Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la fibrosis hepática

Revista de ARTÍCULO
Ciencias Clínicas,
DE REVISIÓN
2010, Vol. 11, Núm. 2, Julio-Diciembre, pp. 54-62.
Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la
fibrosis hepática
Elizabeth Hernández Pérez,*1
Francisco Javier AlarcónAguilar,*
Julio César Almanza-Pérez,*
Norma Edith López-Díaz
Guerrero,*
Rubén Román Ramos*
Resumen
L
a apoptosis es considerada un proceso fundamental en la
homeostasis de tejidos y es un evento necesario para el balance entre la pérdida y
la ganancia de células en condiciones fisiológicas normales. La apoptosis es un proceso natural para eliminar las células no necesarias, tales como las senescentes, las
infectadas y las dañadas. Es la primera respuesta celular a diversos eventos tóxicos y
acompaña a la hepatitis viral, la enfermedad hepática alcohólica y enfermedades
hepáticas crónicas, en donde la apoptosis de hepatocitos se incrementa, y esto se
correlaciona con la severidad de la fibrosis hepática; por lo tanto, la desregulación de
la apoptosis se considera uno de los principales mecanismos que contribuyen a diversas enfermedades hepáticas.
Palabras clave: Apoptosis, células estelares hepáticas, fibrosis hepática, receptores de
muerte.
Artículo recibido el 27 de julio de
2010.
Artículo aceptado el 28 de
septiembre de 2010.
* Departamento de Ciencias de la
Salud, Universidad Autónoma
Metropolitana-Iztapalapa, México
D.F.
1
Autor para correspondencia:
Dra. Elizabeth Hernández Pérez
Universidad Autónoma
Metropolitana-Iztapalapa
Depto. Ciencias de la Salud
Av. San Rafael Atlixco 186
Col. Vicentina
Iztapalapa
México, D.F. C.P. 09340
Correo electrónico:
[email protected]
Abstract
A
poptosis is a fundamental process in tissue homeostasis and is
necessary for the balance between cell loss and cell gain in normal tissue. Apoptosis
is nature’s way of eliminating unwanted, senescent, virally infected, and damaged
cells from multicellular organisms. Apoptosis is the first cellular response to many
toxic events and accompanies viral hepatitis, alcohol-induced liver disease,
nonalcoholic fatty liver diseases and cholestatic liver disease. Hepatocyte apoptosis
is significantly increased in patients with alcoholic hepatitis and correlates with disease
severity and hepatic fibrosis. Thus, the dysregulation of apoptosis is a major
mechanism contributing to many liver diseases.
Key words: Apoptosis, liver stellate cells, liver fibrosis, death receptors.
Este artículo puede ser consultado
en la dirección electrónica:
www.imbiomed.com.mx
54
Revista de Ciencias Clínicas, 2010; 11 (2): 54-62.
CRECIMIENTO Y DESARROLLO
INTRODUCCIÓN
La apoptosis es un término griego que significa “la
caída de las hojas viejas de los árboles en otoño”. Este
término describe el proceso por el cual las células no
deseadas, dañadas o viejas son eliminadas de los organismos multicelulares. La apoptosis puede llevarse
a cabo por dos mecanismos: por receptores de muerte o
vía extrínseca o por la vía mitocondrial o intrínseca.
