Neoplasia trofoblástica de la gestación

ENFERMEDADES TROFOBLASTICAS GESTACIONALES
Sumario
Información general sobre los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación
Clasificación celular de los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación
Información sobre los estadios de los tumores y las neoplasias trofoblásticas de la gestación
Mola hidatiforme (MH)
Mola invasora (corioadenoma destruens)
Neoplasia trofoblástica de la gestación
Definiciones: FIGO
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Concentraciones bajas de gonadotropina coriónica humana (GCh)
Gonadotropina coriónica humana (GCh) positiva falsa
Gonadotropina coriónica humana (GCh) hipofisaria
Manejo de la mola hidatidiforme (HM)
Ensayos clínicos en curso
Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo bajo (puntaje FIGO 0–6)
Ensayos clínicos en curso
Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO ≥7)
Ensayos clínicos en curso
Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación de sitio placentario
Ensayos clínicos en curso
Tratamiento del tumor trofoblástico epitelial
Ensayos clínicos en curso
Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación recidivante o resistente a la quimioterapia
Ensayos clínicos en curso
Información general sobre los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación
Los tumores trofoblásticos de la gestación (TTG) y las neoplasias trofoblásticas de la gestación
(NTG) son poco comunes pero sumamente curables y se originan de los productos de
concepción en el útero.
Los TTG incluyen las siguientes afecciones:

Coriocarcinoma

Tumor trofoblástico de sitio placentario (muy poco frecuente).

Tumor trofoblástico epitelioide (aún menos frecuente).
Las NTG incluyen las siguientes afecciones:

TTG.

Persistencia de molas hidatiformes de la gestación completas o parciales.

Molas invasoras.
Todas estas entidades se agrupan con el nombre de enfermedades trofoblásticas de la
gestación (ETG). La incidencia notificada de ETG varía ampliamente en todo el mundo, desde la
más baja de 23 por 100.000 embarazos (Paraguay) a la más alta de 1.299 por 100.000
embarazos (Indonesia).[1] Sin embargo, al menos parte de esta variabilidad obedece a las
diferencias de los criterios de diagnóstico y notificación. La incidencia notificada en los Estados
Unidos es de cerca de 110 a 120 por 100.000 embarazos. La incidencia notificada de
coriocarcinoma, la forma más dinámica de TTG, en los Estados Unidos es de cerca de 2 a 7 por
100.000 embarazos. La tasa de incidencia estandarizada por edad (1960 World Population
Standard) es de alrededor de 0,18 por 100.000 mujeres en las edades comprendidas entre los
15 y 49 años.[1]
Hay dos factores que se relacionan sistemáticamente con un aumento del riesgo de ETG:[1]

Edad de la madre.

Antecedentes de mola hidatiforme (MH).
Si a una mujer se le diagnosticó anteriormente con una MH, tiene un riesgo de 1% de MH en
embarazos posteriores. Esto aumenta a aproximadamente 25% con más de una MH previa. El
riesgo relacionado con la edad de la madre es bimodal, con un aumento del riesgo para las
madres menores de 20 y mayores de 35 años (y, en particular, para las madres de >45 años).
Los riesgos relativos oscilan entre 1,1 y 11 tanto para los rangos de edad más jóvenes como de
más edad comparadas con las edades de 20 a 35 años. Sin embargo, en un estudio del registro
de MH basado en la población se indica que los patrones de los dos tipos principales de MH
completa y MH parcial relacionados con la edad (ver la sección sobre Clasificación celular más
abajo) son inconfundibles.[2] En ese estudio, la tasa de MH completa fue más alta en las
mujeres menores de 20 años, que disminuye monótonamente con la edad. No obstante, las
tasas de MH parcial aumentaron para todo el espectro etario, lo que indica posibles
diferencias de etiología. La relación con la edad del padre no es uniforme.[1] Se examinaron
varias exposiciones, sin relaciones claras con el tabaquismo, el consumo de bebidas
alcohólicas, el régimen de alimentación y el uso de anticonceptivos orales.[1]
Las ETG contienen cromosomas paternos y su origen es placentario más que materno. Los
síntomas más comunes en el momento de la presentación son hemorragia vaginal y útero que
se agranda rápidamente; se debe considerar la presencia de una ETG toda vez que se presenta
una mujer premenopáusica con estos hallazgos. Dado que la vasta mayoría de los tipos de ETG
se relacionan con una concentración alta de gonadotropina coriónica humana (GCh), las
primeras etapas de la evaluación diagnóstica son determinar la concentración de GCh y la
realización de una ecografía. Además de la hemorragia vaginal y el aumento del tamaño del
útero, otros síntomas y signos en el momento de la presentación pueden ser:

Dolor o sensación de presión en la pelvis.

Anemia.

Hiperémesis gravídica.

Hipertiroidismo (secundario a la homología entre las subunidades beta de la GCh y la
hormona estimulante de la tiroides [HET], que hace que la GCh tenga actividad débil
similar a la HET).

