantes cualidades científicas y sus
condiciones personales, le confieren la Jefatu ra del D epartam ento
de investigación del In stitu to Farm acéutico del E jército, puesto en
el que sustituye al P rof. M oreno M artín, que acababa de obtener la
C átedra de Análisis Químico aplicado a la F acultad de Farm acia de
Barcelona. Al frente del indicado D epartam ento lleva a cabo una
destacada labor de reorganización de sus servicios, actualiza el peti­
torio unificado de m edicam entos para las F uerzas A rm adas, actúa
•como asesor en num erosas Com isiones del Alto E stado M ayor, al
mismo tiem po que lleva a cabo una labor docente en su ám bito p ro ­
fesional como Jefe de E studios de los cursos de ascenso y perfec­
cionam iento de Jefes y Oficiales.
En M adrid, igual que en B arcelona, la intensa actividad del D oc­
to r M osqueira en el campo de la F arm acia M ilitar no anula su deci­
dida vocación investigadora que siem pre le acom paña, y de la que
fatalm ente no puede o no quiere desprenderse. Al poco tiem po de
:SU traslado a esta ciudad es nom brado colaborador del In stitu to José
120
A N TO N IO D O AD R IO : LÓ PEZ
Celestino M utis, del C onsejo S uperior de Investigaciones C ientífi­
cas, en cuyos laboratorios realiza una muy destacada labor que se
m anifiesta en num erosos trabajos publicados sobre tem as de tipo'
analítico y preparativo. Interviene como ponente presentando tra ­
bajos en varios C ongresos científicos nacionales e internacionales y
en el año 1957 es becado por la F undación Juan M arch para des­
arrollar, junto con el P rof. M irim anoff, de la F acultad de F arm a­
cia de Ginebra, estudios sobre la separación de alcaloides del corne­
zuelo de centeno, de cuyo tem a ha publicado una interesante m o­
nografía.
Su traslado a M adrid no significó un abandono de sus conoci­
m ientos en la faceta industrial farm acéutica, pues los tam bién pers­
picaces industriales de M adrid fijan su atención en el D r. M osqueira,
al que le avalaba su bien adquirido prestigio en la industria cata­
lana y pronto fue reclam ado para ocupar un destacado puesto en la
asesoría científica de una firm a nacional de g ra n solera y capacidad1
creadora en la que, como siem pre, dejó su huella.
Su ascenso a C oronel trae consigo otro cambio de destino, p a­
sando a ocupar la D irección de la A cadem ia de F arm acia M ilitar,
puesto de acorde con su vocación docente, que desafortunadam ente
no se había podido desarrollar con plenitud por otros derroteros,,
aunque exigió otro esfuerzo más a una vida ya plena de esfuerzos.
E n el m encionado C entro hace gala de su capacidad organizadora,
robusteciendo y am pliando sus funciones h asta conseguir una m áxi­
ma efectividad del mismo y organiza el prim er Simposio de F arm a­
cia H ospitalaria de las Fuerzas A rm adas que cristalizó en la creación'
de esta especialidad en F arm acia M ilitar.
Como colofón de su intensa vida profesional en el C uerpo de
F arm acia M ilitar, por D ecreto de 18 de ag o sto de 1972, es ascendido
a In sp ector F arm acéutico Jefe de los Servicios de F arm acia del E jé r­
cito, lo que supone el reconocim iento de la Superioridad a su sólida
form ación y a sus dotes personales tan tas veces dem ostrada. Su
ascenso al G eneralato y la responsabilidad que este cargo lleva con­
sigo no lo g ra anular su entrañable vocación docente y en el añopasado ha desarrollado un curso de Quím ica farm acéutica en el
D octorado de la Escuela de Ingenieros Industriales.
E sta es la breve sem blanza de un hom bre ejem plar en su capa­
D IS C U R S O D E CO NTESTAC IÓ N
1 21
cidad de trab a jo , en su actividad incansable, que aunque aparente­
m ente dispersa en varios campos la ha sabido siem pre unificar con
un sentido científico y, sobre todo, es la de un hom bre que ha
sabido m antener una fe investigadora aunque las circunstancias en
m uchos m om entos no le eran favorables para ello y que debería
servir como ejemplo de aquellos que se desilusionan con tan ta faci­
lidad. Si a ello se une su carism a especial de afabilidad, sencillez y
hum anidad bien podem os sentirnos satisfechos con la adquisición
que hace hoy la Real Academ ia de Farm acia, satisfacción aún m ás
com pleta, creo que para todos y desde luego para mi, si se considera
que en estos m om entos es el m áxim o representante de ese Cuerpo*
tan entrañablem ente unido a esta A cadem ia y en general a la p ro ­
fesión farm acéutica como es el de Farm acia M ilitar.