Las células hepáticas expresan diferentes receptores
de muerte, los hepatocitos expresan Fas, TNF-R-1,
TRAIL-RI, TRAIL-R-2, mientras que las células estelares hepáticas expresan Fas y TRAIL. En el hígado la
apoptosis mediada por estos receptores tiene un papel
principal en el desarrollo de una variedad de procesos, como su papel en el daño hepático y su posterior
progresión a la fibrosis.1
APOPTOSIS Y RECEPTORES DE MUERTE EN HÍGADO
La apoptosis o muerte programada es un proceso
fundamental en la homeostasis de los tejidos y es necesario para el balance entre la ganancia y pérdida de
células en tejidos normales. Es un evento altamente organizado y genéticamente controlado, se caracteriza por
numerosas modificaciones morfológicas como la condensación de la cromatina, alteraciones en la membrana celular y afección mitocondrial. Todos estos eventos
son acompañados por cambios bioquímicos como la
fragmentación del ADN y la degradación de proteínas
específicas, como resultado de la activación de proteasas
intracelulares y endonucleasas. La célula muerta es fragmentada en “cuerpos apoptóticos” los cuales son vesículas membranales que contienen residuos de organelos
y de cromatina.1 La apoptosis es una vía natural para la
eliminación de células que ya no son deseadas, ya sea
porque cumplieron una función o porque se encuentran dañadas o senescentes, debido a infecciones virales
y/o de otros microorganismos, por estrés oxidante u
otros mecanismos.2 La apoptosis ocurre por dos vías
fundamentales:
1.
2.
Vía extrínseca. Que se lleva a cabo por receptores
de muerte.
Vía intrínseca. Que implica a la mitocondria3.
La vía extrínseca involucra la ligación y/o la
oligomerización de receptores de la superficie celular,
los cuales disparan la vía apoptótica. Las células hepáticas son particularmente ricas en la expresión de
receptores de muerte, probablemente como un mecanismo evolutivo de defensa para la erradicación de
agentes hepatotrópicos, como los virus. En contraste,
la apoptosis vía mitocondrial es disparada por una
amplia variedad de respuestas al estrés, como daño al
ADN y cambios intracelulares de Ca +2, entre otros.
Estas dos vías no son mutuamente exclusivas y los
hepatocitos requieren de la participación mitocondrial
para maximizar la apoptosis originada por la vía extrínseca4 (Figura 1).
RECEPTORES DE MUERTE
Los receptores de muerte son proteínas de la superficie celular que pertenecen a la superfamilia del factor
de necrosis tumoral (TNF) y del factor de crecimiento
neuronal (NGF), los cuales disparan el proceso de
apoptosis después de la unión con sus ligandos, o en
condiciones experimentales con sus anticuerpos
agonistas.5 Los receptores de muerte son proteínas
transmembranales que conectan señales extracelulares
inductoras de muerte con la apoptosis intracelular.
Estos receptores presentan un extremo carboxi
intracelular, una región membranal y un dominio
extracelular con unión al ligando, se caracterizan por
una significativa homología en la región de unión-ligando extracelular y contienen de 1-5 dominios ricos
en cisteína, y de 60-80 aminoácidos en una secuencia
citoplasmática conocida como “Dominio de Muerte”
(DD) que permite iniciar la cascada de eventos que llevan a la apoptosis. Actualmente se han identificado
ocho receptores de muerte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Dominio Fas, conocido como CD95.
Receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNF-R1).
Receptor de necrosis tumoral relativo al ligando
que induce apoptosis (TRAIL).
Receptor 1 (TRAIL-R1 referido como receptor de
muerte 4 DR4).
Receptor TRAIL-2 (TRAIL-2,o DR5).
Receptor de muerte 3 (DR2, también llamado APO3
o TRAMP).
Receptor de muerte 6 (DR6).