Preeclampsia al principio del embarazo.
El antecedente más común del embarazo en las NTG es una MH.
Generalmente, el coriocarcinoma surge de un embarazo molar pero puede darse después de
un embarazo normal, un embarazo ectópico o un aborto, y siempre se debe tomar en cuenta
cuando una paciente tiene una hemorragia vaginal continua en el período posterior al parto.
Entre otros signos posibles en una mujer dentro del grupo de edad fértil se incluyen síntomas
neurológicos (que resultan de metástasis cerebral) y lesiones asintomáticas en radiografías del
tórax de rutina.
El pronóstico para la cura de las pacientes con TTG es bueno, aunque la enfermedad presente
diseminación hasta órganos distantes, especialmente cuando solo los pulmones están
comprometidos. Por lo tanto, el sistema tradicional de estadificación TNM tiene un valor
pronóstico limitado.[3] La probabilidad de la cura depende de los siguientes aspectos:

Tipo histológico (mola, mola invasora o coriocarcinoma).

Grado de diseminación de la enfermedad o tamaño más grande del tumor.

Concentración de GCh beta sérica.

Duración de la enfermedad desde el episodio inicial durante el embarazo hasta el
comienzo del tratamiento.

Número y sitios específicos de las metástasis.

Naturaleza del embarazo anterior.

Alcance del tratamiento previo.
La selección del tratamiento depende de estos factores y del deseo de embarazos futuros de la
paciente. La GCh beta es un marcador sensible para indicar la presencia o ausencia de
enfermedad durante el tratamiento y después de este. Dados los resultados terapéuticos
extremadamente buenos de la mayoría de estos tumores, una meta importante es diferenciar
a las pacientes que necesitan tratamientos menos intensivos de aquellas que necesitan
tratamientos más intensivos para lograr la cura.
Bibliografía
1. Altieri A, Franceschi S, Ferlay J, et al.: Epidemiology and aetiology of gestational
trophoblastic diseases. Lancet Oncol 4 (11): 670-8, 2003. [PUBMED Abstract]
2. Altman AD, Bentley B, Murray S, et al.: Maternal age-related rates of gestational
trophoblastic disease. Obstet Gynecol 112 (2 Pt 1): 244-50, 2008. [PUBMED Abstract]
3. Gestational trophoblastic tumors. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC
Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 439.
Clasificación celular de los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación
Los tumores trofoblásticos de la gestación (TTG) y las neoplasias trofoblásticas de la gestación
(NTG) se pueden clasificar de la siguiente manera:[1]


