D-Dímeros en el diagnóstico del Tromboembolismo Venoso

D-Dímeros en el diagnóstico del Tromboembolismo Venoso
Introducción:
La determinación de la concentración plasmática de D-dímeros, constituye
actualmente la prueba no invasiva mas utilizada para iniciar el algoritmo diagnóstico del
tromboembolismo venoso. (TEV)1.
El fibrinógeno es convertido a fibrina por acción de la trombina. El polímero de
fibrina que se forma luego de la activación con trombina, es entrecruzado por acción del factor
XIIIa originando la fibrina insoluble o estable. La Fibrinolisis es la acción proteolítica de la
plasmina sobre la fibrina produciendo la lisis del cuadro.
La Plasmina actúa sobre la fibrina entrecruzada produciéndose fragmentos de
distinto peso molecular que en su mayoría incluyen al fragmento D entrecruzado, llamados DDímeros.
El hallagazgo de D-Dímeros aumentados implicaría formación de fibrina
entrecruzada y posterior lisis de la misma (acción trombínica más plasmínica)(2)
La determinación plasmática de D-dímeros tiene una marcada variación
individual y estos aumentan fisiológicamente con la edad, el embarazo y el puerperio.(3)
Cuando se utilizan anticuerpos monoclonales inducidos por inmunización con
fragmentos de D-dímeros de fibrina, reaccionan con epítopes conformacionales de compuestos
de fibrina que contienen dominios D dimerizados. La mayor ventaja que tienen las pruebas
antigénicas que determinan D-dímeros, sobre las pruebas que los determinan por degradación
de la fibrina, es la posibilidad de usar plasma citratado y otros materiales biológicos como
sangre entera, que contienen fibrinógeno en el material de la muestra(4).
Algunas pruebas que emplean antígenos de D-dímeros, reaccionan con el Ddímero antigénico independientemente del tamaño molecular de los compuestos de fibrina,
mientras que otras muestran preferencia por moléculas de alto peso molecular o por
fragmentos de fibrina de bajo peso molecular. Algunos de los epítopes detectados por los
anticuerpos monoclonales anti D-dímeros, son solamente generados por el clivaje de la
plasmina; esto hace que la prueba determine productos específicos de degradación de la
fibrina. Otros anticuerpos monoclonales se unen a fragmentos de fibrina que contienen
dominios D-dimerizados, independientes del clivaje de la plasmina. Las pruebas que usan
estos anticuerpos potencialmente también detectan complejos de fibrina solubles, donde los
productos de degradación de la fibrina son generados por otras enzimas como la elastasa. La
reactividad cruzada de la elastasa, para degradar fibrina, no es una propiedad generalizada de
las pruebas que usan D-dímeros antigénicos.(4)
Las altas concentraciones de productos de degradación del fibrinógeno, pueden
resultar en un falso aumento de los D-dímeros antigénicos en algunas pruebas. En otras, los
productos de degradación del fibrinógeno pueden interferir con la detección de los derivados
entrecruzados de fibrina, y pueden dar como resultado niveles de D-dímeros antigénicos
falsamente bajos en pacientes tratados con estreptoquinasa o ancrod o en pacientes con
hiperfibrinogenolísis de otra causa.(4)
Salvo estas diferencias en la reactividad de los anticuerpos, la correlación entre
las diferentes pruebas antigénicas que determinan D-dímeros y la evaluación clínica es
aceptable.(4)
PRUEBAS ANTIGÉNICAS PARA DETERMINACIÓN DE D-DÍMEROS ACTUALMENTE
DISPONIBLES
1
Kelly J, Rudd A, Lewis R, Hunt B. Plasma D-Dimers in the diagnosis of venous thromboembolis. Arch
Intern Med 2002; 1162: 747-56
2
Bounameaux H.De Moerloose P, Perrier A, Reber G. Plasma measurement of D-dimer
asdiagnostic ais in suspected venous thromboembolis – an overview. Thromb Haemost. 1994;
71: 1-6
3
Hughes R, Thomson K, Hopkins R, Weatherall M, Wiltshire C, Wilsher M, and Beasley R.
