estudios de disolucion

ESTUDIOS DE DISOLUCION
Dra Inés Fuentes Noriega
Lab 112, Edif E.
Facultad de Química UNAM
1
Contenido
Introducción
Definición
Historia
Modelos, selección y ecuaciones
Modelo independiente
Ejemplos
2
SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA
DE DOSIFICACIīN
SīLIDA
LIBERACIīN DEL FēRMACO
FORMA DE DOSIFICACIīN
(P.EJ. DESINTEGRACIīN DE
TABLETAS)
FēRMACO
EXPUESTO A FLUIDOS EN
EL TRACTO G.I.
DISOLUCIīN
DE FēRMACO
ABSORCIīN
FēRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUźNEO
FēRMACO DISUELTO
EN FLUźDOS G.I.
ELIMINACIīN DEL FēRMACO
Y/O SUS METABOLITOS
3
Contenido
Introducción
Definición
Historia
Modelos, selección y ecuaciones
Modelo independiente
Ejemplos
4
DISOLUCION DE
FARMACOS
Para que un fármaco pueda ser
absorbido es necesario que se
encuentre en solución, por lo que la
forma farmacéutica ejerce
influencia en la liberación del
fármaco y por ende en los niveles
plasmáticos obtenidos
5
Disolución
Proceso por el cual una sustancia sólida entra al
disolvente para obtener una solución
Proceso por el cual una sustancia sólida se disuelve
SOLUBILIZACIÓN VS DISOLUCIÓN
Solubilización, proceso por el cual una sustancia pura
se disuelve
Disolución, proceso por el cual una sustancia impura
se disuelve
6
Contenido
Introducción
Definición
Historia
Modelos, selección y ecuaciones
Modelo independiente
Ejemplos
7
Historia
• 1897
Noyes y Whitney, primera referencia sobre
disolución. Artículo: “The rate of solution of
solid substances in their own solution”
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Descripción esquemática de la disolución del fármaco
Molécula del fármaco
Medio de
disolución
Capa de difusión
Partícula sólida del fármaco
La velocidad de disolución se controla por una capa fina de solución
saturada que se forma instantáneamente alrededor de la partícula sólida.
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DISOLUCIÓN. ECUACIÓN
DE NOYES WHITNEY
dM/dt = -kA (Cs - C)
dM/dt = velocidad de disolución
A = area superficial del fármaco expuesto al medio
de disolución
Cs = Concentración de saturación (solubilidad)
C = Concentración del fármaco en el medio a
tiempo t
k = constante de disolución
10
Disolución
1904
Nernst y Brunner modifican la ecuación de
Noyes-Whitney y aplican la “Ley de difusión
de Fick”.
Establecen la relación entre la constante de
velocidad de disolución y el coeficiente de
difusión.
11
Historia
1931
Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusión con raíz
cúbica.
Esta en función del área superficial y de la
concentración. La agitación es la misma en toda la
superficie de la partícula y la forma es esférica a todo lo
largo del proceso de disolución.
(Wo)1/3 - (W) 1/3 = k 1/3 t
12
Historia
1934
Farmacopea Helvetica de Suiza es la primera
agencia regulatoria que introduce la prueba de
desintegración para tabletas
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Nuevo medicamento
Actualmente: Los NDA,
FDA lo autoriza cuando se
tienen datos de
biodisponibilidad y
disolución in vitro, junto
con la química,
manufactura y datos
control (CMC) que
caracterizan la calidad y
funcionamiento del
producto.
Datos de disolución, lotes fundamentales en estudios de
biodisponibilidad clínica y estudios en humanos conducidos
durante el desarrollo del producto.
14
Nuevo medicamento
ANDA, datos de
bioequivalencia, disolución y
CMC.
Productos genéricos, Las
especificaciones in vitro se
basan en perfiles de disolución
de lotes con biodisponibilidad
y/o bioequivalencia aceptables.
15
Nuevo medicamento
Una vez que se establecen las especificaciones para nuevos
fármacos para asegurar la calidad de lote a lote (GMPs) se
publican en USP como estándares compendiales y son
especificaciones oficiales para todos los productos
subsecuentes de liberación inmediata, con el mismo
ingrediente activo.
Normalmente los estándares de disolución son pruebas de
un solo punto, no perfiles (Q).
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Contenido
Introducción
Definición
Historia
Modelos, selección y ecuaciones
Modelo independiente
Ejemplos
17
Modelos de Disolución
•El efecto de la porosidad en la liberación de
fármacos a partir de una matriz insoluble se
estudió por Higuchi y expresó la ley de la raíz
cuadrada
–El espesor de la capa de difusión k es proporcional
a la raíz cuadrada del díametro del volumen del
medio de disolución:
–(Wo)1/2 – (W) 1/2 = k 1/2 t
18
Disolución
•Modelo de los dos tercios
–Higuchi y Hiestand desarrollaron las
expresiones para partículas esféricas donde la
velocidad de difusión se controla bajo la teoría
de Nernst, considerando que la constante de
proporcionalidad era de 2:
»(Wo)2/3 – (W) 2/3 = k 2/3 t
19
Disolución
•Cinética de orden cero
–Se puede obervar en los casos donde se
disuelve una pequeña cantidad de producto
sólido en un gran volumen de disolvente, aquí
la velocidad es constante con el tiempo e
independiente de la concentración del soluto
A = Ao - kot
20
Disolución
•Cinética de primer orden
–A medida que el fármaco en estado sólido va
disminuyendo, la solución se va enriqueciendo
con el soluto. Al ir aumentando la concentración
en la solución, la velocidad está en función de la
concentración del fármaco disuelto.