Mola hidatidiforme (MH).
o
MH completa.
o
MH parcial.
o
Mola invasora (corioadenoma destruens).
NTG.
o
Coriocarcinoma.
o
Tumor trofoblástico de sitio placentario (TTSP; muy poco frecuente).
o
Tumor trofoblástico epitelioide (TTE; aún menos frecuente).
MH
La MH hidatidiforme se define como los productos de la concepción que muestran
inflamaciones macroscópicas como quistes de las vellosidades coriónicas que se deben a la
acumulación de líquido. Hay desintegración y pérdida de vasos sanguíneos en el núcleo
velloso.
MH completa
Una mola completa se presenta cuando un espermatozoide único fecunda un óvulo expulsado
de su núcleo materno , con la consiguiente duplicación cromosómica, o por dos
espermatozoides; lo que resulta en cada caso en un cariotipo diploide. El primer caso siempre
produce una mola con un cariotipo de 46 XX, ya que por lo menos se necesita un cromosoma X
para la viabilidad y un cariotipo de 46 YY es rápidamente letal para el óvulo. El último caso
puede producir un cariotipo de 46 XX o 46 XY. Cerca de 90% de la MH completas son 46 XX. En
el examen ecográfico, las molas completas revelan con escasa frecuencia un feto o líquido
amniótico.
MH parcial
Una mola parcial se presenta cuando un espermatozoide único fecunda un óvulo que retiene
su núcleo, con la posterior duplicación de cromosomas, o cuando dos espermatozoides lo
fecundan ; los cariotipos triploides posibles resultantes son 69 XXY, 69 XXX o 69 XYY. Por
consiguiente, en contraposición con una mola completa, los cromosomas de la mola lunar
parcial son solo cerca de dos tercios de origen paterno. En contraste con las molas completas,
las molas parciales habitualmente muestran un feto, que hasta puede ser viable, y el líquido
amniótico es visible.
Las MH completas tienen de 15 a 25% de riesgo de convertirse en NTG, pero la transformación
en una neoplasia maligna es mucho menos frecuente (<5%) en el caso de molas parciales.
Mola invasora
Las molas invasora (corioadenoma destruens) son lesiones localmente invasora, rara vez
metastásicas, caracterizadas microscópicamente por invasión trofoblástica del miometrio con
estructuras vellosas identificables. Habitualmente tienen un cariotipo diploide, pero pueden
ser aneuploides. Microscópicamente, estas lesiones se caracterizan por hiperplasia de
elementos citotrofoblásticos y sincitiales y por la persistencia de estructuras vellosas. En su
aspecto histológico, se pueden parecer a los coriocarcinomas. Las molas invasoras tienen un
comportamiento más dinámico que las MH completas o parciales, y se tratan de modo similar
al coriocarcinoma (es decir, con quimioterapia). Sin embargo, a diferencia de un
coriocarcinoma, pueden retroceder espontáneamente.
Neoplasias trofoblásticas de la gestación
Coriocarcinoma
El coriocarcinoma es un tumor maligno del epitelio trofoblástico. El músculo uterino y los vasos
sanguíneos se invaden con áreas de hemorragia y necrosis. Columnas y láminas de tejido
trofoblástico invaden los tejidos normales y se diseminan hasta sitios distantes; los más
comunes son los pulmones, el cerebro, el hígado, la pelvis, la vagina, el bazo, los intestinos y
los riñones. La mayoría de los coriocarcinomas tienen un cariotipo aneuploide y cerca de tres
cuartos contienen un cromosoma Y. La mayoría se presentan luego de un embarazo de MH, un
aborto espontáneo o un embarazo ectópico, pero alrededor de un cuarto vienen precedidos
de un embarazo a término. Casi todas las NTG que están precedidas por un embarazo no molar
son coriocarcinomas; las raras excepciones son (TTSP).
Tumores Trofoblásticos de Sitio Placentario (TTSP)
La enfermedad por TTSP es el resultado de un tumor muy poco frecuente que se origina en el
sitio de implantación placentaria y se asemeja a una forma exagerada de endometritis sincitial.
Las células trofoblásticas se infiltran en el miometrio y hay invasión vascular. El lactógeno
placentario humano está presente en las células del tumor, mientras que la tinción con
inmunoperoxidasa para la gonadotropina coriónica humana (GCh) es positiva solamente en
algunas células dispersas y los aumentos de la GCh sérica son relativamente bajos en
comparación con los aumentos marcados que se observan en un coriocarcinoma. La GCh no es
un marcador confiable de volumen tumoral.[1,2] Los TTSP tienen tasas de crecimiento mucho
más bajas que el coriocarcinoma y la presentación después de un embarazo a término a
menudo se demora por meses o años. Son generalmente resistentes a la quimioterapia. Por
consiguiente, la histerectomía es el tratamiento primario estándar si el tumor está confinado
en el útero. Sin embargo, cerca de 35% de los TTSP exhiben metástasis a distancia en el
momento del diagnóstico. [2,3] Los sitios comunes de metástasis incluyen los pulmones, la
pelvis y los ganglios linfáticos. También se observaron metástasis en el sistema nervioso
central, los riñones y el hígado.
Tumores Trofoblásticos Epitelioides (TTE)
El TTE es un tumor trofoblástico de la gestación extremadamente poco frecuente.[4,5] Aunque
originalmente se lo mencionó como coriocarcinoma atípico, parece ser menos dinámico que el
coriocarcinoma y ahora se lo considera como una entidad diferenciada. Desde el punto de
vista patológico, tiene un patrón celular monomórfico de células epiteliales y se puede parecer
al cáncer de células escamosas del cuello uterino cuando aparece en el conducto cervical. Su
comportamiento clínico parece acercarse más a un TTSP que a un coriocarcinoma. Tiene un
espectro de comportamiento clínico que varía de benigno a maligno. Cerca de un tercio de
pacientes se presentan con metástasis, habitualmente en los pulmones.
Información sobre los estadios de los tumores y las neoplasias trofoblásticas de la gestación
Mola hidatiforme (MH)
La MH (embarazo molar) es una enfermedad limitada a la cavidad uterina.
Mola invasora (corioadenoma destruens)
Mola invasora (corioadenoma destruens) es una lesión localmente invasora, con poca
frecuencia metastásica.
Neoplasia trofoblástica de la gestación
Definiciones: FIGO
La Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) y el American Joint
Committee on Cancer (AJCC) diseñaron la estadificación para definir la neoplasia trofoblástica
gestacional. El sistema FIGO es el que se usa con mayor frecuencia.[1,2] En algunos registros
de tumores se promueve el registro de la clasificación en ambos sistemas.
Sistema de estadificación FIGO (e Índice de Calificación Pronóstica de la Organización Mundial
de la Salud [OMS] modificado)
El sistema de estadificación FIGO se presenta a continuación:
Cuadro 1. Neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG)a, b
Estadificación anatómica de la FIGO
Estadio
I
Enfermedad confinada en el útero.
II
La NTG se extiende afuera del útero, pero se limita a las estructuras
genitales (anexos, vagina, ligamento ancho).
III
La NTG se extiende hasta los pulmones, sin compromiso del
aparato genital o con este.
IV
Todos los otros sitios de metástasis.
Índice de calificación pronóstica de la OMS modificado como lo adoptó la FIGOb
Puntajes
0
1
2
4
Edad
<40
≥40
–
–
Embarazo antecedente
mole
aborto
término
–
Intervalo en meses
desde el embarazo
índice
<4
4–6
7–12
>12
Pretratamiento con GCh
sérica (ui/1)
<103
103–104
104–105
>105
Mayor tamaño del tumor <3
(el útero inclusive)
3–4 cm
≥5 cm
–
Sitio metastásico
pulmón
bazo, riñón
gastrointestinal
hígado, cerebro
Número de metástasis
–
1–4
5–8
>8
Fracaso de la
quimioterapia previa
–
–
fármaco único
≥2 fármacos
FIGO = Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique; GCh = gonadotropina coriónica
humana; ui = unidad internacional; OMS = Organización Mundial de la Salud.
a
Adaptado de FIGO Committee on Gynecologic Oncology.[1]
b
Para estadificar y asignar una puntaje de factor de riesgo, el diagnóstico de un paciente se asigna a un
estadio representado por un número romano I, II, III y IV. Esto luego se separa con dos puntos de la suma
de todos los puntajes de factor de riesgo real expresadas con números arábigos; es decir, estadio II:4,
estadio IV:9. Se asignará a cada paciente este estadio y puntaje.
Además, el sistema de estadificación FIGO incorpora un índice de calificación pronóstica de la
OMS modificado. Los puntajes de los ocho factores de riesgo se suman e incorporan en el
estadio FIGO, separados por dos puntos (es decir, estadio II:4, estadio IV:9, etc.)
Desafortunadamente, se han publicado una variedad de sistemas de calificación del riesgo que
hacen difícil la comparación de resultados.
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
La mayoría de las molas hidatiformes (MH) son benignas y se tratan de modo conservador
mediante dilatación, evacuación por succión y curetaje. Sin embargo, ya que conllevan un
riesgo de persistir o evolucionar a neoplasias trofoblásticas de la gestación (NTG) malignas, se
les debe realizar un seguimiento cuidadoso con concentraciones de gonadotropina coriónica
humana (GCh) sérica semanal hasta la normalización. Generalmente se recomienda un
seguimiento mensual durante seis meses, aunque la duración de esta fase del seguimiento no
se basa en estudios empíricos.
La piedra angular de manejo de las NTG es la institución inmediata del tratamiento y el
seguimiento continuo en intervalos muy cercanos de los valores cuantitativos de la GCh beta.
Cuando se comienza con la quimioterapia, el intervalo entre los ciclos rara vez debe exceder de
14 a 21 días, según el régimen usado. Se recomienda que los pacientes reciban de 1 a 3 ciclos
de quimioterapia después del primer valor cuantitativo normal de GCh beta, según el grado de
la enfermedad. Se debe utilizar el índice de calificación pronóstica de la OMS modificado (ver
Cuadro 1) e iniciar la administración de quimioterapia combinada cuando esté justificada por
el puntaje del paciente. Si se diagnostica una NTG, el examen de rutina incluye los siguientes
procedimientos:

GCh beta sérica.

Análisis de sangre para determinar el funcionamiento del hígado, los riñones y la
médula ósea.

Radiografía del tórax.

Ecografía pélvica.

Tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética de la cabeza (en
el caso de signos de coriocarcinoma o del sistema nervioso central).
El tratamiento de una NTG depende de la categoría de riesgo determinada por el Índice de
Calificación Pronóstica Modificado de la OMS adaptado por la Féderation Internationale de
Gynécologie et d’Obstétrique (ver Cuadro 1). Dado que los tumores trofoblásticos de sitio
placentario (TTSP) muy poco frecuentes y los tumores trofoblásticos epitelioides (TTE), aun
menos frecuentes son entidades biológicamente diferenciadas, su manejo se describe por
separado.
Concentraciones bajas de gonadotropina coriónica humana (GCh)
La vigilancia exacta de la GCh es fundamental para diagnosticar con éxito y vigilar el curso del
tratamiento de las enfermedades trofoblásticas de la gestación. Los resultados falsos positivos
pueden conducir a un diagnóstico y tratamiento inapropiados y, por consiguiente, se deben
reducir al mínimo. La siguiente es una lista de diagnósticos alternativos posibles para
considerar en los casos de GCh baja.
Gonadotropina coriónica humana (GCh) positiva falsa
La prueba de la GCh sérica depende de la detección de dos anticuerpos en la molécula de GCh.
Los anticuerpos son anticuerpos policlonales o monoclonales derivados de diversos animales:
ratón, conejo, cabra u oveja. En los seres humanos con anticuerpos heterofílicos (o de especie
cruzada), los anticuerpo se unen en el ensayo, conduciendo a un resultado positivo falso. Esto
fue un problema común con uno de los ensayos comercializados hasta que se rediseñara en
2003. Los anticuerpos heterofílicos no pueden cruzar la barrera de filtración glomerular, de
manera que el desempeño de una GCh en la orina puede eliminar esta fuente de un resultado
positivo de la prueba. Se debe analizar la muestra de orina usando el mismo sistema general
reservado para el suero, en contraposición con las pruebas de venta libre de embarazo en la
orina, para evitar la sensibilidad reducida de estos últimos.
Gonadotropina coriónica humana (GCh) hipofisaria
El tallo anterior de la hipófisis secreta la hormona luteinizante (HL), que comparte una
subunidad alfabética con la GCh. En los ciclos menstruales normales, la GCh generada por la
hipófisis se puede detectar en el momento del aumento de la HL. El estrógeno aporta una
retroalimentación negativa para esta secreción de HL y actúa como agente de supresión. En las
pacientes con estados de bajo contenido de estrógeno (perimenopausia, menopausia y
posooforectomía), se pueden secretar GCh hipofisaria en cantidades crecientes, aunque solo
se registraron concentraciones de 1 a 32 mui/ml.[1] Para confirmar el origen hipofisario de la
GCh, se comienza a administrar a las pacientes dosis altas de pastillas anticonceptivas orales
para producir una fuente exógena de estrógeno. En general, las pacientes con GCh hipofisaria
tendrán suprimidas sus concentraciones de GCh después de tres semanas con este régimen.[1]
Manejo de la mola hidatidiforme (HM)
El tratamiento de la MH es competencia del obstetra/ginecólogo y no se tratará aquí por
separado . Sin embargo, después del diagnóstico y el tratamiento de HM, se debe supervisar a
las pacientes para descartar la posibilidad de una neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG)
metastásica. En casi todos los casos, esto se puede realizar con la vigilancia de rutina de la
gonadotropina coriónica humana beta (GCh beta) sérica para documentar su retorno a la
normalidad. Durante el período de seguimiento, es importante una forma eficaz de
anticoncepción para evitar la confusión que se puede presentar con una GCh beta en aumento
como resultado de un embarazo.
La quimioterapia es necesaria cuando se presentan las siguientes características:
1. Valor cuantitativo en aumento de la GCh beta durante dos semanas (3 valores
cuantitativos).
2. Diagnóstico de tejido de coriocarcinoma.
3. Estabilización de la GCh beta durante tres semanas.
4. Persistencia de GCh beta detectable después de seis meses de la evacuación de la
mola
5. Enfermedad metastásica.
6. Elevación de la GCh beta después de un valor normal.
7. Hemorragia posevacuación que no obedeció a tejidos retenidos.
La quimioterapia es necesaria como último recurso ante la persistencia o transformación
neoplásica en cerca de 15 a 20% de las pacientes después de la evacuación de una MH
completa, pero en menos de 5% de las pacientes con MH parcial. Se administra la misma
quimioterapia que para una NTG no metastásica.
En las mujeres con MH completas, el riesgo de persistencia o transformación neoplásica
aproximadamente se duplica en el entorno de ciertas características, incluso las siguientes:

Edad superior a 35 años o inferior a 20 años.

GCh beta sérica de más de 100.000 UI/l antes de la evacuación.

Útero más grande que el que corresponde a la edad.

Masa molar uterina grande.

Quistes ováricos grandes (>6 cm).

Preeclampsia.

Hipertiroidismo.

Hiperémesis del embarazo.

Embolización trofoblástica.

Coagulación intravascular diseminada.
Hay estudios que mostraron que un solo ciclo de dactinomicina o metotrexato profilácticos
pueden disminuir el riesgo de una NTG posmolar.[1-3] Sin embargo, es motivo de
preocupación que la quimioprofilaxis aumente la resistencia tumoral a la terapia estándar en
las mujeres que posteriormente presentan una NTG.[1] En consecuencia, esta práctica
generalmente se limita a los países en los que un gran número de mujeres no retornan para el
seguimiento.
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados
Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés
hydatidiform mole. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se
realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los
resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet
del NCI.
Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo bajo (puntaje FIGO 0–6)
No hay consenso sobre el mejor régimen de quimioterapia para el tratamiento inicial de la
neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) de riesgo bajo; los regímenes de primera línea
varían según la geografía y la preferencia institucional. La mayoría de los regímenes no se
compararon entre sí y, por consiguiente, el nivel de los datos probatorios para la eficacia son a
menudo limitados al grado de comprobación 3iiDii, excepto como se observa a continuación.
Es importante señalar que, aunque hay diferencias en la tasa de remisión inicial entre los
regímenes, el rescate con los regímenes alternativos es muy eficaz, y las tasas máximas de
curación son generalmente de 99% o más. El régimen inicial se administra en general hasta
que se logra una concentración normal de gonadotropina coriónica humana beta (GCh beta)
(según la institución) y se mantiene durante tres semanas consecutivas (o por lo menos
durante un ciclo de tratamiento posterior a la normalización de la GCh beta). Se instituye un
régimen de rescate si se presenta cualquiera de las siguientes situaciones:

Meseta de la GCh beta durante tres semanas (definida como una disminución de 10%
o menos durante tres semanas consecutivas).

Aumento de más de 20% de la GCh beta durante dos semanas consecutivas.

Aparición de metástasis.
En una revisión sistemática realizada por el Cochrane Collaboration, se evaluó el uso de la
quimioterapia en el manejo de primera línea de las NTG de riesgo bajo.[1] En esta revisión
sistemática, se identificaron cuatro ensayos aleatorizados controlados.[2-5]
En tres de los ensayos aleatorizados,[3-5] se compararon los mismos dos regímenes de uso
común:

Dactinomicina en pulsos (1,25 mg/m2por vía intravenosa [IV]) dos veces por semana .

Metotrexato por vía intramuscular (30 mg/m2) una vez por semana.
Estos tres ensayos incluyeron un total de 392 pacientes. Los tres ensayos mostraron mejores
tasas de respuesta completa (RC) primaria sin la necesidad de terapia adicional de rescate
relacionada con la dactinomicina en pulsos (riesgo relativo [RR] de curación = 3,00; IC 95%
intervalo de confianza [IC], 1,10–8,17), a pesar de que la magnitud del beneficio mostró una
heterogeneidad significativa (I2 estadístico = 79%).[3-5][Grado de comprobación: 1iiDii]
También se necesitaron menos ciclos de terapia para lograr una RC y cura con el tratamiento
con dactinomicina. Como era de esperar, la quimioterapia de rescate fue casi uniformemente
exitosa, dado que casi todas las pacientes de NTG de riesgo bajo en definitiva se curan,
independientemente del régimen quimioterapéutico inicial. No hubo diferencias
estadísticamente significativas entre la mayor parte de las toxicidades, incluso las siguientes:

Náuseas y vómitos.

Diarrea.

Toxicidad hematológica.