Receptor del factor de crecimiento nervioso (p75
NTR).4
Las vías de señalización de apoptosis mediadas por
Fas, TNF-R1 y TRAIL son actualmente los receptores
de muerte considerados tanto fisiológica como patológicamente más importantes del hígado.4
FAS
Fas es una proteína glucosilada de la superficie celular, con un peso de entre 42-52 KDa. Se expresa en
diversos órganos y tejidos, particularmente en el timo,
Hernández, et al. Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la fibrosis hepática
55
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Figura 1
Vías apoptóticas. La apoptosis puede ser inducida por las vías extrínsecas o intrínsecas. La unión al receptor de muerte mediante
la vía extrínseca a través de la unión de proteínas adaptadoras y la formación de DISC. El iniciador de caspasas 8 y 10 activa
directamente a DISC rompiendo y activando a ala caspasa efectora (3, 6 y 7) responsables para la degradación de los sustratos
celulares. Diferentes estímulos incluyendo la depletación de suero, daño por DNA, y exposición a luz UV dispara la vía intrinseca
por la activación de los miembros proapoptóticos de la familia Bcl-2 (Bax, Bak, entre otros), los cuales causan alteración
mitocondrial. La acción de los miembros proapoptóticos de Bcl-2 pueden antagonizar con los miembros antiapoptóticos de la
familia Bcl-2 (bcl-2, bclXL). Seguida de la alteración mitocondrial caspasa 9 otro iniciador de caspasa es activado y en turno activa
al efector de caspasas
Vía extrínseca
Vía intrínseca
Unión a receptor
de muerte
Activación de Bcl-2
Formación
de DISC
Activación de
caspasa iniciadora
8.10
Alteración
mitocontrial
Miembros antiapoptóticos
de Bcl-2
Activación de
caspasa iniciadora 9
Activación de
caspasas efectoras
caspasas 3,6,7
Apoptosis
hígado, corazón, riñón y también en linfocitos activados. Aun cuando existen formas solubles del receptor
las funciones se desconocen; la proteína que se encuentra enlazada a la membrana celular es la que predomina y es biológicamente activa.6 Con el objetivo de evitar
activaciones innecesarias en la vía apoptótica, la expresión de Fas es regulada a través de diferentes mecanismos: primero, sólo una mínima parte de Fas es
expresada en la membrana plasmática en células que
no han sido estimuladas, mientras que la mayoría de
receptores se encuentran en el citosol, en la red-transgolgi del complejo de Golgi.7
Después de un estímulo apoptótico, Fas se transloca
a la superficie celular, incrementando su expresión en
la membrana plasmática e iniciando la señal
apoptótica; este mecanismo provee una herramienta
56
efectiva para regular la densidad de receptores de
muerte en la membrana plasmática, y así se evita la
activación espontánea del receptor. Fas también puede ser modulado a nivel post-transcripcional de manera directa, modulando la expresión de Fas; en este
sentido se ha reportado que la regulación
transcripcional de Fas es mediada por el factor nuclear κ B (NFκB).8
FAS /LIGANDO (FASL CD95L)
FasL (CD95L) es una proteína transmembranal de
40 KDa con estructura homotrimérica.9 Se expresa en
la superficie celular de las células T activadas y participa en el mantenimiento de la homeostasis de las células periféricas B y T, así como en la eliminación de
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CRECIMIENTO Y DESARROLLO
células dañadas, tales como células infectadas por virus. La forma soluble de FasL se encuentra presente en
el suero; sin embargo, la potencia biológica es considerablemente reducida comparada con la forma que se
encuentra ligada a la membrana.10
RECEPTOR TNF-α
α
TNF-α es expresado como una proteína integral
transmembranal de 26 KDa con estructura
homotrimérica, la cual puede ser fraccionada en una
forma soluble de 17 KDa. Posee un dominio carboxi
terminal para la interacción del receptor con su ligando, un dominio simple transmembranal y un dominio
amino terminal intracelular esencial para la señalización intracelular11. TNF-α es principalmente producido por macrófagos, como las células de Kupffer, los
monocitos y las células T, en respuesta a un proceso
infeccioso y en condiciones inflamatorias, pero también es expresado por otros tipos de células como los
linfocitos B, fibroblastos y hepatocitos. A diferencia de
FasL, la forma soluble de TNF-α es un agonista muy
potente; tanto la forma soluble como la unida a la membrana se empalman de igual manera a los dos distintos receptores: TNF-R1 y TNF-R2.12 Estos receptores