Determinants of plasma D-dimer levels in a traveling population. J Thromb Haemos 2005; 3:
2445-8
4
Dempfle C.D-dimer testing and venous thromboembolis: four view pints. J Thromb Haemost 2005;
3:377-9.
Varios tipos de pruebas se encuentran actualmente disponibles para la
determinación de D-dímeros antigénicos, incluyendo:
•
•
•
•
•
•
•
Pruebas de aglutinación por degradación de partículas de látex (cualitativas y
semicuantitativas )
Pruebas de unión enzimática por inmunoabsorción (ELISA)
Pruebas de unión enzimática por fluorescencia (ELFA)
Pruebas de membrana basadas en inmunoensayos con reflectometría cuantitativa
Prueba de membrana por inmunoensayo manual
Pruebas de aglutinación con sangre entera
Prueba automatizada por cuantificación de partículas de látex y acelerada por
emisión de luz dispersa.
Las pruebas que determinan D-dímeros por aglutinación de partículas de látex,
por métodos cualitativos o semicuantitativos, deben ser descartadas porque no tienen una
sensibilidad suficiente para excluir el diagnóstico de TEV. (4)
Las pruebas convencionales por ELISA, consumen mucho tiempo para su
realización por lo cual no pueden ser utilizadas en la rutina clínica. (4)
Las restantes pruebas mencionadas, cuantitativas y de realización rápida, son
las que se usan actualmente. (4)
CUAL ES LA PRUEBA ANTIGENICA IDEAL PARA LA
DETERMINACIÓN DE D-DÍMEROS
Desde el punto de vista del laboratorio la prueba antigénica ideal para la
determinación de D-dímeros debe reunir las siguientes características:
•
•
•
•
•
•
•
Debe ser un ensayo cuantitativo
Debe tener un amplio rango de medición, incluyendo valores de corte tanto
bajos como altos
No debe estar influenciada en su resultado por los productos de degradación
del fibrinógeno
Las variaciones de la concentración del fibrinógeno, no deben influir en el
resultado de la prueba
La prueba debe estar disponible en cualquier momento
El tiempo de obtención de los resultados debe ser menor de 15’
Debe estar avalada por estudios clínicos apropiados.
La prueba automatizada por cuantificación de partículas de látex acelerada por
emisión de luz dispersa, es la de más fácil realización, aunque no es una prueba ideal, porque
existen algunas diferencias relacionadas con la expresión del epítope, el reactivo de látex
empleado y el tipo de instrumental de laboratorio usado.(4,5)
QUE ES LO ESTABLECIDO?
La determinación de D-dímeros probaron ser muy útiles para iniciar el
algoritmo diagnostico en pacientes ambulatorios sintomáticos con sospecha de TEV. (1 6,7).
5
de Moerloose P, Bounameaux H, Wells PH. D-dimer testing and venous thromboembolism: four view
points. J Thromb Haemos 2005; 3: 380-2.
6
Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, Miron MJ. D-dimer testing in suspected venous
thromboembolism: an update. Q J Med 1997; 90:437-42.
7
Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, Biel RK, Bharadia V, Karla NK. Ddimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. A systematic
review. Ann Intern Med 2004; 140:589-602.
Diversos estudios clínicos, con manejo de enfermos, han establecido que la
determinación de D-dímeros, es un método seguro para abstenerse de iniciar tratamiento
anticoagulante en pacientes ambulatorios con sospecha de TEV que tienen una probabilidad
clínica pre test baja.(8,9,10).
