emergencias 2000;12:S29-S34 Tratamiento antiviral del herpes zoster Juan J. Picazo, Pilar Abad, José J. Rodríguez Otero SERVICIO DE MICROBIOLOGÍA CLÍNICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID. CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID. RESUMEN ABSTRACT Antiviral therapy for herpes zoster l virus varicela-zoster es un miembro de la familia Herpesviridae, subfamilia alfaherpesvirinae. Se revisa el proceso de replicación viral que tiene la característica de destruir la célula donde tiene lugar. Se comentan los principales aspectos de la patogenia del herpes zoster (latencia y reactivación) que pueden tener importancia en el tratamiento de la enfermedad. Se hace un repaso rápido de los diferentes fármacos antivirales utilizados, hasta la aparición de los nuevos antivirales orales, deteniéndose especialmente en famciclovir que, con una mejor biodisponibilidad que aciclovir, permite una posología más cómoda con una eficacia terapéutica semejante e incluso superior, sobre todo en la eliminación del dolor asociado a zoster. E Palabras Clave: Zoster. Herpes zoster. Antivirales. Famciclovir. El virus Varicela-Zoster (VVZ) es un miembro de la familia Herpesviridae, clasificado, junto con el virus Herpes simplex (VHS) en la subfamilia Alfaherpesvirinae1. Los dos virus comparten un marcado neurotropismo, junto con una gran capacidad para multiplicarse rápidamente y destruir a las células a las que invaden. El proceso de replicación viral es similar en todos los miembros de la familia Herpesviridae1. La nucleocápside es internalizada en el citoplasma celular previa fusión entre las envolturas celular y viral. En el citoplasma se completa la decapsidación con la ayuda de enzimas celulares, y el ADN viral ingresa en el núcleo a través de los poros de la membrana nuclear. Con la ayuda inicial de las polimerasas celulares, el genoma viral es expresado de manera progresiva, en tres fases (Figura 1), conocidas clásicamente como IE (Immediate Early), DE (Delayed Early) y L (Late), de manera que las proteínas IE permiten la expresión de los genes DE (uno de ellos encargado de codificar he varicella-zoster virus is a member of the Herpesviridae family, alpha-herpesvirinae subfamily. The viral replication process is reviewed, which has the particularly of destroying the host cell where it occurs. The main aspects of the pathogenesis of herpes zoster that may have an impact on the management of the disease (latency and reactivation) are examined. The various antiviral drugs used until the introduction of the new oral antivirals are examined, and particular emphasis is made on famcyclovir. This drug, with a better bioavailability than acyclovir, allows for a more convenient therapeutic schedule with similar or even better therapeutic efficacy, particularly in the elimination of the zoster-associated pain. T Key Words: Zoster. Herpes zoster. Antiviral. Famcyclovir. la ADN-polimerasa que permitirá replicar al genoma viral), que a su vez disparan la de los genes L. Prácticamente, sólo los genes L codifican proteínas estructurales del virión; todas las pro- Figura 1. Correspondencia: Juan J. Picazo. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario San Carlos. Avda. Dr. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. S29 emergencias 2000;12:S29-S34 teínas IE y la mayoría de las DE no son estructurales (no formarán parte de los viriones de progenie que saldrán de la célula infectada). Una vez fabricadas muchas copias de las proteínas y del genoma viral, las nucleocápsides (cada unidad formada por una molécula funcional de ADN viral de nueva síntesis rodeada y protegida por la cápside) son ensambladas dentro del núcleo y, finalmente, emergen a través de la membrana nuclear. Precisamente, es durante este proceso de travesía de la membrana nuclear cuando el virión adquiere la mayor parte de su envoltura, que es finalmente completada cuando transita por el retículo endoplásmico y la membrana citoplásmica en su camino hacia el exterior. Como se ha dicho previamente, el VVZ en replicación activa es un virus lítico. En otras palabras, la