Neuroimagen funcional en pacientes con depresión bipolar de

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colaboración especial
Rev. Esp. Med. Nuclear 20, 5 (386-390), 2001
Neuroimagen funcional en pacientes con depresión bipolar
de ciclación rápida
A BENABARRE 1, E VIETA 1, F MARTÍN 2, F LOMEÑA 2
1 Institut Clínic de Psiquiatria i Psicologia, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i
Sunyer. Stanley Foundation Barcelona Center. 2Medicina Nuclear, Centre de Diagnòstic per la Imatge, Hospital Clínic, Universitat de
Barcelona. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer.
Resumen.—Los pacientes bipolares con curso clínico de
ciclación rápida constituyen un subgrupo muy interesante
para el estudio de la fisiopatología de la enfermedad, puesto
que en un período corto de tiempo el investigador puede
asistir a varios virajes. Actualmente, las técnicas de neuroimagen funcional, como la PET y la SPECT, son básicas
en el estudio de la fisiopatología de los trastornos afectivos. Son pocos los estudios longitudinales con neuroimagen realizados en las distintas fases del trastorno bipolar.
Los hallazgos de la SPECT de perfusión sugieren que en
los pacientes depresivos bipolares cicladores rápidos existe
una disfunción del lóbulo temporal, de carácter estado-dependiente. Son necesarios más estudios y muestras de mayor tamaño para continuar avanzando en el conocimiento
de la fisiopatología del trastorno bipolar.
PALABRAS CLAVE: Trastorno bipolar. Ciclación rápida. PET. SPECT.
FUNCTIONAL NEUROIMAGING IN PATIENTS WITH RAPID
CYCLING BIPOLAR DEPRESSION
Summary.—Bipolar patients with a rapid cycling clinical
course constitute an interesting sub-group for studies focused on the pathophysiology of the disorder, since several switches can be studied by the investigators in a short period of
time. At present, functional neuroimaging techniques, as
SPECT and PET, may be used for the neurobiological study
of affective disorders. Few longitudinal functional neuroimaging studies assessing the different phases of bipolar disorder have been carried out. However, the published data suggest an asymmetrical temporal lobe dysfunction in depressive
and manic phases of bipolar depression. Further studies with
larger samples of patients are needed in order to improve our
knowledge of the pathophysiology of bipolar disorder.
Recibido: xx-x-xx.
Aceptado: x-xx-xx.
Correspondencia:
FRANCISCO LOMEÑA CABALLERO
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínic
C/ Villarroel, 170
08036 Barcelona
E-mail: [email protected]
Rev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:386-390
KEY WORDS: Bipolar disorder. Rapid cycling. PET.
SPECT.
INTRODUCCIÓN
El trastorno bipolar o psicosis maníacodepresiva es
actualmente el trastorno psiquiátrico mejor conocido
desde un punto de vista etiopatogénico y el que más
se beneficia de los recursos terapéuticos disponibles,
fundamentalmente farmacológicos. Desde las descripciones de la «folie circulaire» de Falret y la «psicosis maníacodepresiva» de Kraepelin hasta su actual
denominación, debida a Leonhard, sabemos de esta
enfermedad que se caracteriza por períodos de intensa
euforia y/o excitación (manía), alternados con períodos de apatía y decaimiento (depresión), que se suceden con interfases lúcidas de remisión.
