Avances en la Investigación de Vacunas Para la Prevención del VIH

Avances en la Investigación de
Vacunas Para la Prevención del VIH
Alberto La Rosa, MD
Médico Investigador
Impacta Salud y Educación
A quien nos
enfrentamos?
Eventos Tempranos en la Infección VIH
Cepas R5
Cepas R4
Exposición
mucosa al
VIH
Células dendríticas
Infección
selectiva por
cepas R5
Linfocitos
CD4+
2
días
Fusión de células
dendríticas y
linfocitos CD4+
Transporte de virus
a ganglios linfáticos
regionales
Diseminación de la
infección a linfocitos
CD4+ activados
3
días
Entrada de
células infectadas
en la circulación
sanguínea
• Virus en contacto con
superficie de mucosas
• Integración a células
dendríticas
• Transporte hacia ganglios
linfáticos por células
dendríticas
• Activación de linfocitos
CD4+
• Diseminación sistémica
Diseminación
sistémica
TODO EN 3 A 5 DIAS!!
Cerebro
Bazo
Tejido linfático
3
Consecuencias de la Infección Aguda
por VIH
Persona Sana
Infección Aguda por VIH
Masiva reducción de células CD4+ en mucosa intestinal
Brenchley JM, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract.
J Exp Med 2004; 200:749-59
Extrema Variabilidad Genética del VIH
Korber B, Gaschen B, Yusim K, et al. Evolutionary and immunological implications of
contemporary HIV-1 variation. Br Med Bull 2001; 58: 19–42.
Extrema Variabilidad Genética del VIH
Distribución de subtipos de VIH en casos nuevos,
a nivel global y por región (1999)
Esparza J, Bhamarapravati N. Accelerating the development and future availability of HIV-1 vaccines:
Why, when, where, and how?. Lancet 2000;355:2061-66.
Extrema Variabilidad Genética del VIH
HIV database, Los Alamos
De qué armas
disponemos?
Producción de anticuerpos para neutralizar virus circulantes libres
Neutralización
viral
Unión neutralizante
Neutralización del VIH en las Superficies
Mucosas
Inhibición de Virus Ingresantes
Mucosa
epitelial
Linfocito
Limitación de la Diseminación Sistémica
Linfocito
Mucosa
epitelial
Vaso sanguíneo
Linfocito
Sistema
Linfático
Producción de linfocitos T citotóxicos (CTL) para eliminar células infectadas
CTL
CTL
Muerte
Célula Infectada
por el VIH
Muerte por
Apoptosis
Aproximaciones para el Desarrollo de
Vacunas Contra el VIH
Proteínas recombinantes
de superficie
Péptidos sintéticos
DNA desnudo
Vectores vivos recombinantes
(virus, bacterias)
Virus completos inactivados
Virus vivos atenuados
Aun no disponemos de un marcador surrogado de
protección contra el VIH, que sea confiable y pueda
ser usado en los estudios de nuevas vacunas
Vacuna AIDSVAX B/B: Antígeno
de envoltura gp120
recombinante
• Objetivo
– Evaluar eficacia de vacuna rgp120 bivalente (subtipos B) para
prevenir infección por VIH en hombres y mujeres en riesgo
• Población
– Hombres gay y mujeres en riesgo de adquisición heterosexual
del VIH en EE.UU. y Holanda
• Esquema de vacunación
– 0, 1, 6, 12, 18, 24, y 30 meses
• n = 5,417 enrolados
– Edad mediana: 36.0 años (rango: 18-62 años); 94.3% hombres
– Randomización vacuna a placebo: 2:1
Flynn NM, et al. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J Infect Dis
2005; 191:654–65
Vacuna AIDSVAX B/B: Antígeno de
envoltura gp120 recombinante
• Incidencia anual de
infección por VIH: 2.6%
– Hombres: 2.7%
– Mujeres: 0.8%
• Eficacia: 6%
– IC 95%: -17 - 24
– P= 0.59
• No diferencias en
incidencia de infección
por VIH en sub-grupos
Flynn NM, et al. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J Infect Dis
2005; 191:654–65
Vacuna AIDSVAX B/E: Antígeno de
envoltura gp120 recombinante
• Objetivo
– Evaluar eficacia de vacuna rgp120 bivalente (subtipos B y E) para prevenir la
infección por VIH en usuarios de drogas endovenosas en Bangkok, Tailandia
• Esquema de vacunación
– 0, 1, 6, 12, 18, 24, y 36 meses
• n = 2,546 enrolados
– Edad mediana: 26.0 años (rango: 20-59 años); 93.4% hombres
– Usuarios de heroína: 98.5%; el resto: estimulantes o benzodiacepinas
– Uso diario en 39.4%
• Tasa de seguimiento: 90.1% durante 36 meses o hasta evento
• Octubre del 2002: DSMB recomendó detención del estudio
• Análisis de intención de tratamiento en 2,527:
– 1267 en vacuna; 1260 en placebo
Pitisuttithum P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1
vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J Infect Dis 2006; 194:1671–71
Vacuna AIDSVAX B/E: Antígeno de
envoltura gp120 recombinante
• Incidencia total de VIH:
– 3.4 por 100 personas-año
(IC 95%: 3.0-3.9)
• Infecciones acumuladas:
– Vacuna: 106 (8.4%)
– Placebo: 105 (8.3%)
• Infecciones por subtipo: 211
–
–
–
–
164 (77.7%) subtipo E
32 (15.2%) subtipo B´
1 subtipo B
14 (6.6%) no definido
• Eficacia de vacuna: 0.1%
– IC 95% CI: -30.8 - 23.8; P=0.99
• Eficacia de vacuna en subtipo E:
– IC 95% CI: -30.8 - 23.8; P=0.99
Pitisuttithum P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1
vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J Infect Dis 2006; 194:1671–71
Cubierta de glicanos
Asparagine (N)-linked glycans.