Toxicidad hepática.
Hubo un aumento estadísticamente significativo de toxicidad dermatológica relacionado con la
dactinomicina, incluso alopecia,. Sin embargo, en el estudio más grande,[5] hubo más
toxicidad gastrointestinal estadísticamente significativa, náuseas de grado 2, vómitos de
grados 1 a 2, y neutropenia de grados 1 a 3 en el grupo de dactinomicina. En ese estudio, las
pacientes de coriocarcinoma y las pacientes con puntaje de riesgo de 5 a 6 tuvieron una tasa
de RC peor al tratamiento inicial con un solo fármaco y el metotrexato fue virtualmente
ineficaz.[5]
El cuarto ensayo aleatorizado fue un estudio muy pequeño de 45 pacientes en el que se
comparó un régimen de cinco días de dactinomicina (10 μg/kg) con un régimen de ocho días
de metotrexato (1 mg/kg) y ácido folínico (0,1 mg/kg) en días alternados. En el grupo de
dactinomicina, hubo una disminución estadísticamente significativa de riesgo de fracaso de
lograr una cura primaria sin necesidad de terapia de rescate (RR = 0,57; IC 95%, 0,40–
0,81).[2][Grado de comprobación: 1iiDii] Hubo menos alopecia relacionada con el
metotrexato, pero más toxicidad hepática.
En la revisión sistemática de Cochrane también se resumieron los datos probatorios de cuatro
ensayos no aleatorizados, pero las comparaciones entre los estudios son difíciles. Los
regímenes evaluados en esos estudios se incluyen en la lista siguiente
Entre los tratamientos más comúnmente usados se incluyen los siguientes:
1. Régimen Charing Cross de ocho días. Metotrexato (50 mg por vía intramuscular [IM]
los días 1, 3, 5 y 7) y ácido folínico (7,5 mg por vía oral los días 2, 4, 6 y 8). Este puede
ser el régimen más común en todo el mundo,[1,6] pero no se comparó directamente
con otros regímenes.
2. Dactinomicina en pulsos (1,25 mg/m2 por vía intravenosa [IV]) cada dos semanas.
3. Metotrexato semanal (30 mg/m2 IM). La eficacia de este régimen parece ser baja para
los coriocarcinomas y para las pacientes con puntajes de riesgo de 5 a 6 según la
Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO).
Entre otros tratamientos de uso menos común se incluyen los siguientes:[1]

Un régimen de ocho días de metotrexato ( 1 mg/kg IM los días 1, 3, 5 y 7) y ácido
folínico (0,1 mg/kg IM los días 2, 4, 6 y 8).

Metotrexato (20 mg/m2 IM los días 1 a 5), repetido cada 14 días.

Dactinomicina (12 μg/kg/día IV los días 1 a 5), repetido cada 2 a 3 semanas. Este
régimen ha caído en desgracia debido a la alopecia y las náuseas sustanciales que
provoca.

Metotrexato (20 mg IM diarios los días 1 a 5) y dactinomicina (500 μg IV diarios los días
1 a 5), repetido cada 14 días.

Dactinomicina (10 μg/kg/día, los días 1 a 5), repetido cada dos semanas.

Metotrexato (0,4 mg/kg/día IM diario los días 1 a 5), repetido cada siete días.

