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Adaptaciones Vasoactivas en la
Gestación Normal y Patológica
Dra. Gloria Valdés S.
Departamento de Nefrología y Centro de Investigaciones Médicas,
Escuela de Medicina
contrariamente
Pontificia Universidad Católica
Introducción
Este artículo de revisión analizará mi línea
de investigación más importante, aquella
dedicada a comprender las relaciones
entre los factores vasodilatadores y la
adaptación de la circulación materna
y uterina desde el inicio al término de
la gestación. Esta línea partió a raíz de
la necesidad de ofrecer el mejor de los
tratamientos a la hipertensa embarazada
y a su hijo, para lograr reducir la presión
arterial de la madre sin deteriorar la
perfusión del feto. A diferencia de de
otras patologías - en que la normalidad
se conoce a cabalidad - resulta más difícil
comprender la normotensión y el descenso
tensional del embarazo normal frente
a las marcadas elevaciones de factores
prohipertensógenos, que la elevación
tensional de la preeclámptica situación
en que estos factores son similares o
están disminuidos respecto a la condición
normal.
a lo que se podía esperar,
presentaban menor volumen plasmático y
actividad de renina (datos no publicados),
tal como lo han confirmado repetidos
estudios posteriores. Estos hallazgos me
llevaron a postular que la hipertensión
de la embarazada era atribuible a un
déficit de vasodilatadores, más que a un
aumento de los factores presores. Debido
a la influencia que recibí del Profesor
Héctor R. Croxatto, nos interesó evaluar
el sistema vasodilatador calicreína-cininas,
utilizando un marcador que podemos en
la actualidad considerar rudimentario,
la excreción urinaria de calicreína - la
enzima que pone en marcha a este sistema
- que comparte similitudes al sistema
vasoconstrictor
renina-angiotensina
(Figura 1). Este trabajo mostró un
ascenso de esta enzima vasodilatadora a
lo largo de todo el embarazo, que no se
correlacionaba con la actividad de renina
Búsqueda de un rol contraregulador
de los vasodilatadores
Los datos obtenidos en el primer estudio que
realizamos en embarazadas normales y en
portadoras de preeclampsia alrededor de
1975, para evaluar el volumen plasmático
y la actividad de renina plasmática,
reveló que las mujeres preeclámpticas,
Figura 1: Sistemas vasodilatador calicreína-cinina, y vasoconstrictor renina-angiotensina, con sus
factores interrelacionados que han sido objeto de nuestra investigación en diferentes etapas (en
recuadros punteados, vacíos y de borde interrumpido lo evaluado en la etapa inicial, reciente y lo
proyectado para los próximos 3 años respectivamente). MMP= Metaloproteinasas; VEGF= Factor
de Crecimiento Endotelial; flt1 y flt2= Receptores de VEGF; B2 y B1R= Receptores de Bradicinina;
ACE= Enzima de Conversión
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(1), lo que desde ese momento nos hizo
dudar del rol compensador de calicreina.
Nuevos trabajos confirmaron esta falta
de relación, y enfatizaron que el alza de
calicreína urinaria precede a la de los
factores vasoconstrictores y alcanza su
máximo entre las semanas 8 y 12 de una
gestación que se extiende por 40 semanas
(2,3). En el animal de experimentación
comprobamos la consistencia de la
respuesta vasodilatadora, observando una
mayor excreción urinaria de calicreína a
partir del día 4 de una gestación que dura
21 a 22 días, mientras que la actividad
de renina sólo se incrementó en día
20 (4). Por lo tanto, pensamos que este
sistema vasodilatador tenía una función
primordial y no compensadora, y lo más
lógico era suponer que aumentaba la
irrigación uterina en la etapa en que el
útero recibe al embrión.
de la enzima es regulada por estrógeno
y por estimulación intraluminal, y es
inhibida por progesterona (8)., Los efectos
clásicos de bradicinina, vasodilatación y
aumento de la permeabilidad vascular, son
mediados por el receptor de bradicinina de
tipo 2 (B2R), que en el útero y placenta se
expresa en los mismos tipos celulares que
la enzima, y además en células deciduales,
en lecho placentario, endotelio de arterias
y venas uterinas, músculo liso vascular y
miometrio (9). Todos los datos derivados
del trabajo experimental apoyaron
la hipótesis que el sistema calicreínacininas participa inicialmente en la fase
postovulatoria del ciclo, cuando el útero
se prepara a la gestación, luego en las
primeras fases de la interacción maternoembrionaria y fetal, y finalmente en la
mantención del flujo de la unidad fetoplacentaria (10).