El problema principal, para muchos médicos, es saber que conducta deben
adoptar cuando se determinan D-dímeros, para ser empleados en pacientes con sospecha de
TEV sintomático. Cuando la prueba de D-dímeros empleada tiene una sensibilidad cercana al
100% puede ser usada como el primer examen complementario de exclusión de TEV, excepto
en pacientes con alta probabilidad clínica pre test. Pruebas menos sensibles podrían ser
usadas en combinación con otros procedimientos diagnósticos, solo en pacientes con baja
probabilidad clínica pre test11.
Si bien es importante conocer la sensibilidad del método, es muy importante
también conocer su especificidad. Ya que hipotéticamente con una prueba de D-dímeros que
tenga una sensibilidad del 100%, con una especificidad del 10%, muchos pacientes requerirán
otros exámenes imagenológicos para ser diagnosticados.
La especificidad de las pruebas de D-dímeros decrece en pacientes
hospitalizados, en gerontes, embarazadas, puérperas y en pacientes con enfermedades
concomitantes como el cáncer y las infecciones. En estas situaciones existe una proporción
relativamente pequeña de pacientes donde el diagnostico de TEV pueda excluirse con la
determinación de D-dímeros (1 12,13). Aunque estudios recientes han demostrado que la
determinación de D-dímeros podría ser útil cuando se sospecha TEV durante el embarazo y
puerperio y en pacientes con cáncer.(14,15) Afortunadamente muchos estudios demuestran que
la alta sensibilidad de las pruebas de D-dímeros, tienen una especificidad baja, del 30 al 40%.
La población ambulatoria, representa por otra parte, a un grupo de pacientes con pocas
condiciones que puedan causar falsos resultados positivos y por lo tanto se pueden usar las
pruebas de D-dímeros para excluir en una gran proporción el TEV. En pacientes ambulatorios,
con una prevalencia de TEV de alrededor del 20%, un tercio de ellos con sospecha clínica,
pueden tener resultados negativos con la determinación de D-dímeros y esto facilitaría a los
médicos la decisión de evitar el uso de pruebas imagenológicas para excluir TEV en estos
pacientes.
A la inversa en los pacientes que tiene determinaciones elevadas de los niveles
de D-dímeros, se debería proceder a realizar en ellos otras pruebas complementarias
8
Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF, Barnes D, Forgie M, Kovacs G, Ward J, Kovacs
NJ. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients
with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency departament by using a cimple clinical
model and D-dimer. Ann Inter Med 2001; 135:98-107.
9
)- van der Graaf F, van der Borne H, van der Kolk M, de Wild PJ, Jansser GWT, van Uum
SHM. Exclusion of deep vain thrombosis with D-dimer testing. Comparison of 13 D-dimer
methods in 99 out patients suspected of deep venous thrombosis using venography as
reference standard. Thromb Haemost 2001; 83:191-8.
10
Van Strijen MJ, de Monyé W, Schiereck J, Kieft GJ, Prins MH, Huisman MV, Pattynama PM.
Single detector helical computed tomography as the primary diagnostic test in suspected
pulmonary embolis. Amulticenter clinical management study of 510 patients. Ann Inter
Med2003; 138:307-14.
11
de Moerloose P. D-dimer assays for the exclusión of venous thromboembolism: which test
wich diagnostic strategy?- Thrombosis Haemostasis 2000; 83:180-1.
12
Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, Miron MJ. D-dimer testing in suspected venous
thromboembolism: an update. Q J Med 1997; 90:437-42.
13
Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, Biel RK, Bharadia V, Karla NK Ddimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. A systematic
review. Ann Inter Med 2004; 140:589-602.
14
Epiney M; Boehlen F, Boulvain M, Reber G; Antonelli E; Morales M; Irion O; de Moerloose P,
D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost 2005; 3: 268-71.
15
Hunt BJ; Plasma D-dimer assays in the diagnosis of venous thromboembolism in cancer patients. J
Thromb Haemost 2006, 4: 50-1.
imagenológicas para excluir TEV. Además en algunos estudios recientes la prevalencia de TEV
en estas circunstancias fue menor del 10%.( 16,17).