–A = Ao * e-kt
21
Modelos matemáticos
Modelos dependientes: Raíz cúbica, cero orden,
1er orden, Higuchi, Weibull
Comparación de perfiles, modelo independiente.
f1 (factor de diferencias), f2 (factor de similitud)
Selección del modelo
– r2, AIC, SSR, Prueba F
22
Selección del modelo en la
actualidad
Mejor estimación
Criterio de Akike:
AIC = n*ln(WSSR) + 2p
Prueba de F
Fcalc = SSR1 – SSR2 *
SSR2
(df2 /df1 – df2)
Si Fcalc > Ftab el
modelo mas complejo
es mejor
Criterios
Evaluar la bondad del
ajuste
Escoger el modelo mas
simple al que se
ajusten los datos
Estimar el error de los
parámetros
Analisis residual
23
Ecuaciones modelos
Modelo
Ecuación de disolución
Ecuación de velocidad
Raiz cúbica
M=Mo-[√Mo-Kd*(t-to)]3
dM/dt = 3kd[3√Mo –kd(t –
to)]2
Orden cero
M = Mo + kd*(t-to)
dM/dt = kd
Higuchi
M = kd * √(t –to)
dM/dt = kd/2 (t –to)½
Primer
orden
M = Mo * (1- e-kd(t-to))
dM/dt = Mokd e-kd(t-to)
Weibull
M = Mo * (1- e -(t-to)^b/a))
dM/dt = Mob(t-to)(b-t)
a
* e -(t-to)^b/a)
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Ecuaciones
•Cero orden: Se puede utilizar para formas de dosificación que no desintegren y bajo
la hipótesis que la superficie permanece constante durante la liberación del fármaco
•Primer orden: La liberación del fármaco es proporcional a la cantidad de fármaco
que permanece en la forma de dosificación. La velocidad de liberación disminuye con
el tiempo.
•Weibull: a, nos define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para
disolverse el 63.2% del fármaco en la forma de dosificación.
–b, es un parámetro de forma
25
Contenido
Introducción
Definición
Historia
Modelos, selección y ecuaciones
Modelo independiente
Ejemplos
26
Parámetros de
modelo
independiente
•Eficiencia de la disolución DE
–%DE = ABCto/ Q100 *T
–ABCto, area trapezoidal de la curva de disolución
de 0 a t
–Q100 *T, area del rectángulo Q∞ - T
Momentos estadísticos TMD = ∑(t*
∆Adis)/Adis∞
27
TMD
Tiempo
%dis
∆Adis
t*∆Adis
2
10
10
20
5
20
10
50
10
40
20
200
15
50
10
150
20
60
10
200
40
80
20
800
60
100
20
1200
90
100
0
0
∑ 2620
2620/100
26.20
28
Contenido
Introducción
Definición
Historia
Modelos, selección y ecuaciones
Modelo independiente
Ejemplos
29
Modelos de disolución
Modelos de disolución para lotes de tabletas de metronidazol,
Utilizando ajuste de regresión lineal
Lote
Orden cero
Primer
orden
Raiz
cuadrada
Raíz cúbica
Dos tercios
r2
m
r2
m
r2
m
r2
m
r2
m
I
0.898
-3.66
0.991
-0.24
0.896
0.24
0.955
0.123
0.845
0.463
A
0.930
-8.03
0.994
-0.72
0.983
1.03
0.919
0.308
0.989
1.98
Tesis lic. 1996
30
31
Modelos de disolución
Modelos de disolución para lotes de tabletas de carbamazepina,
Utilizando ajuste de regresión lineal
Lote
Orden cero
Primer
orden
r2
m
r2
I
0.852
-0.404 0.992
A
0.84
-8.03
0.994
Raiz
cuadrada
Raíz cúbica
Dos tercios
r2
m
r2
m
r2
m
-0.154 0.953
0.05
0.984
1.36
0.907
0.091
-0.176 0.914
0.185
0.955
0.091
0.868
0.35
m
Tesis lic. 1996
32
33
Modelos de disolución
Modelos de disolución para lotes de tabletas de ibuprofeno,
Utilizando ajuste de regresión lineal
Lote
Orden cero
Primer
orden
Raiz
cuadrada
Raíz cúbica
Dos tercios
r2
m
r2
m
r2
m
r2
m
r2
m
I
0.86
-0.73
0.997
-0.2
0.986
0.273
0.993
0.133
0.977
0.503
A
0.946
-1.98
0.99
-0.17
0.923
0.584
0.978
0.126
0.962
0.571
B
0.996
-5.31
0.982
-0.2
0.998
0.523
0.978
0.259
0.996
1.04
C
0.962
-3.96
0.992
-0.21
0.991
0.391
0.882
0.132
0.971
0.779
34
35