Comprobación de la expresión
del sistema calicreína-cininas en
el útero y placenta del animal de
laboratorio
Búsqueda de la expresión del sistema
calicreína-cininas en la unidad úteroplacentaria humana
La necesidad de explorar un rol de
este sistema vasodilatador en el sitio de
implantación y placentación, nos llevó
a trabajar en el animal de laboratorio.
En la rata gestante pudimos comprobar,
mediante la identificación del RNA
mensajero (RNAm) que codifica calicreína
tisular, que calicreína es sintetizada en el
útero, y que en el ciclo estral la proteína
está aumentada en proestro, mientras
que en la preñez asciende entre los días
5 a 7 de una gestación que dura 21 días
(5,6). Mediante inmunohistoquímica
demostramos que la enzima se encuentra
predominantemente en el epitelio luminal
y glandular de la zona de implantación, y
luego, en la segunda mitad de la gestación
en los sinusoides subplacentarios (7).
Usando los modelos de ovariectomía,
suplementación
de
estrógeno,
pseudopreñez, implantación unilateral de
embriones y estimulación intraluminal por
aceite, pudimos comprobar que la síntesis
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La descripción de una invasión superficial
de las arterias espirales, realizada por
Brosens, Robertson, Dixon en 1976
(11), hizo comprender a investigadores y
clínicos que la preeclampsia es la expresión
clínica de una placentación deficiente,
por lo que el conocimiento del proceso
de placentación es clave para comprender
la etiología de la preeclampsia. En éste,
la invasión trofoblástica del estroma
uterino es fundamental para destruir las
capas musculares de las arterias espirales
y reemplazar el endotelio cambiando la
morfología del vaso, y optimizando su
capacidad vasodilatadora. Hay grupos
que enfatizan el rol de las moléculas de
adhesión en la penetración del trofoblasto,
y otros el de factores inmunológicos, campo
extraordinariamente atractivo ya que aún
no está dilucidado el misterio de por qué
la madre no rechaza al feto, como lo haría
con un órgano recibido de este mismo hijo.
Nuestro grupo ha planteado la hipótesis
de que la vasodilatación y el aumento
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de permeabilidad capilar participan en
la invasión trofoblástica, por un lado
edematizando la decidua y haciéndola más
penetrable, y por otro haciendo a la arteria
espiral más complaciente a ser invadida
por el trofoblasto. Una vez desarrollada la
placenta, esta vasodilatación participaría
en la mantención del flujo placentario y
en la prevención de la coagulación. Por
este motivo continuamos nuestro estudio
con tejidos humanos, en los que logramos
demostrar que calicreína se expresa en
sinciciotrofoblasto – célula única que
recubre las vellosidades coriales, vasos
fetales, trofoblasto intravascular, todos
sitios claves en la irrigación del feto. En los
tejidos maternos, calicreína y su RNAm se
expresan en epitelio luminal y glandular
y en células endoteliales. El RNAm y el
B2R se localizan en estos mismos tipos
celulares y también en células deciduales,
y en citotrofoblasto velloso, de columnas
de anclaje e invasor (Figuras 2 A,B,
Figuras 3 A,B). Nuestros hallazgos apoyan
la hipótesis de que los vasodilatadores
participan en la placentación y luego en la
perfusión placentaria, dado la localización
de calicreína y del receptor de bradicinina
concordante con estos efectos (12,13).