El trastorno bipolar se ha identificado en todas las
culturas y razas, con tasas de prevalencia bastante similares. Un informe nacional norteamericano sobre
comorbilidad encontró una prevalencia a lo largo de
la vida del 1,6%. Se acepta que entre un 1 y un 2%
de la población desarrollará alguna forma de trastorno
bipolar a lo largo de la vida 1. En 1974 Dunner y Fieve
introdujeron el concepto de «ciclador rápido» para
aquellos pacientes bipolares que presentaban cuatro
o más episodios anuales de recaída 2. Según esta definición, entre un 15 y un 20% de los pacientes bipolares serían cicladores rápidos 2-4. Estos pacientes
presentan recaídas más frecuentes, que son indistinguibles fenomenológicamente de las de otros bipolares. La proporción de hombres y mujeres es distinta
para los cicladores rápidos, ya que entre un 70 y un
90% de ellos corresponden al sexo femenino 5. Hay
indicios de que el hipotiroidismo subclínico podría tener algún papel en la predisposición a la ciclación rá-
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A Benabarre y cols.—Neuroimagen funcional en pacientes con depresión bipolar de ciclación rápida
pida 6. Los antidepresivos tricíclicos podrían actuar
como un desencadenante de la ciclación rápida 7, así
como lesiones cerebrales 8 o fármacos de uso no psiquiátrico, como los corticoides 9. En cambio, los factores genéticos parecen menos relevantes en la aparición de esta forma evolutiva de la enfermedad,
aunque podrían tener algún papel en la presentación
de la misma 4. Por lo tanto, los factores más relevantes en la aparición de la ciclación rápida son: 1) factores de exposición ambiental (fármacos, drogas, lesiones cerebrales y enfermedades) y 2) la propia
evolución de la enfermedad, ya que aunque los clásicos defendían un curso clínico uniforme a lo largo
de la vida, estudios posteriores han descrito cierta tendencia a la aceleración de los ciclos 10. El hecho de
que la ciclación rápida se desarrolle en fases tardías
de la enfermedad ha conducido a interesantes hipótesis que la vinculan al fenómeno del «kindling» 11, 12,
término éste de difícil traducción al castellano, pero
que podría interpretarse como «ignición» o «incendiamiento».
Afortunadamente, la ciclación rápida no parece ser
un fenómeno irreversible y la mayoría de los pacientes
que la desarrollan consiguen regresar a una frecuencia menor de recaídas 4, aunque para ello suele ser necesario un cambio del enfoque terapéutico, suprimiendo los antidepresivos y utilizando,
preferiblemente, fármacos antiepilépticos, tiroxina o
antipsicóticos atípicos.
EL SISTEMA LÍMBICO Y EL TRASTORNO BIPOLAR
Las principales hipótesis relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar sugieren que algunas alteraciones del sistema límbico/paralímbico y
algunos cambios en el lóbulo temporal podrían constituir las bases neurobiológicas de la enfermedad 13, 14.
En concreto, se ha especulado que un foco de excitación en estructuras límbicas y paralímbicas podría
producir virajes y a la vez convertirse en un elemento
de sensibilización o «fenómeno kindling» 12, 13. Son
tres las fuentes de información clínica que apoyan indirectamente las alteraciones del lóbulo temporal,
como elemento relacionado con la fisiopatología del
trastorno bipolar. 1) En primer lugar, la epilepsia del
lóbulo temporal, especialmente cuando el foco epileptógeno se encuentra en el hemisferio no dominante 15, ya que se ha asociado con un significativo
mayor riesgo para presentar la enfermedad. 2) En seRev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:386-390
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gundo lugar, las lesiones cerebrales en estructuras límbicas, áreas temporo-basales, ganglios basales y tálamo del hemisferio derecho, en las que se han descrito cuadros maníacos 16 o trastorno bipolar 17 y 3) en
tercer lugar, el hecho de que algunos antiepilépticos,
como la carbamacepina y el ácido valproico, sean
muy efectivos para el tratamiento del trastorno bipolar y en especial, de los pacientes con ciclación rápida 18.
Los pacientes bipolares con curso clínico de ciclación rápida constituyen un subgrupo muy interesante para el estudio de la fisiopatología de la enfermedad, puesto que en un período corto de tiempo el
investigador puede asistir a varios virajes y estudiarlos mediante las distintas técnicas de neuroimagen.
Las técnicas de neuroimagen funcional, como la
tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión de fotón simple (SPECT), constituyen métodos directos de estudio in vivo del funcionalismo cerebral y pueden emplearse para
identificar patrones anómalos de flujo sanguíneo cerebral, del metabolismo de la glucosa o del consumo
de oxígeno en pacientes con depresión bipolar 19. Los
primeros estudios de neuroimagen en el trastorno bipolar, evaluando flujo cerebral regional o metabolismo, llegaron a conclusiones bastante heterogéneas.