HIV-1 gp120 contains approximately 25 sites for N-linked glycosylation.
These glycans are complex branched-chain carbohydrate structures that in total
account for approximately 50% of the molecular mass of the glycoprotein.
The removal of specific glycan sites dramatically increase viral sensitivity to neutralizing
antibodies.
Nature Medicine 9, 393 - 394 (2003)
Adenovirus Utilizados como Vectores
• Adenovirus son regularmente
patógenos en humanos
– Infección en la niñez
– Diferentes síndromes clínicos
– Serotipos
• Adenovirus Tipo 5
– Ampliamente inmunogénicos
y seguros en seres humanos
– Robusta respuesta de
linfocitos T citotóxicos
– Respuesta podría estar
limitada por inmunidad preexistente
El Estudio STEP
STEP Trial
• Prueba de concepto
– Diseñado para dar suficiente información si la
vacuna es o no es probablemente efectiva
• Aleatorizado, doble ciego, controlado por
placebo
• 3000 hombres y mujeres
– 1500 con bajos niveles anti-Ad5 (≤200)
– 1500 con altos niveles anti Ad5 (>200)
ITRL 
ITRL 
ITRL 
hCMV
gag pA
hCMV
pol pA
hCMV
nef pA
MRKAd5 HIV-1 gag
ITRR
MRKAd5 HIV-1 pol
ITRR
MRKAd5 HIV-1 nef
ITRR
E1
Vacuna: Una mezcla 1:1:1 de 3 vectores Ad5
Codones optimizados de secuencias de gag, pol, and nef del consenso más cercano al
VIH-1 de subtipo B
Placebo: Buffer diluyente sin vector Ad5
Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind,
randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:1881-93.
El Estudio STEP
Incidencia de Infección por VIH: Ad5  200
Análisis interino planeado
Incidencia
de
Infección
VIH
IC 95%
Población
Grupo
N*
n
Personas-año
de
Seguimiento**
ITTM
Vacuna
741
24
822
2.92
(1.87, 4.34)
Placebo
762
21
836
2.51
(1.56, 3.84)
Valor p 1 cola (efecto benéfico) = 0.743 (para VEINF > 0)
Por Protocolo
Vacuna
672
19
619
3.07
(1.85, 4.79)
Placebo
691
11
622
1.77
(0.88, 3.16)
Valor p 1 cola (efecto benéfico) = 0.949 (para VEINF > 0)
Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind,
randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:1881-93.
El Estudio STEP
Número Acumulado de Infecciones: Ad5  200
Análisis interino planeado
30
28 Vaccine
25
24 Placebo
20
15
10
5
0
Cumulative number of HIV infections (events)
Cumulative number of HIV infections (events)
30
25
2
20
15
10
5
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
0
10
20
30
Time to event (weeks)
Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind,
randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:1881-93.
40
50
60
7
Time to event (we
El Estudio STEP
Número Acumulado de Infecciones
Análisis interino planeado
Todos los Participantes
45
40
35
30
25
20
15
10
Cumulative number of HIV infections (events)
Cumulative number of HIV infections (events)
50
30
28 Vaccine
25
24 Placebo
49 Vaccine
20
33 Placebo
15
10
5
Cumulative number of HIV infections (events)
30
60
55
Ad5 > 200
25
21 Vaccine
20
15
10
9 Placebo
5
5
0
0
0
0
100 2010 3020 4030 5040 6050 7060 8070 90 8010090 100
event (weeks)
Time toTime
eventto(weeks)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Time to event (weeks)
Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind,
randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:1881-93.