En estas situaciones si se descuida considerar la sensibilidad de las pruebas de
D-dímeros, los resultados podrían determinar muchos falsos positivos. Y seria más apropiado
el uso de pruebas con baja sensibilidad pero de alta especificidad. El beneficio de usar estudios
con alta especificidad es tener pocos resultados falsos positivos y menos diagnósticos
imagenológicos. La decisión apropiada de cada situación y la consideración de la ecuación
costo-beneficio son necesarias para determinar cual prueba de D-dímeros debe ser usada en la
población de baja prevalencia clínica pre test. Un concepto debe quedar claro, aunque las
pruebas con D-dímeros, son muy útiles para excluir TEV, ellas no deben ser usadas sin una
apropiada selección de pacientes y no deben ser realizadas como una prueba indiscriminada
de screening para el diagnóstico de TEV(18).
En conclusión, la utilidad de las pruebas de D-dímeros para excluir TEV esta
bien establecida, varios algoritmos han sido propuestos. Las pruebas de D-dímeros con una
sensibilidad cercana al 100% pueden ser usadas como prueba única inicial, excepto en
pacientes con alta probabilidad clínica pre test de TEV. Alternativamente las pruebas de baja
sensibilidad podrían ser usadas para excluir TEV en pacientes con baja probabilidad clínica pre
test o podrían emplearse luego de realizar otros exámenes complementarios (eco doppler
venoso, gammagrafía pulmonar V/Q, tomografía computada o angiografía pulmonar). Debe
realizarse un análisis personalizado de la ecuación costo-beneficio del uso de las pruebas de
D-dímeros como estrategia diagnostica del TEV. Además el análisis de decisión tiene que ser
balanceado con las posibilidades de cada medio y con la experiencia que se tenga con la
utilización de los diferentes exámenes complementarios de diagnóstico.(18)
QUE ES AUN CONTROVERTIDO?
Las pruebas de determinación de D-dímeros resisten la crítica de poder ser utilizadas
como un ensayo aislado o deben ser combinadas con el estudio de probabilidad clínica pre
test?.
En términos generales, la determinación cuantitativa de D-dímeros por
diferentes técnicas antigénicas por ELISA, tienen una sensibilidad mayor del 95%, una
especificidad baja, 30 al 40%, y un valor predictivo negativo mayor de 95%.(7)
En cuanto a su sensibilidad para establecer diagnóstico de trombosis venosa
profunda (TVP) o de embolia de pulmón (EP), estas pruebas han demostrado redituar una
probabilidad post test, cuando son negativas, del 1 al 2%, lo cual es equivalente al riesgo de
fracaso que demuestra la angiografía pulmonar para diagnosticar EP(19) o al de la flebografía
convencional para diagnosticar TVP.(20). Cuando son convalidadas por estudios de
seguimiento, en pacientes con determinaciones negativas de D-dímeros, no tratados y
seguidos por tres meses, proveen una estimación de riesgo de desarrollar un evento
tromboembólico que no excede el 3% (21). Sin embargo pocos estudios cumplen con todos
16
Janes S, Ashford N. Use of a simplified linical scoring system and D-dimer testing can reduce
the requirement for radiology in the exclusion of deep vein thrombosis by over 20%. Br J
Haematol 2001; 112: 1079-82.
17
Dunn KL, Wolf JP, Dorfman DM, Fitzpatrick P, Baker JL, Goldhaber SZ. Normal D-dimer
levels in emergency departament patients suspected of acute pulmonary embolism.J Am Coll
Cardiol 2002; 40:1475-8.
18
de Moerloose P, Bounameaux H, Wells PH. D-dimer testting and venous
thromboembolism: four view points. J Thromb Haemos 2005; 3: 380-2
19
van Beek EJ, Brouwerst EM, Song B, Stein PD, Oudkerk M. Clinical vaidity of a normal
pulmonary angiogram in patients with suspected pulmonary embolism – a critical review. Clin
Radiol 2001; 56: 838-42.
