MANIFESTACIONES HEMATOLOGICAS DE LA ENFERMEDAD

Manifestaciones Hematológicas en
la Enfermedad Inflamatoria
Intestinal
Dra. Carolina Sosa
Residente de Hematología
Cátedra de Hematología Hospital de Clínicas
Manifestaciones hematológicas
• ANEMIA
• TROMBOSIS
• SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS
ANEMIA
Importancia del tema
• Manifestación sistémica extraintestinal más
frecuente.
• Prevalencia variable:
Enfermedad de Crohn:
10-73% ambulatorios, 30-70% hospitalizados1
Colitis Ulcerosa Crónica:
9-37% ambulatorios, 54% hospitalizados1
67% ferropenica2
• Calidad de vida3
1.
2.
3.
Wilson et al. Am J Med. 2004; 116: 44S-9S
De la Morena Lopez F et al. Gastroenterol Hepatol. 2009.
Wells et al. Inflamm Bowel Dis 2006; 12 (2): 123-30.
Etiología
• MULTIFACTORIAL
Ferropenia
Anemia inflamatoria crónica
Deficiencia de Vitamina B12 y Ac fólico
Toxicidad medicamentosa (sulfasalazina, 5-ASA,
6-MP, azatioprina)
AHAI
Ferropenia
•
•
•
•
•
Etiología más frecuente
Pérdidas crónicas insensibles
Restricción dietética
Malabsorción
Prevalencia: 36-90% Media: 45% *
*Gisbert JP et al. Common Misconceptions in the Diagnosis and Management of Anemia in Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol 2008; 103:
1299-1307.
Anemia inflamatoria
• 2ª causa en frecuencia
• Citoquinas (IL1, IL6,
FNT alfa, INF)
• Hepcidina
Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: 1011-23
Weiss G, Gasche C. Pathogenesis and treatment of anemia in inflammatory bowel disease. Haematologica 2010; 95(2) 175-178.
Anemia inflamatoria
• Reducción de síntesis y resistencia a EPO
• Inhibición de eritropoyesis
• Mala utilización del hierro
Consideraciones diagnósticas
•
•
•
•
•
Clínica
Anemia severa: Hb < 10 g/dl
Reticulocitosis
Indices hematimétricos: VCM
Metabolismo del hierro:
VCM
Fe sérico
Transferrina
Ferritina
FERROPENIA
ANEMIA
INFLAMATORI
A
Nó
Nó
sTfR
Hepcidina
Diagnóstico de ferropenia
• Evidencia clínica y paraclínica de inflamación:
Ferritina < 100 ug/l (grado B)*
• Sin evidencia clínica ni paraclínica:
Ferritina < 30 ug/l (grado B)*
• Concentración del receptor soluble de transferrina.
(sTfR).
• Indice sTfR/log ferritina**:
< 1: anemia inflamatoria
> 2: ferropenia +/- anemia inflamatoria
• Hepcidina
*Gasche C, Berstad A et al. Guidelines on the Diagnosis and Management of Iron Deficiency and Anemia in Inflammatory Bowel Diseases. Inflamm Bowel
Dis . Dec. 2007;13:1545–1553
**Guagnozzi et al. Ferritin as a simple indicator of iron deficency in anemic IBD patients. Inflamm Bowel Dis 2006: 12 (2): 150-1
• Dosificación de Vitamina B12 y Acido fólico
• F Y E hepático, LDH, Haptoglobina, Test de
Coombs.
• Proteína C reactiva, VES
Objetivo terapéutico
• Mejorar la calidad de vida.
• Niveles normales de Hb
• Corregir el déficit de hierro
Wells C. et al. Effects of Changes in Hemoglobin Level on Quality of Life and Cognitive Function in Inflammatory Bowel Disease Patients. Inflamm Bowel Dis 2006;12:123–
130.