pertenecen a una superfamilia que muestran una
interacción proteína-proteína, los cuales determinan
las funciones de la señalización celular, se caracterizan por la presencia de dominios extracelulares ricos
en cisteína (CRD), los cuales son críticos para las
interacciones ligando receptor.13
RECEPTOR TRAIL
Al igual que los dos anteriores, TRAIL/APO-2 también es una proteína transmembranal, la que puede
ser fraccionada para producir una forma soluble. La
forma biológicamente activa de TRAIL es un
homotrímero con residuos de cisteína en la posición
230 coordinado zinc+2 el cual es necesario para el pliegue correcto de la proteína. TRAIL se puede unir con
cinco diferentes receptores TRAIL-R1, TRAIL-R2,
TRAIL-R3, TRAIL-R4 (DcR2/TRUNNDD) y el receptor soluble osteoprotegerina (OPG). De todos estos receptores sólo TRAIL-R1 y TRAIL-R2 poseen colas
citoplasmáticas, las cuales contienen un dominio de
muerte esencial para la transducción de la señal
apoptótica.14
CASPASAS COMO EJECUTORAS DE APOPTOSIS
La ejecución de la apoptosis recae sobre un grupo
de proteasas denominadas caspasas (cisteína,
aspartato proteasas). Las caspasas son expresadas
como zimógenos inactivos o como procaspasas. Estas
proteasas son capaces de romper sustratos después
de que pierden una serie de aminoácidos específicos
que contienen aspartato en la primera posición.15
Dado que las caspasas rompen sustratos y se activan
una a otra se presenta un mecanismo de amplificación
a través de una cascada de proteasas, lo cual asegura
una realización adecuada del proceso de la apoptosis.
Para la actividad catalítica es crucial la presencia de
un residuo de cisteína en el centro activo de la molécula 16. Esta familia de proteasas puede dividirse en
caspasas iniciadoras río arriba como las caspasas 8 y
10, y caspasas efectoras río abajo como las caspasas 3,
6 y 7. Las caspasas efectoras son responsables de la
ruptura de proteínas cuya pérdida de función induce
la apoptosis.17
SEÑALIZACIÓN APOPTÓTICA
MEDIADA POR RECEPTORES DE MUERTE
La señalización proapoptótica por todos los receptores de muerte ocurre de una manera similar.4 La
unión de Fas a FasL o cualquier anticuerpo agonista
conduce a la trimerización del receptor, seguida del
reclutamiento de la molécula adaptadora FADD/
MORT-1, la cual es una proteína citosólica con un
dominio de muerte carboxi terminal, y un dominio de
muerte efector en el amino terminal12. La asociación
de FADD con el receptor es a través de su dominio de
muerte, mientras que su dominio efector de muerte se
une a su correspondiente dominio de reclutamiento
caspasa (CARD), en el pro-dominio inactivo de iniciador de caspasa, tales como la pro-caspasa 8 y la
procaspasa 10; el complejo resultante recibe el nombre
de DISC18 (Figura 2). El reclutamiento y la acumulación de la procaspasa 8 y/o 10 a DISC resulta en un
autoproceso, la activación espontánea de la caspasa a
través de un rompimiento auto-proteolítico y la iniciación de una cascada proteolítica. Las procaspasas 8 y
10 son procesadas proteolíticamente con una cinética
similar y ambas pueden iniciar la apoptosis de manera independiente cada una.19,20 Se ha reportado la existencia de una familia de proteínas con acción
antiapoptótica, denominadas v-FLIPs; este efecto
antiapoptótico es ejercido por la inhibición de la activación del efector de caspasas a DISC. Dichas proteínas poseen dos dominios efectores de muerte, los
cuales les permiten unirse con FADD y bloquear la
activación de caspasa 8.21 El homólogo celular humano c-FLIP (también conocido como I-FLICE o Casper o
Ursupina) existe como una isoforma corta.22 La señalización río abajo de la formación de DISC es diferente
Hernández, et al. Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la fibrosis hepática
57
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Figura 2
Complejo de señalización de muerte Fas/CD95. La representación de DISC formada después de la unión de FasL/CD95L a Fas/
CD95. El dominio de muerte (DD) en la proteína adaptadora FADD interactúa con el receptor del dominio de muerte, mientras
que el dominio efector de muerte (DED) se une a su correspondiente dominio efector de muerte en el prodominio de la caspasa
inactiva 8/10. La forma corta del inhibidor de apoptosis cFlipS se une a DED de FADD y previene el reclutamiento de la
procaspasa a DISC mientras que la forma larga de cFlipL permite el reclutamiento de procaspasa 8 a DISC, e inhibe el proceso de
la activación de caspasa 8/10.
