Evaluación de las concentraciones sanguíneas de cobre y zinc y de

Evaluación de las concentraciones sanguíneas de cobre y zinc y de las cantidades de
cobre, zinc y fierro excretadas en orina en ratas Wistar después de la
administración intravenosa de los isómeros Casiopeína III-Ea y Casiopeína III-La.
Guadalupe Vértiz Serrano1, Lena Ruiz Azuara2, Juan Pablo Bernal Uruchurtu3, Elena
Lounejeva Baturina3
1
Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM
2
Departamento de Química Inorgánica y Nuclear, Facultad de Química, UNAM
3
Departamento de Geoquímica, Instituto de Geología, UNAM
Introducción. Las Casiopeínas ® son un grupo de compuestos de coordinación de cobre
(II) como centro metálico, que en la esfera de coordinación presentan un ligante
bidentado del tipo diimina (N-N) y otro que puede ser aminoacidato (N-O) o donador (OO). Algunos compuestos de esta familia se han evaluado en estudios in vitro e in vivo y se
ha encontrado que poseen actividad citotóxica, genotóxica y antitumoral. De acuerdo a
los resultados de un estudio de relación estructura-actividad (QSAR), se determinó que
los isómeros geométricos casiopeína III-Ea (nitrato de acua, 4,7-dimetil-1,10fenantrolina, acetilacetonato cobre (II)) y casiopeína III-La (nitrato de acua, 5,6-dimetil1,10-fenantrolina, acetilacetonato cobre (II)) son candidatos para continuar con las etapas
de cernimiento para fármacos anticancerígenos. En este estudio se determinaron las
concentraciones de cobre en sangre después de la administración de una dosis única por
vía intravenosa de casiopeína III-Ea o casiopeína III-La a ratas Wistar. Se utilizó un
análisis farmacocinético para conocer de forma preliminar los procesos de distribución y
las velocidades de eliminación de estos complejos. También se cuantificaron las
concentraciones de zinc en sangre puesto que este metal esta relacionado al cobre.
Además se determinaron las cantidades de cobre, zinc y fierro excretadas en orina para
evaluar un posible efecto de hemólisis ocasionado por estos compuestos.
Metodología. 72 ratas Wistar agrupadas en grupos de seis recibieron una dosis
intravenosa de 4mg/Kg de casiopeína III-Ea. Se obtuvieron muestras de sangre a los
siguientes tiempos: 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 h (un grupo por tiempo
de muestreo) y orina a los tiempos 24, 48 y 96h. Para el tratamiento con casiopeína IIILa, 66 ratas Wistar recibieron una dosis iv de 1mg/Kg y se obtuvieron muestras de sangre
a las 0.08, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24h y muestras de orina a este último tiempo.
Se utilizaron grupos no tratados como controles. Las muestras de sangre se digirieron y
analizaron por ICP-MS. Las muestras de orina se diluyeron con agua ultrapura y se
analizaron por esta técnica.
Resultados. Los perfiles de concentración de cobre-tiempo derivados de las casiopeínas
en sangre se ajustaron a un modelo abierto de dos compartimentos. Los valores de
volúmenes de distribución fueron 124.704 ± 11.157 ml/Kg y 471.520 ± 122.077 ml/Kg,
los valores de vida media de eliminación de 48.146 ± 4.653 h y 9.622 ± 1.159 h,
depuración total de 1.843 ± 0.130 y 47.230 ± 12.257 (ml·kg-1·h-1) para casiopeína III-Ea
y casiopeína III-La, respectivamente. Las cantidades acumuladas de Cu, Zn y Fe
excretadas en orina después de la administración de casiopeína III-Ea difirieron respecto
al control. Las cantidades excretadas de fierro se correlacionaron con un efecto
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hemolítico. No se obtuvieron diferencias para ninguno de los metales evaluados en orina
en las ratas tratadas con casiopeína III-La en relación al control.
Conclusiones. El curso temporal de cobre proveniente de casiopeína III-Ea y casiopeína
III-La indica que estos compuestos se distribuyen en sangre y en órganos periféricos. Las
velocidades de eliminación que presentan estos isómeros denotan diferencias en
metabolismo y excreción. El efecto adverso de hemólisis se explica a través de las
concentraciones elevadas y duraderas de cobre en sangre después de la administración de
casiopeína III-Ea.
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