Gisbert J et al. Oral and Intravenous Iron Treatment in Inflammatory Bowel Disease: Hematological Response and Quality of Life Improvement. Inflamm Bowel Dis. Oct
2009;Vol 15 (10): 1485-1491
Tratamiento
• Control de actividad inflamatoria
• Opciones terapéuticas:
1. Hierro v/o
2. Hierro parenteral
3. Eritropoyetina (EPO)
Hierro v/o
• Resultados controvertidos
• Limitaciones:
•
•
•
•
toxicidad de sales no absorbidas
alteración de absorción
intolerancia
respuesta lenta
• Estudios:
sin mayor incidencia de efectos adversos
de reagudización de EII*
*De Silva AD et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 (11-12): 1097-105.
*De Silva AD et al. Inflamm Bowel Dis 2003; 9 (5): 316-20.
* Gisbert J et al. Inflamm Bowel Dis. Oct 2009;Vol 15 (10): 1485-1491
• 100 pacientes (59 EC, 41 CUC)
• Hb media 10,8 + 1,3 g/dl
• 78 ptes Fe v/o (Hb >10 g/dl)
• 22 ptes Fe i/v (Hb < 10 g/dl)
Inflamm Bowel Dis. Oct 2009;Vol 15
(10): 1485-1491
Resultados
• No aumento de actividad
inflamatoria.
• Hb normal : 86%
89% v/o, 77% i/v.
• Intolerancia al Fe v/o :
5.1 %
• Correlación Hb/score QOL
Hierro v/o
• Se recomienda si: Hb > 10 g/dl.
• Dosis bajas: 50-100 mg de Fe elemental.
• Sales de hierro:
• Sulfato: 106 mg de Fe elemental/comp de 525 mg
• Fumarato : 106 mg de Fe elemental/comp
• Gluconato: 28-36 mg de Fe elemental /comp
• Glicinato + ac fólico (Cheltin folic): 30 mg de Fe
elemental
• Hierro polimaltosa: Maltofer
Hierro parenteral
• Indicaciones
• Hb< 10 g/dl
• Intolerancia o ausencia de respuesta a Fe v/o
• Rápida recuperación de depósitos.
• 91% de pacientes que no responden a Fe v/o responden al Fe
i/v.*
• Hierro sorbitol, dextrano. (Yectafer, Intrafer)
• Hierro sacarato (Venofer): 20 mg/ml. I/V. Mejor eficacia y
tolerancia.
• Hierro carboximaltosa (Ferinject)**
*Bodemar G et al. Treatment of anemia in inflammatory bowel disease with iron sucrose Scand J Gastroenterol 2004; 39 (5): 454-8.
**Kulnigg S, Stoinov S et al. A Novel Intravenous Iron Formulation for Treatment of Anemia in Inflammatory Bowel Disease: The Ferric
Carboxymaltose (FERINJECT) Randomized Controlled Trial. Am J Gastroenterol 2008;103:1182–1192
Predictores de respuesta a Fe i/v
• EPO mayor a 166 UI/l
• sTfR mayor a 75 mmol/l
• Transferrina mayor a 3,83 g/l
• Se observa respuesta completa en 80% de los
pacientes.
Gasche C et al. Am J Gastroenterol 2001; 96 (8): 2382-7.
• Dosis de Fe a administrar (mg):
[peso(kg)x(Hb objetivo - Hb paciente(g/dl) x 0,24] + 500
[15 - Hb paciente (g/dl) x Peso (kg)] x 3 + 500-800
• 200 mg bisemanal hasta completar dosis total.
Eritropoyetina
• Anemia inflamatoria crónica
• Pacientes en los cuales se predice una mala
respuesta al Fe i/v
• Pacientes con pobre respuesta o sin respuesta
a Fe i/v
• Se recomienda asociar Fe i/v.
• Ferritina
*Gasche C, Berstad A et al. Guidelines on the Diagnosis and Management of Iron Deficiency and Anemia in Inflammatory Bowel Diseases.
Inflamm Bowel Dis . Dec. 2007;13:1545–1553
Eritropoyetina
Altas dosis
• 150-200 UI/kg s/c 2-3 veces a la semana (EPO α).