20
Hull R, Hirsh J, Sackett DL. Clinical validity of a negative venogram in patients with clinically
suspected venous thrombosis. Circulation 1981; 64: 622-5
21
Perrier A, Bounameaus H. Cost-effective diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolismThromb Haemost. 2001; 86: 475-87
estos requisitos(22, 23). Para aquellos estudios que no tienen seguimiento, la probabilidad post
test puede servir como sustituto del mismo, aunque los médicos deben ser cautos en el análisis
crítico de los resultados, porque los niveles de evidencia no son lo suficientemente
convincentes. La probabilidad post test no tan solo depende de la sensibilidad de la prueba,
sino de la probabilidad clínica pre test para el desarrollo de TEV. Para las pruebas de Ddímeros menos sensibles (85 al 90%) la probabilidad post test es lo suficientemente baja para
establecer diagnóstico de TEV, solo en aquellos pacientes con baja probabilidad pre test que
tienen una prevalencia de TEV del 5 al 10%. (22,23)
Las pruebas con alta sensibilidad, tienen una probabilidad post test bastante
baja para la exclusión de pacientes con una probabilidad clínica pre test baja o intermedia, y
han sido convalidadas por estudios de seguimiento (24,25). Por el contrario si la probabilidad
post test permanece alta (alrededor del 20%) en pacientes con alta probabilidad clínica pre
test, no obstante los resultados sean negativos y aún cuando la prueba utilizada tenga una
sensibilidad por arriba del 95%; solo el
10% de los pacientes
tienen resultados
negativos.(24,25)
En conclusión, las pruebas para determinación de D-dímeros tienen diferentes
sensibilidades. Las pruebas menos sensibles pueden ser usadas para establecer el diagnóstico
de TEV solo en pacientes con baja probabilidad clínica pre test, mientras que las pruebas por
ELISA con alta sensibilidad pueden ser usadas en pacientes con probabilidad clínica pre test
baja o intermedia. La seguridad de las pruebas con alta sensibilidad para excluir pacientes con
alta probabilidad clínica pre test no esta establecida. Las pruebas convalidadas por estudios de
seguimiento deben ser las de referencia.
LAS PRUEBAS DE DETERMINACIÓN DE D-DÍMEROS SON CLÍNICAMENTE UTILES EN
TODOS LOS SUB GRUPOS DE PACIENTES?
La seguridad de las pruebas de determinación de D-dímeros para establecer un
algoritmo diagnostico de TEV, está determinada por la sensibilidad de la prueba, pero la
especificidad condiciona la utilidad clínica de la misma. La baja especificidad en muchas
pruebas con alta sensibilidad para la determinación de D-dímeros, muchas veces obliga a
realizar repetidas determinaciones para establecer el diagnostico de TVP o EP, Esto se conoce
como NNT (número necesarios de pruebas)(26).
Considerando que la prevalencia de TVP sea del 20%, en una hipotética
población de 100 pacientes, el NNT seria de 3 para obtener una especificidad del 40%, 6 para
obtener una especificidad del 20% y 12 para obtener una especificidad del 10%. Variados
subgrupos de pacientes exhiben baja especificidad para la determinación de D-dímeros;
gerontes, pacientes con cáncer o infecciones, mujeres embarazadas o puérperas y pacientes
hospitalizados.(26)
En estos pacientes la decisión de realizar o no una prueba de D-dímeros,
deben ser individualizadas y debe deben estar balanceadas entre la probabilidad de un
resultado negativo y el inconveniente de someter al paciente a exámenes complementarios
imagenológicos (26)
22
)- Perrier A. D-dimer for suspected pulmonary embolism: whom should we test? Chest 2004;
125: 807-9.
23
Kelly J, Hunt Bj. A clinical probability assessment and D-dimer measurement should be the
initial step in the investigation of suspected venous thromboembolism. Chest 2003; 124: 111619
24
)- Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D, Unger
PF, Patenaude JV, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in
outpatients. Lancet 1999; 353:190-5.