expresión completa del genoma y la producción de viriones de progenie tiene un precio: la destrucción de la célula que cometió él, obviamente, involuntario error de permitir la replicación viral. ASPECTOS DE LA PATOGENIA RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO La patogénesis de la infeción por el VVZ ha sido ampliamente revisada por Arvin2. En claro contraste con el resto de los miembros de la familia Herpesviridiae, la primoinfección por el VVZ es, casi siempre sintomática y da lugar a las manifestaciones clínicas de la enfermedad que conocemos con el nombre de varicela. Se acepta que el virus se transmite por vía respiratoria, inhalando las partículas aerosolizadas que eliminan los pacientes, aunque es clásica la dificultad para aislar el virus a partir de las secreciones. Así se establece un primer foco de replicación viral en el epitelio del árbol respiratorio y, secundariamente, en las células del sistema retículo-endotelial, lo que contribuye a la amplificación de la carga viral. Sistemáticamente, esta intensa replicación da lugar al establecimiento de viremia, que permite la diseminación del virus hasta sus células "diana" en la piel y da lugar a las manifestaciones cutáneas características de la varicela3-7. Es evidente que el virus se disemina a todo el organismo y no sólo a la piel, pero las manifestaciones clínicas de esta diseminación orgánica extra-cutánea sólo son ocasionalmente evidentes en algunos pacientes inmunodeprimidos. En el curso de esta diseminación, el virus llega también a los ganglios nerviosos sensitivos, probablemente a muchos simultáneamente. EL VVZ EN EL GANGLIO NERVIOSO: LATENCIA En el caso del VVZ, como en el VHS, la latencia se establece en los tejidos neurales (neuronas o células auxiliares), y ésto S30 parece ser un hecho constante, que se desarrolla siempre que tiene lugar la primoinfección (Varicela) y no ocasionalmente. Una característica común de todos los Herpesvirus es que el estado de latencia, que persistirá durante toda la vida del sujeto infectado, es ocasionalmente interrumpido por episodios periódicos de reactivación en los que el virus vuelve a replicarse activamente en ciclo lítico, para regresar una y otra vez a su latencia durmiente2. La naturaleza y las características de la latencia de VVZ en el organismo humano no están del todo claras8-9. Lo más probable es que el VVZ alcance los ganglios nerviosos durante la viremia característica de la varicela10-11, pero también podría llegar circulando centrípetamente desde las lesiones mucocutáneas, siguiendo el trayecto de los nervios periféricos12-13. En muchos ganglios nerviosos, el VVZ y el VHS deben cohabitar en latencia. Es probablemente el genoma viral el que persiste en los ganglios nerviosos más que el virus completo1. Esto también ocurre en el caso del VHS, pero algunas importantes diferencias deben existir entre ellos, porque mientras el VHS puede ser recuperado por cocultivo a partir de los ganglios que albergan la latencia, ésto no es posible en el caso del VVZ14-15. Sin embargo, el genoma del VVZ es detectable por PCR en la mayoría de los ganglios del trigémino y en una menor proporción de ganglios sensitivos paravertebrales torácicos y de otras localizaciones. Suelen detectarse entre 6 y 30 copias del genoma viral por cada cien mil células ganglionares16-18. Sin embargo, lo que no está nada claro es el tipo de células ganglionares que albergan el genoma viral. En el caso del VHS parece bien establecido que son las neuronas19, pero en el caso del VVZ es posible que estén también implicadas las pequeñas células auxiliares del ganglio, de estirpe no neuronal, que característicamente rodean a las neuronas10. Esto podría explicar algunas peculiaridades de las manifestaciones clínicas de la reactivación (zoster), tan distinta en muchos aspectos de la recurrencia del VHS9,10. Parece evidente que, durante la latencia, al menos cinco regiones diferentes del genoma viral son transcripcionalmente activas, mientras que la expresión del resto de los genes virales parece bloqueada por razones desconocidas20,22. También ignoramos