Incorporación del estudio
componente
vasodilatador
sistema renina-angiotensina
del
del
Pensando que la gestación tiene un
valor crucial para la preservación de la
especie, postulamos que debe protegerse
con sistemas redundantes. Por este
motivo, evaluamos el comportamiento
de los componentes vasodilatadores
del
sistema
renina-angiotensina,
sistema vasoconstrictor por excelencia:
angiotensina-(1-7) y enzima de conversión
2. En primer lugar, con la colaboración
del grupo de la Universidad de WakeForest en Winston-Salem dirigido por
Carlos Ferrario, comprobamos que la
excreción de angiotensina-(1-7) aumenta
a lo largo del embarazo (14,15). Es
interesante ver como el perfil de calicreína
ADAPTACIONES VASOACTIVAS EN LA GESTACIÓN NORMAL Y PATOLÓGICA
Figura 2: Expresión de calicreína (KAL), receptor 2 de bradicinina
Figura 3: Expresión de calicreína (KAL), receptor 2 de bradicinina (B2R),
(B2R), angiotensina-(1-7) (ANG-(1-7), enzima de conversión 2 (ACE2)
angiotensina-(1-7) (ANG-(1-7), enzima de conversión 2 (ACE2) y sintasa
y sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) en sinciciotrofoblasto
de óxido nítrico endotelial (eNOS) en el citotrofoblasto invasor de
(flechas) y capilares fetales (cabezas de flechas) de vellosidades
placas basales de placentas de término de embarazos normales.
coriales de placentas de término de embarazos normales.
y de angiotensina-(1-7) en orina muestra
que estos vasodilatadores están desfasados,
conformando lo que podemos definir
como “sistemas vasodilatadores de
relevo”, eficaces para una condición de
grandes variaciones hormonales como el
embarazo (Figura 4).
Volvimos a buscar estos factores en la
unidad útero-placentaria de la rata
gestante, encontrándolos en los mismos
tipos celulares que expresan calicreína
y el receptor 2 de bradicinina (16). En
la mujer hemos podido demostrar que
angiotensina-(1-7), y la enzima que
la genera, se expresan en sincicio y
citotrofloblasto velloso, citotrofoblasto
invasor e intravascular, células deciduales,
músculo liso de vellosidades principales,
y endotelio fetal (17) (Figura 2, Figura
3). Estos son los mismos tipos celulares
que expresan el receptor de bradicinina,
al que angiotensina-(1-7) ha demostrado
potenciar, por lo que planteamos que
existe un repertorio de vasodilatadores
que interactúa entre sí.
Implicancias clínicas del predominio
vasodilatador en el embarazo normal
En colaboración con Alfredo Germain,
del Departamento de Obstetricia de la
Escuela de Medicina, administramos
suplementación crónica con L-arginina,
sustrato
del
potente
vasodilador
generado por el endotelio - óxido nítrico
- a gestantes con historias obstétricas
de abortos espontáneos a repetición o
de preeclampsias severas, en quienes
no se detectaron trombofilias. En ellas
mejoró significativamente el resultado del
embarazo tratado en comparación a sus
embarazos previos (18), como se aprecia
en la Tabla 1.
Otra aplicación clínica de este enfoque
centrado en la comprensión del embarazo
como estado vasodilatador endógeno
nos permitió apoyar con confianza
a embarazadas con hipertensión
pulmonar, condición en la que el riesgo
materno aun cuando ha disminuido
progresivamente, es aún de 30% entre
1997 y el 2001. En una paciente con
hipertensión pulmonar primaria severa
que controlamos desde el primer trimestre,
pudimos demostrar que su resistencia
pulmonar decreció significativamente,
en asociación a aumentos significativos
de los vasodilatadores urinarios (19).
En otra embarazada con Síndrome de
Eisenmenger, que recibimos pasadas las
30 semanas de gestación con desnutrición
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sentido llena de esperanza la afirmación
de Benedicto XVI: “El progreso del
pensamiento nos ayuda a comprender de
nuevo la unidad interna de la Creación y
la Evolución, de la fe y la razón, llamadas
a purificarse mutuamente” (Discusión
en Academia Católica de Baviera, Enero
2004).
Figura 4: Excreción urinaria de calicreína activa y de angiotensina-(1-7) en ciclo, embarazo y
lactancia en mujeres normales.
intrauterina, la administración de Larginina, asociada a sildenafil, para
potenciar la síntesis y la vida media del
óxido nítrico, permitió la sobrevida
materna y la obtención de un niño de peso
y desarrollo adecuado (20).
Proyecciones futuras
Este año iniciamos un nuevo proyecto
Fondecyt, en el que trataremos de
comprender la relación morfo-funcional
entre los diversos sistemas vasodilatadores
uterinos en la cobaya, cuyo proceso de
placentación es similar al de la mujer. A
los factores estudiados, hemos agregado
a las metaloproteinasas y al factor de
crecimiento endotelial (VEGF) y sus
receptores (flt1-flt2), todos ellos asociados
al sistema calicreína-cininas (Figura 1),
el sistema que inició nuestro estudio.