FasL/CD95L
DED
DED
DD
DD
DD
FADD
DED
DED
DED
cFLIPS
DED
DD
FADD
DD
FasL/CD95
Procaspasa 8/10
cFLIP
Caspasa activa 8/10
entre las células conocidas como tipo I y tipo II.23 En las
células tipo I la caspasa 8 es activada en DISC y rápidamente por una vía de activación de la caspasa 3 en
un mecanismo independiente de la mitocondria. En
contraste, en las células tipo II como los hepatocitos, la
mitocondria es esencial para efectuar la apoptosis mediada por los receptores de muerte. La disfunción
mitocondrial durante la señalización de Fas es iniciada
por la ruptura de Bid, la cual es mediada por la caspasa
8. El producto generado se denomina tBid, que es un
fragmento de 15 KDa y es translocado a la mitocondria
contribuyendo a la formación de poros en la membrana mitocondral externa. Este suceso da lugar a la liberación de factores apoptogénicos, tales como el
citocromo c,24 el factor inductor de apoptosis (AIF)25 y
SMAC (segundo activador mitocondrial de caspasas)/
Diablo.26 En el citosol, el citocromo c se asocia con el
58
cofactor Apaf-1 (factor activador de apoptosis-1) y
procaspasa 9 y forma un complejo llamado
apoptosoma.
A través de una reacción que requiere de energía, la
procaspasa 9 en el apoptosoma es procesada en una
enzima madura, que en turno activa a la caspasa 3
iniciando una cascada de caspasas río abajo.8
SEÑALIZACIÓN
APOPTÓTICA POR TNF-R-1
La unión entre TNF y TNF-R ocurre en la membrana
plasmática a través de interacciones entre el CRD del
receptor y el ligando trimérico; esta unión resulta en
un cambio conformacional en el receptor y en la
translocación del complejo receptor-ligando a un
micro-dominio membranal rico en lípidos conocido
como balsas lipídicas.27 Seguido de la interacción li-
Revista de Ciencias Clínicas, 2010; 11 (2): 54-62.
CRECIMIENTO Y DESARROLLO
gando-receptor, se forma un complejo intracelular, el
cual recluta moléculas de señalización.28 Los dominios intracelulares de TNFR-1 y TNFR-2 carecen de la
actividad intrínseca de las cinasas y, por lo tanto, dependen de las interacciones homofílicas proteínaproteína de aproximadamente 80 aminoácidos para
la iniciación de la señalización celular. 29 Basados
en la existencia de uno de estos dos dominios, los miembros de la superfamilia TNF-R, son divididos en dos
subgrupos, el dominio de muerte (DD) que contienen
los receptores y el factor TRAF.30 TNFR-1 pertenece al
primer grupo de moléculas adaptadoras reclutadas en
el dominio intracelular de DD conocido como TRADD,
esta unión es normalmente inhibida por la unión del
dominio de muerte silenciador (SODD), el cual enmascara este sitio. La disociación de SODD del receptor
ocurre seguida de la unión al ligando.31 En este nivel,
la señalización de TNF se bifurca en las vías de
sobrevivencia y de muerte reclutando diferentes moléculas efectoras. La vía de muerte apoptótica se activa después del reclutamiento del dominio de muerte
de la proteína asociado a Fas (FADD/MORT1) a
TRADD a través de interacciones entre el DD de cada
proteína. Aún cuando originalmente FADD fue des-
Figura 3
α TNFR1 lleva al reclutamiento de proteínas a través de
La señalización de TNF induce muerte celular. La unión de TNF-α
interacciones homofílicas de dominios conservados. Inicialmente hay una unión de la molécula adaptadora TRADD a TNFR1. La vía
de muerte el complejo TRADD-TRAF-2 se disocia de TNFR-1 y recluta FADD y procaspasa 8. Este complejo libera la caspasa 8
siguiendo su activación autocatalítica. La caspasa 8 rompe a Bid produciendo una tBid truncada y activa. tBid activa los miembros
pro-apoptóticos de la familia Bcl-2Bax y Bak. Su oligomerización e integración dentro de la membrana mitocondrial resulta en la
liberación de citocromo C. En un complejo citocromo C y APAF-1, la procaspasa 3 es recluida y activada resultando en apoptosis.
