Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica y disfunción

Cátedra de Fisiopatología Médica. Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso
Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica y disfunción multiorgánica.
Dr Víctor Nicovani H
El proceso inflamatorio es un fenómeno
adaptativo/ defensivo que aparece en respuesta
a la “injuria” o daño. Es una respuesta
estereotipada y desencadena un fenómeno local
y general, cuyo objetivo es restaurar la
homeostasis, eliminando, disminuyendo o
aislando el agente agresor, propiciando también
la regeneración y reparación de los tejidos
dañados.
La respuesta normal al stress provocado por un
agente agresor, tiene según la descripción
clásica de Cuthbertson 2 fases:
•
fase ebb o hipodinámica (minutos a 24 h
post daño) siendo el objetivo principal
preservar la volemia ( la temperatura, la
perfusión tisular y el gasto cardiaco están
temperatura y aumento en el gasto de
energía. El gasto cardiaco está elevado al
igual que la glicemia, hay aumento en la
producción de glucosa por el hígado. El
líquido intracelular y el administrado
exógenamente se acumulan en un tercer
espacio extracelular debido al aumento en la
permeabilidad vascular y a un aumento
relativo en la presión oncótica intersticial. En
esta fase se activan polimorfonucleares
(PMNs), macrófagos y linfocitos secretando
varios mediadores, incluyendo citoquinas y
moléculas tales como óxido nítrico (NO) y
Factor Activante de Plaquetas (PAF). Los
PMNs son las primeras células inflamatorias
presente en el sitio de la injuria, liberan
potentes moléculas oxidantes como peróxido
disminuidos, la piel está fría y la resistencia
vascular sistémica (RVS) está aumentada;
las vías neurales aferentes son activadas por
dolor, hipovolemia, hipoxia y acidosis, siendo
esta información procesada a nivel cerebral.
La vía eferente produce cambios que dan
origen a la respuesta del huésped. Se liberan
catecolaminas siendo el principal mediador la
norepinefrina, esta se une a receptores beta1
en el corazón y alfa (constricción arteriolas) y
beta2 (constricción vénulas) en la periferia y
en menor grado en el lecho vascular
esplácnico.
•
fase flow o hiperdinámica ( dura varios
días) el objetivo es reparar el daño tisular. Se
caracteriza por hipermetabolismo que varía
según la magnitud del daño. Clínicamente
hay piel caliente y rubor, elevación de la
de hidrógeno, radicales de O2 libre, enzimas
proteolíticas como elastasa y catepsina G, y
sustancias
vasoactivas
tales
como
leucotrienos, eicosanoides y PAF ( hay
evidencia de que sería parcialmente
responsable en el aumento en la
permeabilidad en la sepsis y el shock). Las
enzimas proteolíticas liberadas por los PMNs
activan el sistema kinina/kalicreína los que a
su vez estimulan la liberación de
Angiotensina
II,
bradikinina
(causa
vasodilatación y es un mediador en el
aumento de la permeabilidad vascular) y
plasminógeno activado. Los macrófagos del
tejido son activados por citoquinas y pueden
a su vez elaborar otras citoquinas. El
principal mediador hormonal en esta fase es
la epinefrina que estimula la proteolísis, la
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glicogenolisis y aumenta la gluconeogénesis
hepática mediada por glucagón. Ademas
suprime la secreción de insulina y estimula la
secreción de hormona del crecimiento y
renina; este a su vez estimula la producción
hepática de Angiotensina I su transformación
a nivel pulmonar a Angiotensina II lo
convierte en un potente vasoconstrictor
especialmente a nivel intestinal y también
estimula la liberación de aldosterona de la
corteza
suprarrenal
y
de
hormona
antidiurética de la hipófisis posterior lo que
conduce a un aumento en la reabsorción de
sodio a nivel del túbulo distal renal. Las
citoquinas son también mediadores claves en
esta fase, actúan generalmente con una
acción autocrina o paracrina, pero en estados
patológicos pueden actuar en sitios distantes.
Tienen funciones que se sobreponen unas
con otras y multiples sitios blanco. La unión a
receptores específicos en las células blanco
inicia a nivel intracelular la producción de
segundo mensajero que produce un estado
alterado en esta célula.
1. Citoquinas proinflamatorias: Factor de
Necrosis Tumoral alfa (TNF) e Interleuquina 1
beta (Il-1) son los mediadores proinflamatorios
iniciales.
Estas
citoquinas
inician
la
elaboración y liberación de otras citoquinas,
también estimulan la respuesta hepática de
fase aguda. TNF alfa es sintetizado
primariamente
por
macrófagos.
La
administración
en
humanos
produce
hipotensión, fiebere, fatiga, anorexia y cefalea.