Si bien el principal énfasis lo hemos
puesto en la acción vasodilatadora del
sistema calicreína-cininas, es altamente
probable que por sus efectos mitogénicos
y angiogénicos propios o derivados de la
activación de factores asociados, participe
en la proliferación celular y en la generación
de vasos sanguíneos fundamental para
el desarrollo de la placenta. Esperamos
que esta investigación nos muestre como
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podemos favorecer los sistemas endógenos
para facilitar la irrigación de la placenta
y el feto. Quisiera además que sea
utilizado para comprender el proceso de
placentación – y ojalá modificar, y así
ayudar a parejas infértiles en las que el
defecto reside en la receptividad uterina.
Por último, el tiempo dedicado a la
investigación en gestación me permite
afirmar que la vida - que comienza
en el momento de la concepción - no
es desechable. Creo además que la
comprensión de las adaptaciones maternas
al embarazo permite afirmar que son muy
escasas las situaciones clínicas en que un
embarazo pone en peligro vital a la madre
y que frente a estos casos una sociedad
que rechaza el aborto debe proporcionar
los mejores cuidados médicos posibles.
Por último, creo que las vallas que pasa
un embrión para desarrollarse en el útero
materno son tan exigentes, que eliminarlo
atenta contra la selección natural de la
especie.
Agradecimientos:
Reflexiones finales
En la actualidad, el inmenso progreso
científico y técnico en el área de la
reproducción crea un falso concepto de
omnipotencia frente a la generación de
la vida humana, que nos impide captar
su inmensa fragilidad, que abarca desde
la biología molecular a la afectividad
humana. Frente al explosivo progreso
científico reaccionamos en formas
opuestas,
con
“fundamentalismos
excluyentes”, que cierran nuestros ojos
a los nuevos avances, o que empujan
las posibilidades de intervención más
allá de todos sus límites. Sin duda las
problemáticas relacionadas con el inicio
y el término de la vida son los mayores
desafíos éticos que enfrenta no sólo la
Medicina actual, sino toda la Sociedad.
Estamos frente al desafío de aplicar el
conocimiento adquirido con nuestra
razón con una conciencia recta. En este
FACULTAD DE MEDICINA
Mi
especial aprecio para Jenny
Corthorn Ph. D. y Cecilia Chacón
T.M., colaboradoras permanentes y
fundamentales para la realización de
esta línea. Deseo también reconocer
la colaboración de HR Croxatto, MS
Fernández, C FalcónAA A Foradori, AM
Germain, D Marinovic AA R Moore
AA, ME Ortiz, E Oyarzún, SP Salas
(Pontificia Universidad Católica), CD
Figueroa (Universidad Austral de Chile),
KB Brosnihan, CM Ferrario (University
Wake-Forest, Winston Salem, USA),
W Müller Esterl (University Frankfurt
Medical School, Frankfurt, Germany), G
Scicli (Henry Ford Hospital, Detroit, USA)
y O Genbacev (UCLA, San Francisco,
USA). (AA=Ayudantes Alumnos).
El financiamiento ha provenido de los
siguientes proyectos Fondecyt (1920749:
Rol del sistema calicreina-cininas en
ADAPTACIONES VASOACTIVAS EN LA GESTACIÓN NORMAL Y PATOLÓGICA
la gestación experimental temprana.;
1940636: Búsqueda de nuevas evidencias
del rol del sistema calicreina-cininas en
la gestación; 1980958: Evaluación de la
regulación hormonal de calicreina uterina
y su rol en la gestación.; 102075: El sistema
calicreina-cininas, una herramienta
para comprender la placentación;
1050707: Relación entre el sisteman
calicreina-cininas y otros componentes
del repertorio vasodilatador en el proceso
de placentación) y de una donación de las
empresas del Grupo Claro
Tabla 1: Resultado materno y perinatal del embarazo previo y del suplementado postconcepcionalmente con L-Arginina en 13 pacientes sin trombofilias
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0.0001
Preeclampsia severa (%)
22
0
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