Algunos autores describieron una hipoactividad funcional en la región prefrontal y una relativa hipofrontalidad en pacientes depresivos bipolares 20-22. Post
y cols. encontraron una disminución del metabolismo
de la glucosa bilateral, en las regiones temporales, al
estudiar un grupo heterogéneo de pacientes con trastornos afectivos 23. Por otro lado, otros estudios con
SPECT mostraron un incremento bilateral de la perfusión sanguínea temporal en pacientes depresivos bipolares 24. Otros autores han descrito disminuciones
del flujo sanguíneo cerebral temporal bilateral 25 o disminuciones de perfusión de predominio derecho 26,
durante las crisis maníacas. Probablemente, esta disparidad de resultados es atribuible a una heterogeneidad diagnóstica, diferencias entre síntomas psiquiátricos y estados de ánimo, diferencias en la
anatomía cerebral entre pacientes de distintas muestras o variaciones relacionas con la metodología de
la neuroimagen empleada para detectar las anomalías
cerebrales funcionales.
Probablemente, la limitación más importante de los
estudios de neuroimagen funcional en el trastorno bipolar hasta ahora publicados, consiste en que la mayoría de ellos aportan una información exclusiva-
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mente transversal sobre la enfermedad 27. Por lo tanto,
son necesarios nuevos diseños metodológicos que
permitan discriminar marcadores de rasgo o de estado, y que además aporten información sobre la reversibilidad o irreversibilidad de las alteraciones del
flujo sanguíneo en las distintas regiones cerebrales.
Como ya se ha mencionado, el estudio de los pacientes con un curso clínico de ciclación rápida permite llevar a cabo una evaluación seriada del mismo
sujeto en fases depresiva, maníaca y eutímica. Será
imprescindible disponer de un grupo control de sujetos sanos, de características poblacionales semejantes, estudiados con la misma técnica de neuroimagen que los pacientes depresivos bipolares. Es
importante tener en cuenta la variabilidad de los tratamientos farmacológicos que reciben los pacientes,
así como si existen o no alteraciones anatómicas o estructurales, detectables por TC o RM en aquellos pacientes que presenten anomalías funcionales.
ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN FUNCIONAL EN
LOS CICLADORES RÁPIDOS
Algunos autores han presentado cambios regionales en el metabolismo o el flujo sanguíneo cerebral
de pacientes bipolares, que habían sufrido virajes en
relación a tratamientos biológicos 28-30. Gyulai y cols.
publicaron en 1977 un trabajo piloto estudiando a 12
pacientes bipolares cicladores rápidos de forma seriada 31. Fue por lo tanto un estudio «intraindividuo»,
de evaluación del flujo sanguíneo cerebral regional
en fase o estado depresivo, eutímico y maníaco. La
técnica de neuroimagen utilizada fue la SPECT con
el trazador yodoanfetamina-I123. Los objetivos de los
investigadores fueron: 1) caracterizar la distribución
regional del trazador en pacientes bipolares cicladores rápidos; 2) valorar si la distribución regional del
trazador tenía alguna relación con las fluctuaciones
anímicas, haciendo especial énfasis en las asimetrías
izquierda-derecha, y 3) estudiar la captación del trazador en lóbulos temporales, área que se había relacionado previamente con la modulación del estado de
ánimo 32. Uno de los principales hallazgos del estudio fue que la distribución del trazador en la región
anterior de los lóbulos temporales era asimétrica y estado-dependiente en la depresión, pero no en la fase
eutímica, de los cicladores rápidos. Asimismo, la captación del trazador presentó asimetrías en la región
anterior de los lóbulos temporales en los estados maRev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:386-390
níacos y este dato también era estado-dependiente. La
distribución del trazador entre los hemisferios reflejó
fundamentalmente una asimetría del flujo sanguíneo
en los lóbulos temporales y en el cerebelo. Los autores no pudieron excluir la unión del trazador a los
receptores monoaminérgicos, en función del estado
de ánimo, y que ello contribuyera a las asimetrías de
los lóbulos temporales 31. Se observó una lateralización hemisférica cerebelosa a favor del hemisferio izquierdo en los estados depresivos. Este hallazgo es
consistente con otras aportaciones en las que se relaciona el cerebelo con la fisiopatología de la depresión 33. En la fase depresiva también se evidenció una
hipofrontalidad, hallazgo descrito en estudios previos 29. En tres pacientes, durante la fase depresiva, se
observó un área con un incremento relativo de captación del trazador, adyacente a otra área de marcada
disminución de captación, en el lóbulo temporal derecho. Este fenómeno es parecido al de activacióninhibición en las crisis epilépticas y apoya la posibilidad de la existencia de un foco irritativo en la región
anterior de los lóbulos temporales de los pacientes bipolares cicladores rápidos 31. En definitiva, todos estos resultados apuntan a una «disregulación específica» en la región anterior de los lóbulos temporales
de los pacientes bipolares con curso clínico de ciclación rápida.