Etopósido (100 mg/m2/día IV los días 1 a 5 o 250 mg/m2 IV los días 1 y 3) en intervalos
de 10 días.[7]
Una paciente poco frecuente con un tumor que se vuelve resistente al tratamiento de
quimioterapia con un fármaco único se trata con uno de los regímenes combinados descritos a
continuación para las NTG de riesgo alto. (Para mayor información, consultar la sección de este
sumario sobre Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje
FIGO ≥7).)
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados
Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés
low risk metastatic gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun
más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de
intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en
inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet
del NCI.
Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO ≥7)
La quimioterapia multifarmacológica es estándar para el manejo inicial de la neoplasia
trofoblástica de la gestación (NTG) de riesgo alto. Una revisión sistemática de la bibliografía
reveló solamente un ensayo controlado aleatorizado (y no ensayos de alta calidad) conducido
en la década de 1980 en el que se comparó regímenes quimioterapéuticos
multifarmacológicos para las NTG de riesgo alto.[1] En el ensayo, solo se asignó al azar a 42
mujeres al régimen CHAMOMA (es decir, metotrexato, ácido folínico, hidroxiurea,
dactinomicina, vincristina, melfalán y doxorrubicina) o al régimen MAC (es decir, metotrexato,
dactinomicina y clorambucilo).[2] Hubo sustancialmente más toxicidad potencialmente mortal
en el grupo de CHAMOMA sin datos probatorios de una eficacia más alta. Sin embargo, hubo
graves problemas metodológicos en este ensayo. Supuestamente estuvo diseñado como un
ensayo de equivalencia pero, debido al tamaño pequeño de la muestra, el ensayo tuvo un
poder estadístico inadecuado para evaluar equivalencia. Además, no se informó sobre las
características de las pacientes asignadas al azar a los dos grupos del estudio (aunque los
autores indicaron que no hubo ninguna diferencia importante entre las poblaciones de
pacientes asignadas a cada grupo) ni se describió el método de aleatorización o encubrimiento
de las asignaciones.
No hay ensayos aleatorizados que comparen los regímenes de uso común para establecer la
superioridad de uno sobre otro. En consecuencia, la bibliografía no permite extraer
conclusiones firmes acerca del mejor régimen quimioterapéutico.[1][Grado de comprobación:
3iiiDii] No obstante, dado que el régimen EMA/CO (es decir, etopósido, metotrexato y
dactinomicina/ciclofosfamida y vincristina ) es el régimen que se usa con más frecuencia, se
proporcionan las características específicas en el Cuadro 2 a continuación.[3-5]
Cuadro 2. Características específicas del régimen EMA/COa, b, c
Día
Fármaco
Dosis
1
Etopósido
100 mg/m2 IV por 30 min
Dactinomicina 0,5 mg bolo IV
2
Metotrexato
300 mg/m2 IV por 12 h
Etopósido
100 mg/m2 IV por 30 min
Dactinomicina 0,5 mg bolo IV
Ácido folínico
8
15 mg PB cada 12 h × 4 dosis, empezando 24 después de empezar con el
metotrexato
Ciclofosfamida 600 mg/m2infusión IV
Vincristina
0,8–1,0 mg/m2 bolo IV (dosis máxima 2 mg)
IV = intravenoso; PB = por boca
a
Adaptado de Bower et al.[3]
b
Adaptado de Escobar et al.[4]
c
Adaptado de Lurain et al.[5]
Los ciclos se repiten cada dos semanas (los días 15, 16 y 22) hasta que desaparece cualquier
metástasis presente en el momento del diagnóstico y la gonadotropina coriónica humana beta
(GCh beta) sérica se normaliza; luego, el tratamiento continúa habitualmente durante 3 a 4
ciclos adicionales.
Los resultados de una serie grande de casos consecutivos de 272 pacientes con hasta 16 años
de seguimiento mostraron una tasa de remisión completa de 78% con este régimen; estos
resultados concuerdan con otras series de casos en la bibliografía en las que se empleó
EMA/CO.[3] En más de dos tercios de las mujeres que no tuvieron una respuesta completa o
que sufrieron posteriormente una recidiva de la enfermedad, se logró el rescate con
regímenes basados en cisplatino (con resección de la metástasis o sin ella), lo que rindió una
tasa de curación a largo plazo de 86,2% (IC 95%, 81,9%–90,5%).[3][Grado de comprobación:
3iiA] Entre las mujeres con útero intacto, cerca de la mitad conservó su fecundidad. Las
pacientes con metástasis cerebral documentadas recibieron dosis más altas de metotrexato
sistémico como parte del componente EMA (es decir, etopósido, metotrexato, ácido folínico y
dactinomicina) del régimen EMA/CO (1 g/m2 IV durante 24 horas, seguido por rescate con 12
dosis de 15 mg orales cada 6 horas de ácido folínico 32 horas después del metotrexato). Las
pacientes con metástasis cerebral recibieron una dosis aumentada de metotrexato sistémico
de 1 g/m2 durante 24 horas, seguido de ácido folínico (12 dosis de 15 mg orales cada 6 horas
empezando 32 horas después del metotrexato). Las pacientes con metástasis pulmonar
recibieron profilaxis craneal con irradiación y ciclos de 12,5 mg de metotrexato intratecal cada
dos semanas con el régimen CO (es decir, ciclofosfamida y vincristina).
Entre los ejemplos de otros regímenes usados se incluyen los siguientes:[1]

MAC: metotrexato, ácido folínico, dactinomicina y ciclofosfamida.

Otro MAC: metotrexato, dactinomicina y clorambucilo.

EMA: etopósido, metotrexato, ácido folínico y dactinomicina (EMA/CO sin el CO).

CHAMOCA: metotrexato, dactinomicina, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalán,
hidroxiurea y vincristina.