•
•
•
Aumento de Hg 0,5 g/dl en 2-4 semanas.
Sin respuesta aumentar a 300 UI/kg s/c
30000 – 40000 UI s/c semanales.
Algoritmo terapéutico
Hg mayor a 10 g/dl
Hg menor a 10 g/dl
8 semanas
De la Morena F et al. Anemia y enfermedad inflamatoria intestinal. Rev Esp
Enferm Dig 2008; 100: 285-293.
EPO menor a 166UI/l, sTfR menor a
75mmol/l, transf menor a 3,83 g/l
EPO mayor a 166UI/l, sTfR mayor a
75mmol/l, transf mayor a 3,83 g/l
Aumento de EPO
(300 UI/k)
De la Morena F et al. Anemia y enfermedad inflamatoria intestinal. Rev Esp Enferm Dig
2008; 100: 285-293.
TROMBOSIS
Importancia del tema
•
•
•
•
•
•
Morbi-mortalidad
Mortalidad en agudo: 8 a 25%
Riesgo 3-4 mayor.
TVP : 30/100000 personas año
TEP: 10-20/100000 personas año
EII: factor de riesgo independiente
The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with infammatory bowel disease: A population-based
cohort study. Thromb Haemost 2001; 85: 430-4.
Presentación clínica
• Venosa (TEP-TVP)
• Infrecuente: arterial, intracardíaca, cerebral,
retina, hepática, mesentérica.
• Edades más tempranas
• Enfermedad activa/ en remisión
• Hospitalizado/ambulatorio
• Extensión de la enfermedad
• Estudio de cohorte, retrospectivo.
• EC: 21340, CUC: 19665, Controles
• EC vs CUC : TVP-TEP comparable
Mayor incidencia en > 60 años
• EC/CUC vs CONTROL
RR de TVP-TEP: 3,5
RR: mayor en < 40 años
• Riesgo de TE en EII, PARC y E.Celíaca vs controles
• 618 EII, 243 PARC, 207 EC, 707 controles
• Resultados:
• ETEV: EII – 6.2%
Control – 1.6% (p<0,001)
• PARC (2.1%) vs Control (2,5%)
• Enf Celíaca (1.6%) vs Control (1%)
• EII - ETEV: 60% enf activa, fistula, estenosis o
absceso
• Base de datos del RU. Nov 1987-Jul 2001
• 13756 pacientes con EII, 71672 controles
Etiología
MULTIFACTORIAL
• Factores de riesgo adquiridos
• Factores de riesgo genéticos
En 50% de los pacientes con EII no se detectan FR
Factores adquiridos
• Propios de la EII:
Actividad inflamatoria
CUC / EC (OR 1,32)* Pancolitis. Colon.
Cambios en hemostasis:
Hiperplaquetosis
Aumento de FV, VII, VIII, lipo “a” y fibrinógeno.
Descenso de AT III, PS, PC
Homocisteinemia (def. vitamínica)
Deshidratación
* Nguyen et al. Rising prevalence of venous thromboembolism and its impact on mortality among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J
Gastroenterol 2008;103: 2272-2280.
Factores adquiridos
• Otros:
Edad (c/década aumenta 20%)
Inmovilización prolongada/hospitalización
Tratamiento quirúrgico
Catéteres venosos
Fármacos: ACO, TRH
Tabaquismo
ACA, anti-B2GPI*, IL
*Aichbichler BW et al. Anti-cardiolipin antibodies in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 1999 Apr;44(4):852-6.
*Koutroubakis IE, Petinaki E et al. Anti-cardiolipin and anti-beta2-glycoprotein I antibodies in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 1998
Nov;43(11):2507-12.
Factores genéticos
• Trombofilia hereditaria:
FV Leiden
FII G20210A
MTHFR
PAI-1
Polimorfismos del FXIII
Tsiolakidou G, Koutroubakis I. Thrombosis and inflammatory bowel disease-the role of genetic risk factors. World J Gastroenterol 2008 July 28; 14(28):
4440-4444
Sin diferencias con la población general.