25
Perrier A, Roy PM, Aujesky D, Chagnon I, Howarth N, Gourdier AL, Leftheriotis G, Barghouth G,
Cornuz J, Hayoz D, Bounameaux H. Diagnosign pulmonary embolis in outpatients with clinical
assesment. D-dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter
management study. Am J Med 2004; 116: 291-9.
26
Perrier A, PalaretiG. D-dimer testing and venous thromboembolis: four view points. J Thromb
Haemost 2005; 3:382-4
ES LA DETERMINACIÓN DE D-DÍMEROS CAPAZ DE PREDECIR EL RIESGO DE
RECURRENCIA EN PACIENTES CON TROMBOEMBOLISMO VENOSO IDIOPATICO?
Los pacientes que sufren un primer episodio de TEV idiopático tienen un 8% de
riesgo anual de sufrir recurrencias, las cuales pueden ser prevenidas eficazmente con
tratamiento anticoagulante, aunque a expensas de riesgo de sangrado, costos e
inconvenientes para el paciente. Además una prueba capaz de discriminar entre pacientes con
alto riesgo de recurrencia, que podrían beneficiarse con una anticoagulación prolongada y
aquellos con bajo riesgo, en donde la anticoagulación podría ser suspendida luego de los 3 a 6
meses de iniciada, seria muy útil. Recientes estudios sugieren que los D-dímeros podrían
desempeñar este papel (26)
En un primer estudio prospectivo Palareti y col. determinaron D-dímeros
durante y después que la anticoagulación fue suspendida en pacientes por un primer episodio
de TEV. Se observó incremento de D-dímeros el día en que se discontinuó la anticoagulación
en el 15.5%, en el 40.3% luego de un mes y en el 46.2% a los tres meses. El riesgo de
recurrencias fue significativamente mayor en sujetos con incremento de D-dímeros comparado
con los normales a los tres meses(27).
En otro estudio mas reciente, Palareti y col. investigaron el valor predictivo de
recurrencia determinando D-dímeros un mes después de suspendida la anticoagulación por
TEV agudo en pacientes con o sin trombofilia congénita. La recurrencia de eventos fue
registrada en el 9.7% de los pacientes durante el seguimiento, el incremento de D-dímeros se
asoció con un alto grado de recurrencia en todos los sujetos y especialmente en aquellos con
TEV idiopático y en aquellos con trombofilia. El valor predictivo negativo fue del 93 y el 96%
respectivamente para los pacientes con eventos idiopáticos o trombofilia(28).
Resultados similares fueron reportados por Eichinger y col; ellos midieron los
niveles de D-dímeros al poco tiempo de suspender la anticoagulación en pacientes con un
primer episodio de TEV idiopático. La probabilidad acumulativa para recurrencia de TEV a los 2
años fue el 3.7% entre los pacientes con niveles de D-dímeros por debajo de 250 ng mL
comparados con un 11,5% en pacientes con altos niveles de D-dímeros(29).
En conclusión, una determinación normal de D-dímeros durante o
especialmente después que la anticoagulación oral fue suspendida, en sujetos con TEV
idiopático previo, tiene un alto valor predictivo negativo para determinar recurrencias. Si los Ddímeros pueden ser usados para asegurarse una innecesaria prolongación de la
anticoagulación en pacientes que tienen valores normales de los mismos, esta siendo
estudiada por un estudio multicéntrico italiano randomizado (Prolong Study)
27
Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Guazzaloca G, Pancani C, Coccheri S. Risk of venous
thromboembolism recurrencie: high negative predictive value of D-dimer performed after oral
anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002; 87:7-12
28
Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F, Coccheri S. Predictive value
of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in
subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation
2003; 108:313-18
29
Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Quehenberger P,Schneider B, Weltermann A,
Wagner O, Kyrle PA. D-dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism. JAMA
2003; 290: 1071-4