El Estudio STEP
• La vacuna estuvo asociada a un incremento en la
incidencia de VIH en la población ITTM durante toda la
duración extendida.
• Existió un riesgo relativo incrementado para adquirir
infección por VIH en los hombres no circuncidados Ad5
positivos en los primeros 18 meses y declinó
posteriormente.
Duerr A et al. Relative risk of HIV acquisition among male Step study participants with extended follow-up. AIDS Vaccine 2010.
RV144
Primer estudio de
vacunas en mostrar un
beneficio
estadísticamente
significativo
Estudio RV144
• Exclusivamente en Tailandia
• Aproximación: Estímulo + Refuerzo
• Estimulación: ALVAC-HIV (vCP1521)
–Virus canaripox recombinante, expresa:
• CRF01_AE HIV-1 rgp120 unido a la
porción trans-membrana del gp41 del
Subtipo B (LAI)
• Proteínas gag del Subtipo B (LAI)
–Administración: 0, 1, 3 y 6 meses
• Refuerzo: AIDSVAX B/E
–rgp120 del Subtipo E (envoltura del VIH-1
recombinante CRF01_AE, cepa A244) + gp120
Subtipo B (cepa MN)
–Células CHO (cada uno 300 ug) en alumbre
–Administración: 3 y 6 meses
 16,402 participantes (~40% mujeres), 18-30 años
 Riesgo “promedio” para infección por VIH
 Octubre 2004 - Junio 2009
Rerks-Ngarm S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Eng J Med 2009; 361:1-12
Estudio RV144
26,676 tamizados
16,402 enrolados
16,395 VIH negativos
Vacuna: 8,197
Placebo: 8,198
Incidencia en vacuna: 0.19%
Incidencia en placebo: 0.28%
Eficacia de la Vacuna: 31.2% (IC 95%: 1.1-51.2%, p=0.04)
Rerks-Ngarm S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Eng J Med 2009; 361:1-12
Estos primeros resultados sugieren:
Importante efecto de anticuerpos
Especialmente anticuerpos IgG contra
V1V2 de gp120
Contrariamente, los anticuerpos IgA
están relacionados a mayor riesgo
de infección.
Recientemente renovado entusiasmo en
estudio de anticuerpos neutralizantes
Existen personas capaces de producir anticuerpos que
neutralizan > 90% de cepas diversas
In vitro
Agenda de investigación en
vacunas para prevenir el VIH
http://www.avac.org
http://www.avac.org
Estudios de Vacunas para prevenir VIH
Fundación Gates, Abril 2011
Estudios de Vacunas para prevenir VIH
Fundación Gates, Abril 2011
Estudios de Vacunas para prevenir VIH
Fundación Gates, Abril 2011
Nuevo Contexto para los estudios
de eficacia de vacunas
Se dispone de evidencia de la eficacia de otras
estrategias de prevención, lo que tiene
implicancias para el diseño de nuevos estudios de
eficacia de vacunas
Highlights of AIDS 2010
clinicaloptions.com/hiv
Eficacia de Estrategias de Prevención del VIH
Basado en Ensayos Clínicos Aleatorizados
Estudio
Tamaño de Efecto, % (IC 95%)
Tratamiento para prevención; HPTN 052, Africa,
Asia, Americas
PrEP para parejas discordantes;
Partners PrEP, Uganda, Kenya
96 (73-99)
PrEP para hombres y mujeres
heterosexuales; TDF2, Botswana
Circuncisión masculina;
Orange Farm, Rakai, Kisumu
PrEP para HSH; iPrEX, Americas,
Tailandia, Sud Africa
Tratamiento de ITS;
Mwanza, Tanzania
Microbicidas;
CAPRISA 004, Sud Africa
Vacuna contra el VIH;
RV144, Tailandia
63 (21-84)
0
73 (49-85)
54 (38-66)
44 (15-63)
42 (21-58)
39 (6-60)
31 (1-51)
20
40
60
Eficacia (%)
Abdool Karim SS, et al. Lancet. 2011;[Epub ahead of print].
80
100
Nuevo Contexto para los estudios
de eficacia de vacunas
Implicancias:
• Cuál debería ser el brazo control?
• Diseños mas complejos
• Mayor tamaño muestral para demostrar eficacia
• Pudiera no ser necesario lograr 100% de
eficacia de la vacuna
http://www.bethegenarion.nih.gov