Por el momento, en la literatura no se dispone de
más estudios longitudinales con muestras amplias de
pacientes cicladores rápidos. No obstante, sí existen
algunas comunicaciones de casos clínicos de interés.
Por ejemplo, Shimizu y cols. publicaron el caso de una
paciente japonesa de 51 años diagnosticada de trastorno bipolar con curso de ciclación rápida, que presentó cambios neuroendocrinológicos y de neuroimagen funcional antes y después del tratamiento con
clonacepam y carbamacepina. Concretamente, antes
del tratamiento presentó un hipotiroidismo subclínico,
con una respuesta exagerada a la administración de
hormona tirotropa (TSH); el test de supresión de la
dexametasona (TSD) fue no supresor y en la SPECT
existía una disminución de captación o perfusión en
los lóbulos frontales. Después del tratamiento, mejoró
el hipotiroidismo subclínico, a los dos meses de la remisión de los síntomas, la hipofrontalidad desapareció a los 18 meses y el TSD se normalizó al cabo de
dos años. Los autores concluyeron que la normalización de los marcadores biológicos en la paciente,
podría indicar una reducción del riesgo de recaída 34.
Estos datos están apoyados por otros estudios que re-
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fieren que sutiles alteraciones del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, subyacentes al estado de eutimia aparente, estarían asociados a un mayor riesgo de viraje
depresivo 35 o maníaco 36.
Otra base para el conocimiento de la fisiopatología
del trastorno bipolar la constituyen los estudios de neuroimagen de las emociones en la población normal.
Existe una controversia sobre si los cambios anímicos
en la población normal tienen una base neurobiológica
y/o de neuroimagen similar o no a la de los pacientes
con trastornos afectivos 37. George y cols., en 1998, estudiaron la capacidad humana para reconocer cambios
en la expresión facial de otras personas. Observaron
que los sujetos normales llevaban a cabo una activación en las regiones insulares derechas, regiones temporales anteriores bilaterales y de la corteza prefrontal. En el caso de un paciente bipolar ciclador rápido,
se observaba dificultad para esta tarea de reconocimiento emocional y ello se correlacionó con una menor activación de la región insular derecha 38.
conocimientos sobre la base biológica de los trastornos afectivos. Probablemente, junto a los estudios de
farmacogenética y al diseño de nuevos fármacos, pueden llegar a cambiar el futuro próximo de la neurobiología, el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos
bipolares y de sus diferentes formas de expresión fenomenológica.
BIBLIOGRAFÍA
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FUTURO DE LA NEUROIMAGEN FUNCIONAL EN EL
TRASTORNO BIPOLAR
La investigación con técnicas de neuroimagen funcional en el trastorno bipolar aportará información relevante de los aspectos fisiopatológicos de la enfermedad. Los estudios deberán llevarse a cabo con
muestras mayores de pacientes y empleando seguimientos longitudinales. Solo de esta forma se podrán
valorar los cambios de metabolismo o perfusión cerebrales en los diferentes estados de la enfermedad y
determinar si esos cambios en el funcionamiento cerebral son marcadores de enfermedad o de estado.
Para ello es de gran interés el estudio de los pacientes cicladores rápidos.
Se deben diseñar estudios que relacionen actividad
funcional cerebral con el mecanismo de acción de determinados fármacos y con la respuesta clínica a diferentes tratamientos, por ejemplo con los nuevos eutimizantes, como los antipsicóticos atípicos gabapentina,
topiramato o lamotrigina, que han demostrado su eficacia en esta subpoblación de pacientes 39-42. Otra parcela de investigación, la van a constituir aquellos trabajos que estudien la activación neuropsicológica 43 o
farmacológica del trastorno bipolar.
Los estudios de neuroimagen funcional, incluyendo
estudios de neurotransmisión y de neuroreceptores,
con SPECT y PET, van a permitir establecer nuevos
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