También aumenta la adhesión leucocitoendotelial,
estimula
la
secreción
de
quemoquinas e induce activación de
neutrófilos. Aparentemente causa hipotensión
por estimular la síntesis óxido nitrico sintetasa
inducible (iNOS). La IL-1 beta produce los
mismos efectos cuando es infundida en
humanos. Ambas estimulan la expresión de IL6 y otras citoquinas por macrófagos y células
endoteliales.
2. Citoquinas antiinflamatorias: La IL-4 y la
IL-10 son citoquinas antiinflamatorias y ejercen
acciones similares. In vitro inhiben síntesis de
TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8 y factor estimulante
de colonias. La IL-10 es sintetizada por
linfocitos y monocitos.
3. Oxido nítrico (NO): es una molécula
elaborada por varios tipos de células
incluyendo endotelio, neuronas, macrófagos,
células musculares lisas y fibroblastos. El NO
produce vasodilatación
a traves de un
mecanismo GMP cíclico dependiente y regula
continuamente el tono vascular. En las células
endoteliales es sintetizada en bajas cantidades
por la oxido nítrico sintetasa constitutiva
(cNOS). En respuesta a estímulos como
endotoxina y administración de citoquinas el
NO es también sintetizado por oxido nítrico
sintetasa inducible (iNOS) en endotelio,
macrófagos, neuronas, células de Kupffer y
hepatocitos. El NO es probablemente un
mediador clave en la fisiopatología del stress y
el shock.
son
4. Reactantes
de
fase
aguda:
sintetizados por el hígado en respuesta a la
injuria y su objetivo es mantener la
homeostasis.
Pueden
funcionar
como
opsoninas (p. ej. proteína C reactiva),
inhibidores de proteasa ( alfa 1 antitripsina,
antiquimotripsina etc.) y transportadores (p.ej.
alfa 1 ácido glicoproteína, transferrina). La
síntesis de estas proteínas de fase aguda son
inducidas por citoquinas.
La severidad de la injuria inicial y la respuesta
del huésped a esta puede hacer que este
proceso de homeostasis fisiológica pueda pasar
por distintas etapas y provocar en último término
disfunción y falla de órganos.
Los términos de Síndrome de respuesta
inflamatoria (SIRS), Síndrome de disfunción
multiorgánica (MODS) y Falla multiorgánica
(MOF), se refieren a patologías relativamente
nuevas (el primer reporte de MOF se remonta al
año 1969) y nacen como resultado del progreso
en los procesos de reanimación, la aparición de
las unidades de cuidados intensivos en donde
se realizan terapias de sostén de pacientes
críticos. En un intento por eliminar la confusión
con respecto a estas patologías y uniformar las
definiciones es que la American College of
Chest Physicians (ACCP) y la Society of Critical
Care Medicine (SCCM) realizan una conferencia
de consenso en 1992 dando lugar a las
siguientes definiciones:
A.-Síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS):
Es la respuesta inflamatoria sistémica a una
amplia variedad de insultos clínicos graves
(pancreatitis,
quemaduras,
trauma
tec.),
manifestado por 2 ó más de los siguientes
condiciones:
1. Temperatura >38ºC o < 36ºC
2. Frec. cardiaca > 90 lpm
3. Frec. respiratoria > 20 rpm o Pa CO2 < 32
mmHg
4. Recuento de blancos > 12.000/mm3 ó <
4.000/mm3 ó > 10% de baciliformes.
B.-Sepsis:
Es la respuesta inflamatoria sistémica a un
proceso infeccioso.
B.1.- Sepsis severa: es la sepsis asociada a
disfunción de órganos, hipoperfusión o
hipotensión.
Estas pueden incluir pero no estan
limitadas a acidosis láctica, oliguria y/o
alteración aguda en el estado mental.
B.2.- Shock séptico: es la hipotensión que
persiste a pesar de adecuada resucitación con
volumen (< 90 mmHg de presión arterial
sistólica).
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C.-Sindrome de disfunción multiorgánica
(MODS):
Es la presencia de una alteración en la función
de los órganos en un paciente agudamente
enfermo en que la homeostasis no puede ser
mantenida sin intervención. Se reconoce que el
daño inicial puede producir daño de un sistema
de órganos en forma directa o estar
acompañado por alteraciones hemodinámicas
tales como hipotensión y/o gasto cardiaco
disminuido que pueden resultar en disfunción o
falla de órganos. Esta condición ha sido llamada
MODS primario. El término MODS secundario
se ha usado para describir
la falla o disfunción de órganos que se
desarrolla tardíamente en el curso de la
enfermedad y está frecuentemente relacionado
a shock y sepsis.
infección si lo hubiera ser o no evidente. desde
el
punto
de
vista:
cardiovascular:
vasodilatación
sistémica
e
hipotensión,
taquicardia (FC >90 lpm), aumento del gasto
cardiaco
(hiperdinámico),
aunque
la
contractilidad está disminuida (puede ser
hipodinámico en caso de shock tardío);
dilatación ventricular, con disminución en la
fracción de eyección; hipovolemia debido a
“leakage” vascular, la presión venosa central
puede
estar
disminuida
o
aumentada
dependiendo de la resucitación con volumen, se
compromete el flujo de nutrientes a los órganos
y también disminuye la extracción de O2 por los
tejidos.