cuál es la función específica de los pocos genes que consiguen expresarse durante la latencia, aunque, desde luego, debe estar relacionada con su mantenimiento en tal estado. En latencia, el virus no consigue entrar en un ciclo replicativo normal, con producción de nuevos viriones de progenie, hasta que alguna circunstancia ocasional desbloquea la expresión y permite así la reactivación. REACTIVACIÓN DEL VVZ DESDE LA LATENCIA: ZOSTER La reactivación parece implicar la reentrada de la célula J. J. Picazo, et al. TRATAMIENTO ANTIVIRAL DEL HERPES ZOSTER que alberga al genoma latente en un nuevo ciclo lítico. El resultado sería la producción de nuevos viriones de progenie que caminarían ahora de manera centrífuga por los filetes nerviosos aferentes hasta el dermatoma cutáneo correspondiente, en el que producirían las lesiones características del zoster. Durante el proceso de reactivación se produce probablemente un cierto grado de destrucción celular en el ganglio, junto con una intensa reacción inflamatoria. El dolor característico del zoster estaría relacionado con este proceso. En el caso del virus Herpes simplex, la experiencia ha demostrado que son muchos los estímulos que desencadenan su reactivación, como es el caso de la fiebre, los traumatismos, la luz UV, y la inmunosupresión19. En lo que se refiere al VVZ, sólo la inmunodepresión más o menos evidente (y, más concretamente, la deficiencia en la inmunidad celular) induce con relativa eficacia la reactivación y la presentación clínica de un cuadro de zoster2. Es precisamente por esta razón por la que el zoster es mucho más frecuente en los ancianos. Por otra parte, parece evidente que el VVZ necesita una inmunodeficiencia más prolongada que el VHS para llegar a reactivarse. En otras palabras, la reactivación del VVZ es, aparentemente, mucho más perezosa y menos frecuente. Esto se pone claramente de manifiesto si consideramos que sólo un muy limitado número de personas (probablemente no más del 15-20%) que sufrieron la primoinfección (varicela) en su infancia llegan a reactivar al VVZ (con expresividad clínica) alguna vez en su vida 23. Más aún, si excluimos a los pacientes con inmunodeficiencias evidentes, iatrogénicas o adquiridas, los episodios clínicos de zoster tienden a ser únicos a lo largo de la vida. Un segundo episodio de zoster en personas normales se sufre en menos del 4% de los casos2. Esto está en claro contraste con los múltiples episodios de reactivación clínica del virus Herpes simplex. Por otra parte, aceptando que la reactivación del VVZ es realmente menos frecuente que la de los demás miembros de la familia, en los últimos años se ha suavizado la radicalidad de un antiguo concepto según el cual la reactivación del VVZ tendía a ser siempre sintomática, en contraste con lo que ocurre con el resto de los Herpesvirus24. Aunque es difícil documentar la reactivación del VVZ en ausencia de lesiones cutáneas (zoster), hoy se acepta la posibilidad de episodios periódicos de reativación subclínica, como demuestra el hecho de que ha sido posible detectar, por PCR, viremia por VVZ hasta en el 19% de los receptores de trasplante de médula ósea, sin ninguna evidencia de zoster clínico25. También se ha comprobado que ancianos por otra parte normales sufren episodios transitorios de viremia asintomática por VVZ24. TRATAMIENTO DEL HERPES ZOSTER El manejo del herpes zoster ha sido objeto de una gran variedad de tratamientos, con distintos grados de eficacia, que han ido evolucionando con el tiempo, hasta la aparición de los antivirales que cambiaron las perspectivas. Los objetivos en el tratamiento del herpes zoster son la eliminación de las partículas virales, evitar la formación de nuevas lesiones, acortar el tiempo de curación de las mismas, y aliviar el dolor agudo o crónico del zoster (neuralgia asociada a zoster). Entre los antivirales, aciclovir fue el primer nucleósido con actividad selectiva frente a la familia herpesviridae, habiendo demostrado eficacia clínica y bajo nivel de toxicidad. Aciclovir ha sido considerado como tratamiento de referencia en infecciones por virus Herpes