U na costum bre inveterada, cuya omisión pudiera parecer descor­
tesía, me exije com entar el tem a que ha escogido el nuevo académ i­
co como discurso de recepción. Mi com entario ha de ser necesaria­
m ente breve y superficial, ya que la g ra n cantidad de conceptos que
en él se plasm an requeriría un tiem po más dilatado del que debo
disponer considerando que la prim era figura de este acto académ i­
co es precisam ente la del recipiendario y que además son muy esca­
sas las novedades que yo pudiera ap o rta r sobre un tem a tan m agis­
tralm ente expuesto. No obstante voy a intentar destacar algunos
puntos del discurso del D r. M osqueira no sólo con el fin de cumpli­
m en tar una obligación tradicional, sino adem ás porque el hablar,
aunque sea breves m inutos, del m edicam ento resulta siem pre suges­
tivo por ser un tem a vital para la ciencia y profesión farm acéutica.
A parentem ente puede parecer atrevim iento que un químico inor­
gánico, aunque con form ación farm acéutica, se refiera al tem a del
m edicam ento, ya que la evolución que éste ha experim entado desde
el empleo de drogas naturales a la utilización m asiva de productos de
síntesis ha estado, en todo m om ento y en cualquiera de sus facetas,
íntim am ente ligada con la Quím ica O rgánica. En principio y en un
sentido tradicional parece que el papel que puede desem peñar la
Quím ica Inorgánica en el conocim iento del m edicam ento es m ás bien
trivial, desprovisto de alicientes investigadores y referido a m uy es­
casos productos de interés secundario. En el m om ento actual esta
apreciación no resulta correcta, pues, como ya indicaba en mi dis-
122
AN TO NIO D O A D R IO L Ó PEZ
•curso de recepción en esta Academ ia, se ha de considerar que el
objetivo prim ordial de todo m edicam ento es intervenir en un proceso
biológico m odificándole adecuadam ente para el fin que se persigue o
devolviéndole a sus condiciones norm ales si se encontraba alterado.
Con ello adquiere un m ayor significado el papel de la Quím ica In ­
orgánica en el conocim iento de la función que puede ejercer el m e­
dicam ento, ya que para la interpretación correcta de m uchas reac­
ciones biológicas hay que acudir a los conceptos teóricos y técnicas
experim entales que proporciona la Quím ica de coordinación, lo que
ha dado lu g ar a la aparición en estos últim os años de una nueva
Ciencia interdisciplinar, de desarrollo p u ja n te : la B ioinorgánica.
Tam bién decía yo en aquella ocasión que el estudio de la acción
que ejerce un m edicam ento en una determ inada reacción biológica
«constituye el porvenir más brillante para la química del m edica­
m ento, la cual abandonará su semiempirismo actual para asentarse
en una base científica más rig u ro sa que indudablem ente ha de p ro ­
porcionárselo la Quím ica biológica a nivel molecular».
E l D r. M osqueira nos acaba de m o strar cómo es necesario ir
cambiando la m entalidad al plantear el problem a del m edicam ento.
Los excelentes resultados obtenidos con el concepto de las v aria­
ciones estructurales, tan m agistralm ente expuestos en esta misma
sala por nuestro querido com pañero el D r. M adroñero, han perm i­
tido que se considerase válido y de interés práctico durante varias
décadas. Sin em bargo, y aunque todavía no pueda ser abandonado
el concepto en sí y las técnicas de síntesis que de él se derivan, se
ha iniciado otra vía basada en la B iología y la F arm acología m o­
lecular que ofrece posibilidades muy prom etedoras. E ste nuevo cam i­
no exije, en prim er lugar, adquirir un conocim iento, lo más com ple­
to posible, dentro de las lim itaciones actuales, de los niveles ener­
géticos, configuraciones electrónicas, estructuras y conform aciones
de aquellas m oléculas que actúan como m edicam entos, el cual sólo
se puede conseguir a través de la teoría de orbitales m oleculares y
de los conceptos de la mecánica ondulatoria en que se apoya esta
teoría, tem as am pliam ente desarrollados en la disertación del D oc­
to r M osqueira. Con estos datos se pueden calcular una serie de
índices electrónicos, como distribución de carga, m om entos dipolares,
potenciales de ionización, etc., que se correlacionan, en series de
D IS C U R S O D E C O N TESTA C IÓ N
123
co m p u esto s análogos, con su actividad biológica. E ste prim er p ro ­
blem a ya es de por sí m uy com plejo a causa de los distintos niveles
de sofistificación en que se sitúan los m étodos aproxim ados que se
u tiliza n para resolver estos cálculos, desde las aproxim aciones más
■sencillas de H ückel y Del Re al campo autoconsistente de P arierP arr-P ople.
T odo lo anterior, a pesar de su extrem a com plejidad, es sólo el
■comienzo, pues en la acción de un m edicam ento se ha de considerar
todo el ciclo com pleto, que se inicia con su absorción, tran sp o rte a
través de m em branas, circulación por los fluidos del organism o, lle­
g ad a a la biofase, y lo que es m ás im portante, unión de la dro g a al
receptor. E n el tem a de tran sp o rte p o r m em branas se han podido
esclarecer, en g ran m edida, los factores term odinám icos que con­
tro lan esta fase, y cosa análoga puede decirse respecto a la circu­
lación por los fluidos corporales, unión a las proteínas del plasm a y
perfil farm acocinético de m uchos m edicam entos. P ero el problem a
que sigue presentando m ayores dificultades es el conocim iento de los
receptores. E stos últim os son en casi todos los casos m acrom oléculas proteicas, que pueden form ar p arte o no de una enzima y todavía
se está m uy lejos de obtener una inform ación com pleta de las estruc­
tu ras, conform aciones dinámicas, y niveles energéticos de estas m o­
léculas. Con todo ello no se habría com pletado el ciclo si al final no
-se consigue conocer el lu g ar y el tipo de unión de la dro g a al receptor,
y la posible o no reversibilidad de este efecto. Es en estos últim os
aspectos donde juega un im portante papel la B ioinorgánica, en espe­
cial si el receptor es una enzima m etálica.