pulmonar: puede desencadenarse síndrome de
distress respiratorio del adulto (ARDS) cuyas
características es que es agudo, PaO2/FiO2 <
200, infiltrados intersticiales o alveolares
bilaterales, Presión de capilar pulmonar < 15-18
mmHg; desde el punto de vista clínico se
desarrolla dentro de 12 a 48 h del evento
predisponente, disnea inicial con el ejercicio,
rigidez pulmonar que aumenta el trabajo
respiratorio,
con
volúmenes
corrientes
pequeños y aumento en la frecuencia
respiratoria que se traduce en alcalosis
respiratoria inicialmente y después en
insuficiencia respiratoria.
renal: inicialmente oliguria por hipoperfusión
renal y posteriormente necrosis tubular aguda e
insuficiencia renal establecida.
hematológico: desarrollo de coagulación
intravascular diseminada que puede ser de
laboratorio o manifestarse clínicamente con
equimosis y sangramiento de mucosas.
neurológico: puede desarrollarse disfunción
nerviosa central y periférica.
En este punto uno se pregunta: ¿Qué hace que
un paciente con una patología sea esta
infecciosa
o
no,
desarrolle
disfunción
multiorgánica?
Debido a las dificultades para aceptar e
incorporar estas definiciones en la práctica
clínica no es de extrañar que la incidencia actual
de MODS/MOF sea desconocida.
En relación a la etiología en el SIRS la mayor
frecuencia (>50%) esta dado por procesos
infecciosos, luego vienen como causas el
trauma, quemaduras, pancreatitis aguda, shock
y transfusión masiva.
Desde un punto de vista fisiopatológico el
SIRS/MODS puede presentarse clínicamente
con síntomas flu-like (fiebre, calofríos, malestar
general, irritabilidad y letargia), hipotensión y
taquicardia, hiperventilación pudiendo el sitio de
Desde un punto de vista clínico podemos decir
que hay determinado subgrupo de pacientes
que están en mayor riesgo y estos son: los
mayores de 65 años, los que tienen una injuria
inicial muy severa, pacientes que tienen
condiciones médicas asociadas (hepática,
cardiaca), y aquellos que tienen condiciones
quirúrgicas asociadas.
Desde un punto de vista fisiopatológico se han
propuesto distintas teorías:
1.- Teoría del macrófago: en el 50% de los
pacientes con MOF no hay foco identificable de
infección por lo tanto la bacteremia y la
endotoxemia no pueden ser los mediadores
universales de este síndrome. los macrófagos
activados producen citoquinas y otros productos
que pueden a su vez activar neutrófilos y células
endoteliales estimulando la producción de otros
mediadores proinflamatorios.
2.- Teoría microcirculatoria: el shock
circulatorio induce inadecuada entrega global de
O2 lo que produce generación inadecuada de
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ATP, con daño celular irreversible; además se
agrega el fenómeno isquemia-reperfusión con
conversión de ATP a xantina durante la
isquemia, y transformación de esta a radicales
libres de O2 por acción de la xantino-oxidasa
durante la reperfusión. Hay generación excesiva
de NO que se combina con anión superóxido
para formar peroxinitrito (potente oxidante de
larga duración) que puede producir injuria
celular directa. Se promueven también
interacciones deletéreas entre leucocito y
endotelio. Las citoquinas y oxidantes pueden
transformar las células endoteliales en estado
quiescente a proinflamatorias, promover la
secreción de PAF e IL-8, lo que estimula la
adherencia
de
leucocito
a
endotelio
conduciendo a injuria microvascular mediada
por neutrófilos.
3.- Teoría intestinal: se ha usado para explicar
por qué no se encuentra foco identificable en
aproximadamente
30%
de
pacientes
bacterémicos que fallecen de MOF. Aumenta la
permeabilidad intestinal lo que produce
translocación bacteriana. Por otro lado la
isquemia mesentérica induciría liberación de
citoquinas en el tejido linfoide intestinal incluso
en ausencia de bacteremia portal detectable.
4.- Teoría de los 2 insultos (two-hit theory):
cada una de las injurias puede ser clínicamente
insignificante, pero la respuesta inflamatoria a
eventos subsecuentes puede llegar a ser
exagerada.
Quizás ninguno de estos mecanismos explique
por sí solo el desarrollo de MOF existiendo una
significativa sobreposición entre estas distintas
teorías pudiendo decir que un insulto inicial
puede provocar activación de macrófagos, falla
en la barrera intestinal y activación de injuria
microcirculatoria con disfunción endotelial. Es
importante también el balance entre las
moléculas
antiinflamatorias
y
las
proinflamatorias que se activan durante todo
este proceso