simplex tipos 1 y 2 y VVZ en individuos inmunocomprometidos e inmunocompetentes. No obstante debido a su mala biodisponibilidad por vía oral, y al desarrollo de resistencias, se han desarrollado nuevos fármacos, los cuales expondremos en el siguente apartado. En general, aciclovir contribuye a detener la progresión y acelerar la curación del zoster en todo tipo de pacientes, incluidos los inmunodeprimidos. Además, su uso tiende a disminuir la duración del dolor agudo del zoster, y parece tener también algún efecto positivo sobre la neuralgia postherpética26-31. Igual que en el caso de la varicela, la inmunoglobulina de Varicela-Zoster (VZIG) no es de gran utilidad en el tratamiento de zoster. Por otro lado, en el caso de existir neuralgia, pueden ser necesarios los analgésicos, incluso narcóticos. El tratamiento tópico con corticoides no está indicado. El tratamiento tópico con Iodo-desoxiuridina (IDU) al 5-40% en Dimetil-Sulfóxido (DMSO) es capaz de acelerar la curación y quizás de disminuir el dolor si se aplica precozmente, pero este efecto es mínimo. De todas formas, el producto así formulado no se encuentra en el mercado y su toxicidad a largo plazo es desconocida32. El tratamiento y prevención de la neuralgia post-herpética es un problema especialmente complicado. Se han ensayado muchísimos tratamientos dermatológicos e incluso quirúrgicos. Inicialmente, se sugirió la eficacia del uso precoz de dosis elevadas de corticoides orales para aliviar el dolor, pero estudios más recientes no han confirmado estos resultados. Se está ensayando la eficacia conjunta de los corticoides junto con la terapia antiviral. En cualquier caso, el uso de los esteroides debe restringirse a los pacientes con mayor riesgo de neuralgia postherpética: los ancianos y los que padecen un zoster oftálmico. Si existe afectación ocular, el paciente debe ser referido a un oftalmólogo. En este caso suelen usarse los agentes midriáticos para prevenir las sinequias, y los esteroides locales S31 emergencias 2000;12:S29-S34 se recomiendan ocasionalmente para tratar las uveitis, aunque varios estudios han demostrado que el aciclovir es eficaz, más que los esteroides tópicos. Deben usarse drogas antivirales tópicas o sistémicas siempre que se usen esteroides tópicos. La resistencia a los antivirales, como el aciclovir, ya es un problema ahora y puede empeorar en el futuro. Se observa sobre todo en pacientes con sida que han sufrido largos tratamientos previos con aciclovir y la resistencia se asocia a la persistencia de lesiones atípicas, que no se curan, con aspecto costroso. NUEVOS ANTIVIRALES Como hemos comentado, debido a la baja e impredecible biodisponibilidad por vía oral (15-30%) del aciclovir y al hecho de presentar una vida media en sangre de 2-3 h, son necesarias dosis de 800 mg, cinco veces al día, vía oral, para alcanzar concentraciones en plasma que inhiban la mayoría de las cepas del VVZ. Debido a estos inconvenientes, en los últimos años han surgido nuevos derivados con actividad frente a los herpervirus, buscando una acción selectiva y mejores pautas de dosificación. Aun cuando se han sintetizado varios derivados del uracilo, estos compuestos no han sido finalmente desarrollados debido a su perfil de toxicidad. Otra vía alternativa de investigación ha sido la síntesis de análogos del aciclovir, con un perfil de actividad antiviral similar pero con una mejor biodisponibilidad. Entre ellos, se desarrolló una pro-droga de aciclovir, el-valyl-éster de aciclovir (valaciclovir), pro-droga que se absorbe muy bien por vía oral y es rápidamente metabolizado en aciclovir por la actividad de una hidrolasa. La biodisponibilidad conseguida (y por tanto el nivel sérico alcanzado) es entre 3-5 veces mayor que cuando se administra aciclovir convencional. A una dosificación de 1 gramo, tres veces al día, fue comparado con aciclovir, 800 mgs., 5 veces al día, 7 días33, no observándose diferencias en cuanto al tiempo de resolución de las lesiones cutáneas ni en la persistencia de la neuralgia. Figura 2. S32 Dentro de este grupo, surge con fuerza famciclovir, prodroga, forma oral