Adicionalmente caspasa 8 causa la activación y la liberación de la enzima lisosomal catepsina B, la cual actúa de manera definida
para activar la vía de muerte por vía mitocondrial (Schattenberg y col. 2005).
TNF
TNF-R1
TRADD
FADD
TRAF-2
Procaspasa 8
Caspasa 8
Bid
tBid
Lisosoma
Mitocondria
Catepsina B
Bax/Bak
Citocromo C
Caspasa 3
APAF-1
Caspasa 9
Apoptosis
Hernández, et al. Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la fibrosis hepática
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
crita como adaptadora en la apoptosis mediada por
Fas, esta molécula resulta crítica para la señalización
de muerte por TNF. En contraste, TRADD no es requerida para la vía de muerte de Fas, pero es única para la
vía de señalización de TNF, además el carboxi terminal del DD y FADD posee en su región amino terminal
un segundo dominio: el dominio de muerte efector
(DED), que recluta las proteínas de la familia de
enzimas caspasas.20 Las procaspasas contienen DEDs,
y el DED de la procaspasa 8 permite el reclutamiento
de FADD. Con la activación de procaspasa 8, este complejo ha sido llamado DISC.32 Después de la formación
de DISC, la muerte de hepatocitos inducida por TNF es
mediada por la vía mitocondrial, en donde la activación de caspasa 8 conduce a cambios funcionales de la
mitocondria, tales como una transición en la permeabilidad mitocondral (MPT); como resultado de este proceso, proteínas mitocondriales como el citocromo c son
liberadas al citosol y se activan las caspasas río abajo.
En este sentido, se ha reportado que la inhibición de
MPT, que bloquea la liberación de citocromo C previene la apoptosis en hepatocitos. El mecanismo de libe-
ración de citocromo C involucra la ruptura de Bid,
miembro de la superfamilia de Bcl-2 por caspasa 8; Bid
fraccionado recibe el nombre de tBid, que migra de la
mitocondria y provoca la oligomerización de Bax y Bak.
Estas moléculas se insertan en la membrana
mitocondrial provocando la liberación de proteínas mitocondriales como citocromo c. 33 La liberación de citocromo c al citosol, dispara la formación
del apoptosoma, un complejo con APAF-1 y
procaspasa 9. Caspasa 9 ya activada activa a la caspasa
3, dando lugar a la apoptosis34 (Figura 3).
UNIENDO APOPTOSIS Y FIBROSIS HEPÁTICA
La alteración en el curso normal de la apoptosis es
asociada con diferentes entidades patológicas. Se considera que la apoptosis juega un papel crítico en el
desarrollo de la fibrosis hepática, que ocurre como consecuencia de la activación de las células estelares, lo
cual conduce a un exceso en el depósito de proteínas
de la matriz extracelular, principalmente de colágena
(I) α.35 En la primera fase de daño hepático, sin impor-
Figura 4
Relación entre la apoptosis y la fibrosis hepática. Diferentes estímulos apoptóticos provocan la muerte programada del hepatocito.