CHAMOMA: metotrexato, ácido folínico, hidroxiurea, dactinomicina, vincristina,
melfalán y doxorrubicina.
Las metástasis cerebral se relacionan con un pronóstico precario, particularmente cuando
están presentes metástasis hepática.[6-8] Sin embargo, incluso las pacientes con metástasis
cerebral pueden lograr una remisión a largo plazo en 50 a 80% de los casos.[3,4,8] Las
pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) reciben tratamiento adicional
simultáneo a la iniciación de la quimioterapia sistémica. En algunos centros se usa la
irradiación total del cerebro (30 Gy en fracciones de 2 Gy), con metotrexato intratecal o sin
este. [6] Sin embargo, algunos investigadores omiten la radiación craneal y se apoyan en la
sustitución de la dosis estándar de metotrexato del régimen EMA/CO con la dosis más alta de
1000 mg/m2 IV durante 24 horas en el primer día, tal como se indicó más arriba, para lograr
niveles terapéuticos en el SNC.[8]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados
Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés
high risk metastatic gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun
más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de
intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en
inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet
del NCI.
Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación de sitio placentario
Debido a la poca frecuencia de este tumor, los informes de resultados terapéuticos se limitan a
series de casos relativamente pequeñas con inscripción que se extiende por períodos de
tiempo muy largos. En consecuencia, se pueden realizar pocas comparaciones fiables entre los
abordajes quirúrgicos o los regímenes de quimioterapia. De todos modos, hay diferencias en la
biología subyacente entre los tumores trofoblásticos de la gestación en sitios placentarios
(TTGP) y los otros tumores trofoblásticos de la gestación —especialmente la resistencia a la
quimioterapia— que justifican estrategias de tratamiento específicas como las siguientes:
1. Tumor confinado en el útero (estadio I de la Féderation Internationale de Gynécologie
et d’Obstétrique [FIGO]).
La histerectomía es el tratamiento preferido.[1,2] En una serie retrospectiva relativamente
grande de casos consecutivos basada en la población con 62 mujeres con TTGP, 33 tenían la
enfermedad confinada en el útero y se trataron con histerectomía (n = 17) o con histerectomía
más quimioterapia (n = 16). La supervivencia general a 10 años fue virtualmente idéntica en los
dos grupos (90 y 91%, respectivamente). Solo hubo una recidiva en el grupo de cirugía y dos en
el grupo de terapia combinada.[2] [Grado de comprobación: 3iDii] Hay pocos datos
probatorios para guiar la extensión óptima de la cirugía (por ejemplo, resección de ganglios
linfáticos u ooforectomía).
2. Tumores con diseminación extrauterina hasta las estructuras genitales (estadio II de
FIGO).
Resección completa con quimioterapia adyuvante o sin esta. Debido a que la tasa de recaída es
alta después de la cirugía y la mortalidad general de las pacientes es también alta, se deberá
considerar la quimioterapia adyuvante multifarmacológica.[1,2][Grado de comprobación: 3iDii]
Sin embargo, el efecto de la terapia adyuvante en la mortalidad general es incierto.
3. Tumores metastásicos (estadios III y IV de FIGO).
Quimioterapia multifarmacológica. Se utilizan una variedad de regímenes sin comparaciones
directas para determinar cuál es superior. Algunos de los regímenes incluyen los siguientes
fármacos:[1,2]
o
EMA/CO: etopósido, metotrexato con rescate de ácido folínico, dactinomicina,
ciclofosfamida y vincristina. Aparentemente este es el régimen más utilizado.
o
EP/EMA: etopósido y cisplastino con etopósido, metotrexato y dactinomicina.
o
MAE: metotrexato con rescate de ácido folínico, dactinomicina y etopósido.
En parte debido a la inherente quimiorresistencia de los TTGP, a menudo se considera la
resección de los tumores además de los regímenes de quimioterapia que se utilizan para las
neoplasias trofoblásticas de la gestación de riesgo alto. En series retrospectivas, la cirugía
adyuvante, como la histerectomía, la resección de metástasis pulmonar o la extirpación de
lesiones abdominales obstructivas, se relacionó con un control favorable de la enfermedad, Sin
embargo, no queda claro cuál es el componente de los resultados favorables que se puede
atribuir a la cirugía frente a los factores de selección de los pacientes.[2,3][Grado de
comprobación: 3iiiDii]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados
Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés
placental-site gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más
por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y
otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet
del NCI.
Tratamiento del tumor trofoblástico epitelial
Estos tumores son excesivamente poco frecuentes. Hay poca información para guiar el
tratamiento. No obstante, como su comportamiento y pronóstico son similares a los tumores
trofoblásticos de sitio placentario, es razonable tratarlo de manera similar. (Para mayor
información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del tumor trofoblástico
de la gestación de sitio placentario.) Solo una minoría de estos tumores tiene comportamiento
maligno, pero no son muy sensibles a la terapia sistémica. Se utilizaron una variedad de
regímenes de quimioterapia.[1]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados
Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés
placental-site gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más
por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y
otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet
del NCI.
Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación recidivante o resistente a la
quimioterapia
La enfermedad recidivante indica fracaso del tratamiento previo con quimioterapia a menos
que la terapia inicial haya sido solo cirugía. Un estudio reciente encontró recidiva de la
enfermedad en 2,5% de las pacientes con enfermedad no metastásica, 3,7% de las pacientes
con pronóstico favorable de enfermedad metastásica y 13% de las pacientes con un pronóstico
precario de enfermedad metastásica.[1] Casi todas las recidivas se presentan en un lapso de
tres años después de la remisión (85% antes de los 18 meses). Una paciente cuya enfermedad
evoluciona después de la terapia primaria con cirugía se trata con quimioterapia de un solo
fármaco, a menos que luego se presente uno de los factores de pronóstico precario para los
que se necesita quimioterapia combinada. La recaída después de la quimioterapia
automáticamente coloca a la paciente en la categoría de riesgo alto. Estas pacientes se
deberán tratar con quimioterapia intensiva.
Los informes sobre quimioterapia combinada se originan en pequeñas series de casos
retrospectivas. La supervivencia sin enfermedad a largo plazo se puede lograr en más de 50%
de los casos con regímenes de fármacos combinados.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] Se
informó sobre una variedad de regímenes que incluyen combinaciones de los siguientes
fármacos.[3-7]

Cisplatino.

Etopósido.

Bleomicina.

Ifosfamida.

Paclitaxel.

5-fluorouracilo.

Floxiridina.
Hay un número selecto de pacientes con tumores trofoblásticos de la gestación clínicamente
detectables y resistentes a la quimioterapia, que se puede beneficiar de una cirugía de
rescate.[8][Grado de comprobación: 3iiiDii]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados
Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés
recurrent gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la
ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros
criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet
del NCI.