del penciclovir. Penciclovir presenta una potente actividad frente al virus varicela-zoster (VVZ), y frente a los virus Herpes simplex tipos 1 y 2. Para los agentes antivíricos, la farmacocinética intracelular es un factor determinante de su eficacia, y se ha observado que aún cuando penciclovir y aciclovir son moléculas con un similar mecanismo de acción, la vida media intracelular del compuesto activo (penciclovir-trifosfato) en células infectadas por VHS tipos 1 y 2 es de 10-20 h y de 7-14 h para el VVZ, las cuales son mucho más prolongadas que la del aciclovir-trifosfato (≤1 h.), que resulta tanto tras la administración de aciclovir como del profármaco valaciclovir. Este hecho sugiere la persistencia de la actividad antiviral en el compartimento intracelular, lo que contribuye a la eficacia clínica demostrada de famciclovir, con la ventaja adicional de que este último tiene una administración oral menos frecuente que aciclovir. Famciclovir, es un nuevo agente antivírico oral, activo frente a herpesvirus (Figura 2), que tras pasar por el hígado y transformarse finalmente en penciclovir penetra en la célula infectada. La presencia precisamente de Timidin-kinasa viral permite la transformación eficaz de penciclovir en penciclovir monofosfato (PCV-MP). Enzimas celulares transformarán este producto a difosfato (PCV-DP) y a trifosfato (PCV-TP). Este último, en presencia de la DNA polimerasa viral ocasiona la inhibición de la síntesis del DNA viral. Estas transformaciones son marginalmente posibles con enzimas celulares, por lo que en ausencia del virus, en la célula no infectada, el penciclovir no se transforma, con lo que se asegura su falta de toxicidad. En efecto, la ausencia de efectos adversos ha sido demostrada en múltiples estudios, en los que se demuestra una seguridad similar a la del placebo34, demostrando una excelente tolerancia35. La forma activa de famciclovir (penciclovir), presenta una excelente actividad sobre el virus varicela-zoster (VVZ), el VHS-1 y el VHS-2. También ha mostrado una notable actividad sobre el virus de la hepatitis B, que se encuentra actualmente en investigación para su eventual empleo en la clínica. Penciclovir trifosfato, a diferencia de aciclovir trifosfato, es muy estable en la célula infectada, pudiendo ejercer su actividad antivírica durante un período prolongado de tiempo. Es más, la elevada concentración y estabilidad intracelular de penciclovir trifosfato origina una inhibición prolongada y sustancial de la síntesis de DNA viral en las células infectadas, permitiendo por otra parte que penciclovir trifosfato continúe ejerciendo su efecto antivírico después de que las concentraciones plasmáticas del fármaco hayan descendido. Todos estos datos se corroboran en estudios clínicos que demuestran que J. J. Picazo, et al. TRATAMIENTO ANTIVIRAL DEL HERPES ZOSTER famciclovir, administrado tres veces al día, es eficaz en el tratamiento del herpes zoster34 con una seguridad contrastada en diversos estudios clínicos36. Después de la administración oral de famciclovir, éste es rápidamente metabolizado a penciclovir en el intestino y el hígado, con una biodisponibilidad muy alta (77%), a diferencia de aciclovir (20%) y con un perfil farmacocinético lineal y proporcional a la dosis en un rango de 125 a 750 mg. Después de la absorción gastrointestinal, famciclovir 250 mg, es rápidamente convertido en penciclovir, alcanzando unos niveles plasmáticos de 1,59 mg/L en la primera hora tras la administración. Varios estudios han demostrado la eficacia de famciclovir en la evolución del herpes zoster y también en el acortamiento de la duración del dolor. En un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado, con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de famciclovir, los pacientes fueron tratados con dosis de 250 mg, 500 mg y 750 mg, 3 veces al día durante 7 días comparativamente con aciclovir dosis de 800 mg, 5 veces al día, 7 días36,37 para el tratamiento de zoster no complicado en 545 pacientes inmunocompetentes adultos. El tratamiento se inició en las primeras 72 horas que siguen a la aparición de