Tromboprofilaxis primaria
• Control de proceso inflamatorio
• Inhibidores plaquetarios:
5-ASA, azatioprina, 6-MP, infliximab.
• Corregir estado nutricional / déficit vitamínico
• Medidas no farmacológicas
deambulación precoz
medias de compresión
compresión neumática intermitente
¿Tromboprofilaxis farmacológica?
•
•
•
•
Controvertido
No se recomienda de rutina.
Costo/beneficio
Pacientes ambulatorios con empujes
moderados-severos reduce riesgo de
trombosis en 50%*
Tromboprofilaxis no farmacológica
*Dentali F et al. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern
Med 2007; 146: 278-88
Tromboprofilaxis farmacológica
• Recomendación: CUC en empuje severo profilaxis
antitrombótica. (grado B)1
M J Carter, A J Lobo and S P L Travis Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004; 53(suppl 5): V1-16.
•
Considerar profilaxis antitrombótica en todo paciente
hospitalizado con EC (5 D). Al momento de tratar considerar
potencial riesgo de sangrado (5 D)
Van Assche G et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Special situations.
Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 63–101
• Considerar heparina s/c en CUC severa para reducir riesgo
de TE.
•
Travis S et al. European Evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management. Journal of Crohn's and Colitis
(2008) 2, 24-62.
Tromboprofilaxis farmacológica
• “Pacientes hospitalizados en reposo con uno o
más factores de riesgo adicional………..o
enfermedad inflamatoria intestinal, se
recomienda tromboprofilaxis con HBPM
(grado 1A), HNF (grado 1A) ó FONDAPARINUX
(grado 1A).”2
Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice
guidelines (8th edition). Chest 2008;133(6 suppl): 381-453.
Uso de heparinas
• Uso de HNF y de HBPM es segura durante empujes de
CUC
Shen J, Ran Z et al. Meta-analysis: the utility and safety of heparin in the treatment of active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 653–663.
de Biévre MA et al. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Low Molecular Weight Heparin in Active Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis 2007;13:753–
758.
• Sin contraindicación para uso profiláctico o terapéutico
salvo sangrado con compromiso hemodinámico.
Neguyen G et al. Rising Prevalence of Venous Thromboembolism and Its Impact on Mortality Among Hospitalized Inflammatory Bowel Disease Patients Am.
J Gastroenterol 2008;103:2272–2280.
•
•
•
•
Análisis retrospectivo
Registro Nacional de EII
515 ptes (CUC 352, EC 142)
15 ETE (2,9%)
Resultados
•
•
•
•
•
CUC: 3,1% EC: 2,8%
Edad media 42 (12-64). 40% < 40 a.
CUC: 64 % colitis extensa EC: 100% colon
53,3% en empuje
46,7% otras manifestaciones extraintestinales
Conclusiones
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Probabilidad de tener un ETE en los pacientes con EII es baja
Morbi-mortalidad importante
Pacientes jóvenes
Tiende a ser recidivante
Localizaciones inusuales: vena porta, microvasc MI
Períodos de actividad / remisión
Extensión de la enfermedad en CUC
Localización colónica en EC
Manifestaciones extra-intestinales
EII y SLP
• Estado inflamatorio / Inmunosupresión
• INFLAMACIÓN/LINFOMAGENESIS
• Linfoma GI
Sokol H, Beaugerie L. Inflammatory bowel disease and lymphoproliferative disorders: the dust is starting to settle. Gut 2009; 58: 1427-1436.
EII y SLP
•
•
•
•
•
Riesgo similar o levemente mayor vs control
Edad, duración de la enfermedad
Severidad / inmunosupresión
Tiopurinas - SLP: riesgo x 5
MTX - SLP? Anti FNTα - SLP?
• Linfoma T hepato-esplénico
Sokol H, Beaugerie L. Inflammatory bowel disease and lymphoproliferative disorders: the dust is starting to settle. Gut 2009; 58: 1427-1436.
Muchas gracias