L a actividad biológica de un m edicam ento incluye, generalm ente,
una o m ás situaciones independientes del tiem po y un g ra n núm ero
de procesos que por el contrario incluyen el tiem po como variable,
tales como absorción, tran sp o rte, transform ación y excreción. C ual­
qu ier alteración estru ctu ral afecta a cada uno de estos factores de
m anera diferente, p o r lo que es m uy im probable que se consiga esta­
blecer una relación sencilla entre estructura y actividad biológica.
Como aproxim ación general se acepta que la interacción drogare cep to r se puede resolver en dos efectos : uno de ellos m uy espe­
cífico, responsable de la relación «llave y cerradura», que se puede
a trib u ir a las partes del m edicam ento y receptor que se ponen en
124
AN TO N IO
D O A D R IO
LÓPEZ
íntim o contacto y otro m ás inespecífico que procede de las interac­
ciones hidrofóbicas entre porciones lipofilas del m edicam ento y deL'
receptor. Sin em bargo, en varios casos se ha observado que una va­
riación estructural de la molécula m edicam entosa afecta a am bas inter­
acciones.
L as escuelas de H iguchi, Llansch y Flynn han establecido aproxi­
m aciones m uy interesantes, basadas en factores term odinám icos,
sobre tran sp o rte y distribución en la biofase de los m edicam entos,
que condicionan su actividad biológica, en función del carácter lipofilo de éstos. S urgen así los conceptos de considerar a los sistem as
biológicos constituidos por un conjunto de departam entos (fases
acuosa, proteica, lipidica, etc.) entre los cuales se establecen situa­
ciones de cuasi equilibrio term odinàm ico distribuyéndose el m edica­
m ento entre ellos de acuerdo con la ley de N ernst. El receptor, que
puede ser un sitio definido del sistem a biológico, como la superficie
de un enzima, o alguna región no definida de las células, se consi­
dera como una fase hom ogénea bidim ensional que obedece a una
isoterm a tipo L angm uir. Establecidos estos postulados se puede con­
seguir tina relación entre el carácter lipófilo de un m edicam ento,
definido por su coeficiente de reparto entre octanol y agua, y su
actividad biológica, que para una serie de com puestos hom ólogos
adquiere un perfil parabólico. E sta relación parabólica es una situa­
ción que puede predecir term odinàm icam ente, y que perm ite separar
el carácter lipófilo del m edicam ento de las características electrónicas
esféricas de su m olécula, lo que presta una g ra n ayuda en el diseñode nuevos m edicam entos.
A ntes de term inar, perm ítanm e una recapitulación final. L a di­
sertación del D r. M osqueira nos ha hecho ver la im portancia que­
lla com enzado a adquirir la teoría de orbitales m oleculares en la inves­
tigación de nuevos m edicam entos, aunque de m om ento no se pueda
abandonar el amplio campo de investigación que abrió el conceptode las variaciones estructurales. Si a ello se unen las consideraciones
term odinám icas y cinéticas que se han de tener en cuenta en las fases
de tran sp o rte, distribución, m etabolism o, excreción, etc., se deduce
fácilm ente la g ran com plejidad que encierra el estudio de la actividad
biológica de los m edicam entos y la im portancia que adquiere el ab o r­
dar este estudio disponiendo de una base teórica de g ran altura en?
D IS C U R S O
DE
CONTESTACIÓN
125
tem as que hasta hace pocos años no se hubiesen considerado de inte­
rés para el desarrollo de la ciencia farm acéutica, como el de la m e­
cán ica ondulatoria. E stoy absolutam ente de acuerdo con el nuevo
académico en que debem os tom ar conciencia de esta situación para
que sus resultados no nos sorprendan, frase a la que me atrevería a
a g re g a r que incurriríam os en una g rave responsabilidad si nos sor­
prendiese a los que como profesores de una F acultad de Farm acia
tenem os la obligación ineludible de orientar a la juventud por el
camino de una form ación científica rigurosa, que es el único por el
que se puede alcanzar, con paso firm e y seguro, la aplicación prácti­
ca que dem anda toda profesión.
D r. M osqueira, en nom bre de los m iem bros de esta C orporación
y no por cum plir un form alism o protocolario, sino de todo corazón,
os dam os nuestra más cordial bienvenida, al mismo tiem po que expre-samos públicam ente nuestra satisfacción por contar desde hoy con
tin nuevo académico que ha hecho de su vida un ejem plo de trab a jo ,
-rectitud y caballerosidad.