las lesiones. El estudio demuestra que famciclovir es tan eficaz como aciclovir en la mayoría de los parámetros valorados (curación de las lesiones, tiempo de formación de costras, cese de aparición de nuevas lesiones, desaparición de las vesículas desaparición de las costras), no existiendo diferencias significativas entre los distintos grupos. En este estudio se utilizó el concepto de DAZ (dolor aso- ciado al zoster), término acuñado por el Foro Internacional para el Estudio del Herpes, para definir todo tipo de dolor desde el inicio al cese del mismo. Teniendo esto en cuenta, los autores concluyen que el tiempo de dolor asociado al zoster fue significativamente menor (p=0,006) con famciclovir 250 mg, tres veces al día, donde la mediana del tiempo hasta la desaparición del dolor fue de 12 días, que con aciclovir, 800 mg, cinco veces al día, en donde fue de 69 días. En resumen, comentan los autores, famciclovir induce una disminución significativa del tiempo del dolor asociado al zoster con una menor dosis y una menor pauta de dosificación que aciclovir, siendo famciclovir un tratamiento eficaz para pacientes con herpes zoster no complicado. Y los resultados refuerzan el hecho importante de tratar a los pacientes lo más pronto posible desde el inicio de las lesiones. Por último hay que comentar que se ha llevado a cabo un ensayo clínico doble-ciego, aleatorio y controlado con placebo38 en el que fueron incluidos 559 pacientes inmunocompetentes con un exantema de no más de 72 horas de evolución, durante 7 días. El estudio demuestra que la administración de famviclovir a las dosis de 500 mg dos veces al día, o 750 mg una vez al día durante 7 días fue comparable en eficacia tanto a la dosis de 250 mg tid, como a la de 800 mg de aciclovir cinco veces al día, siendo el perfil de seguridad equivalentes en todos los grupos estudiados. En conclusión, este estudio demuestra que en el tratamiento de los síntomas agudos del herpes zoster, famciclovir administrado una o dos veces al día, tiene una eficacia comparable a la de aciclovir administrado cinco veces al día. BIBLIOGRAFÍA 1- Cohen I, Straus SE. Varicella-Zoster virus and its replication. En: Fields BN, ed. Virology: Lippincott-Raven;1996: 2525-645. 2- Arvin AM. Varicella-Zoster virus. En: Fields BN, ed. Virology: Lippincott-Raven;1996:2547-685. 3- Asano Y, Itakura N, Hiroishi Y, Hirose S, Nagai T, Ozaki T, et al. Viremia is present in incubation period in nonimunocompromised children with varicella. J Pediatr 1985;106: 69-71. 4- Feldman S, Epp E. Detection of viremia during incubation of varicella. J Pediatr 1979;94:746-8. 5- Myers MG. Viremia caused by varice- lla-zoster virus: association with malignant progressive varicella. J Infect Dis. 1979;140:229-33. 6- Ozaki T, Ichikawa T, Matsui Y, Nagai T, Asano Y, Yamanishi K, Takahashi M. Viremic phase in nonimmunocompromised children with varicella. J Pediatr 1984;104: 85-7. 7- Ozaki T, Ichikawa T, Matsui Y, Kondo H, Nagal T, Asano Y, et al. Lymphocyteassociated viremia in varicella. J Med Virol 1986;19: 249-53. 8- Gilden DH, Mahalingam R, Dueland AN, Cohrs R. Herpes zoster: pathogenesis and latency. Prog Med Virol 1992;39: 19-75. 9- Meier JL, Straus SE. Comparative biology of latent varicella-zoster virus and herpes simplex virus infections. J Infect Dis 1992;166 Suppl 1:S13-23. 10- Croen KD, Ostrove JM, Dragovic LJ, Straus SE. Patterns of gene expression and sites of latency in human nerve ganglia are different for varicella-zoster and herpes simples viruses. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:9773-7. 11- Nagashima K, Nakazawa M, Endo H. Pathology of the human spinal ganglia in varicella-zoster virus infection. Acta Neuropathol (Berl) 1975;33:105-17. 12- Hardy I, Gershon AA, Steinberg SP, LaRussa P. The incidence of zoster after S33 emergencias 2000;12:S29-S34 rus transcription in human trigeminal ganglia. Virology 1993;193:193-200. fections in immune-competent adults. Infection 1987;15 Suppl 1:S9-13. 13- Stern ES. The mechanism of herpes zoster and its relation to chickenpox. Br J Dermatol Syphilis 1937;49:263-271. 