Los cuerpos apoptóticos que se generan son engullidos por las células de κupffer, y las células estelares hepáticas, lo que
incrementa la expresión de genes profibrogénicos y los ligandos de muerte como FasL. La activación de las células estelares
promueve la apoptosis de los hepatocitos y la progresión de la fibrosis hepática. Tomado de Guicciardi ME y Gores GJ (2005).
Estímulo apoptótico
Célula Kupffer
Fas
Cuerpos apoptóticos
Célula Estelar
Hepatocito
Inflamación
Célula Estelar
activada
Fibrosis
60
Revista de Ciencias Clínicas, 2010; 11 (2): 54-62.
CRECIMIENTO Y DESARROLLO
tar la etiología, se observa casi siempre un incremento
en la apoptosis de los hepatocitos.3 El desarrollo de la
apoptosis en las células hepáticas es un evento
mecanísticamente importante en la patogénesis de enfermedades crónico-hepáticas. Los hepatocitos pueden
sufrir apoptosis tanto por vía extrínseca mediada por
receptores de muerte o bien por la vía intrínseca. Ambas vías convergen en la mitocondria y se ha reportado que la disfunción mitocondrial es un prerrequisito
para la apoptosis de los hepatocitos.36 Por muchos años
se ha considerado a la apoptosis como un mecanismo
de muerte celular no asociado con la respuesta
inflamatoria; sin embargo, recientemente se ha establecido una conexión entre esta y la apoptosis.37 Se ha
reportado, asimismo, que la fibrosis hepática disminuye de manera significativa en un modelo de
coleostasis experimental tras la inhibición de Fas y
caspasa 8. Por otra parte, algunas investigaciones han
mostrado apoptosis persistente en hepatocitos tras la
alteración de la molécula antiapoptótica Bcl-Xl.38 La
apoptosis es un mecanismo proinflamatorio cuando
ocurre en procesos patológicos. En presencia de
apoptosis masiva de los hepatocitos, la capacidad
fagocítica de las células para remover las células muertas en los tejidos se satura con la acumulación y la
subsecuente autolisis de los cuerpos apoptóticos. También se ha demostrado que las células de Kuppfer (principales macrófagos del hígado) engullen a los cuerpos
apoptóticos provocando un incremento en la expresión de los ligandos de muerte, principalmente de Fas,
y de TNF-α, y, por lo tanto, se incrementa la apoptosis
de los hepatocitos. Asimismo, la fagocitosis de
cuerpos apoptóticos también promueve la generación de TGF-β, citocina profibrogénica en el hígado. 1 Aunque con menor capacidad fagocítica que
las células de Kupffer, las células estelares hepáticas pueden engullir los cuerpos apoptóticos liberados por los hepatocitos, ya que éstas se
encuentran anatómicamente mejor posicionadas
que las células de Kupffer, 39 sin embargo, este proceso conduce a la activación de las células estelares hepáticas, lo cual induce a la expresión de
TGF-β y de colágena α (I), provocando un incremento de la fibrosis hepática 40 (Figura 4).
CONCLUSIONES
La apopotosis representa una vía fisiológica para
eliminar un exceso de células durante la embriogénesis
y la remodelación de tejidos entre otros eventos fisiológicos. Bajo estas condiciones, la apoptosis ocurre en
un ambiente controlado donde las células muertas son
rápidamente removidas y reemplazadas por células
nuevas. Sin embargo, la apoptosis representa también
una amplia variedad de enfermedades agudas y crónicas incluyendo a las hepáticas. El desarrollo de investigaciones sobre los mecanismos involucrados en
la iniciación y propagación de la apoptosis, permitirá
el establecimiento de terapias adecuadas en enfermedades hepáticas.
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