22- Cohrs R, Mahalingam R, Dueland AN, Wolf W, Wellish M, Gilden DH. Restricted transcription of varicella-zoster virus in latently infected human trigeminal and thoracic ganglia. J Infect Dis 1992;166 Suppl 1: S24-9. 31- Wood MJ, Ogan PH, McKendrick MW, Care CD, McGill JI, Webb EM. Efficacy of oral acyclovir treatment of acute herpes zoster. Am J Med 1988;85:79-83. 14- Meurisse EV. Laboratory studies on the varicella-zoster virus. J Med Microbiol 1969;2:317-25. 23- Croen KD, Straus SE. Varicella-zoster virus latency. Annu Rev Microbiol 1991;45: 265-82. 15- Plotkin SA, Stein S, Snyder M, Immesoete P. Attempts to recover varicella virus from ganglia. Ann Neurol 1977;2:249. 24- Devlin ME, Gilden DH, Mahalingam R, Dueland AN, Cohrs R. Peripheral blood mononuclear cells of the elderly contain varicella-zoster virus DNA. J Infect Dis 1992;165:619-22. immunization with live attenuated varicella vaccine. A study in children with leukemia. Varicella Vaccine Collaborative Study Group [see comments]. N Engl J Med 1991;325:1545-50. 16- Mahalingam R, Wellish MC, Dueland AN, Cohrs RJ, Gilden DH. Localization of herpes simplex virus and varicella zoster virus DNA in human ganglia. Ann Neurol 1992;31:444-8. 17- Mahalingam R, Wellish MC, Dueland AN, Cohrs RJ, Gilden D. Quantitation of latent varicella-zoster virus DNA in human trigeminal ganglia by polymerase chain reaction. J Virol 1993;67:2381-4. 18- Mahalingam R, Wellish M, Wolf W, Dueland AN, Cohrs R, Vafai A, et al. Latent varicella-zoster viral DNA in human trigeminal and thoracic ganglia. N Engl J Med 1990;323:627-31. 19- Whitley RJ. Herpes simplex viruses. In: Fields BN, ed. Virology. Lippincott-Raven; 1996:2297-342. 20- Vafai A, Wroblewska Z, Mahalingam R, Cabirac G, Wellish M, Cisco M, et al. Recognition of similar epitopes on varicella-zoster virus gpl and gplV by monoclonal antibodies. J Virol 1988; 62:2544-51. 21- Meier JL, Holman RP, Croen KD, Smialek JE, Straus SE. Varicella-zoster vi- S34 25- Wilson A, Sharp M, Koropchak CM, Ting SF, Arvin AM. Subclinical varicellazoster virus viremia, herpes zoster, and T lymphocyte immunity to varicella-zoster viral antigens after bone marrow transplantation. J Infect Dis 1992;165:119-26. 26- Huff JC, Bean B, Balfour HHJ, Laskin OL, Connor JD, Corey L, Bryson YJ, et al. Therapy of herpes zoster with oral acyclovir. Am J Med 1988;85:84-9. 27- McKendrick MW, McGill JI, White JE, Wood MJ. Oral acyclovir in acute herpes zoster. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293: 1529-32. 28- Morton P, Thomson AN. Oral acyclovir in the treatment of herpes zoster in general practice. N Z Med J 1989;102:93-5. 29- Peterslund NA, Esmann V, Ipsen J, Christensen KD, Petersen CM. Oral and intravenous acyclovir are equally effective in herpes zoster. J Antimicrob Chemother 1984;14:185-9. 30- Wood MJ, McKendrick MW, McGill JI. Oral acyclovir for acute herpes zoster in- 32- Wildenhoff KE, Ipsen J, Esmann V, Ingemann-Jensen J, Poulsen JH. Treatment of herpes zoster with idoxuridine ointment, including a multivariate analysis of symptoms and signs. Scand J Infect Dis 1979; 11:1-9. 33- Betner KR. Impact of Valtrex (Valacyclovir) on post-herpetic pain and quality of life in zoster patients. 33rd. ICAAC;1993. 34- Saltzman R, Jurewicz R, Boon R. Safety of famciclovir in patients with herpes zoster and genital herpes. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2454-7. 35- Perry CM, Wagstaff AJ. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1995;50:396-415. 36- Degreef H. Famciclovir, a new oral antiherpes zoster drug. Results of the first clinical study demonstrating its efficacy and safety in the treatment of uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients. Int J Antimicrob Agents. 1994;4: 241-246. 37- McKendrick M, Wood M, Degreef H, Delescluse J, Decroix J, de Maubeuge J. Reduction of zoster-associated pain (ZAP) by famciclovir. 7th. International Conference on Antiviral Research. Charleston, USA; 1994. 38- Ashton R. Efficacy of onece and twice daily famciclovir for the treatment of acute herpes zoster. 1st. European Congress of Chemotherapy. Glasgow;1996.