El polimorfismo del receptor D2 para la dopamina (DRD2) se asocia

sumario
248
Eur Psychiatry Ed. Esp. (2002); 9: 248-255
ARTÍCULO ORIGINAL
El polimorfismo del receptor D2 para la dopamina (DRD2)
se asocia con la gravedad de la dependencia del alcohol
J. P. Connor1, R. McD. Young1, B. R. Lawford1,2, T. L. Ritchie3 y E. P. Noble3
Departamento de Psiquiatría, Universidad de Queensland, Australia; 2Servicio Hospitalario de Alcohol y
Drogas, Real Hospital de Brisbane, Brisbane, Queensland, Australia; 3Departamento de Psiquiatría y Ciencias
Bioconductuales, Universidad de California, Los Ángeles, CA, EE.UU.
1
Resumen - El alelo A1 del gen del receptor D2 para la dopamina (DRD2) se ha asociado con la dependencia del alcohol. Sin embargo, el riesgo de la expresión de este alelo sobre la gravedad de la conducta
de beber no se ha explorado sistemáticamente en pacientes con dependencia del alcohol. El presente
estudio examina la asociación entre la categoría de alelo A1+ (los genotipos A1/A1 y A1/A2) y A1- (el genotipo A2/A2) del DRD2 y parámetros clave de la bebida en pacientes dependientes del alcohol. Se seleccionó una muestra de adultos de raza blanca de una unidad de destoxificación de alcohol. Una entrevista clínica y el cuestionario Escala de Dependencia del Alcohol (ADS) proporcionaron los datos sobre
el consumo, la dependencia, la cronología de la bebida y la destoxificación anterior. Los pacientes con
alelo A1+, comparado con los pacientes alelo A1-, consumían cantidades mayores de alcohol, habían tenido un comienzo de su problema con la bebida a una edad anterior, experimentaban una latencia más
breve entre la primera introducción al alcohol y el comienzo del problema con la bebida y tenían puntuaciones más altas en la ADS. Además, los pacientes con alelo A1+ tenían más intentos de destoxificación que sus homólogos con alelo A1-. En suma, los pacientes con el alelo A1 del DRD2, comparado con
los pacientes sin él, se caracterizan por una mayor gravedad de su trastorno a través de diversos índices
del problema con la bebida. Se analizan las implicaciones de estos hallazgos.
dependencia del alcohol / gen del receptor D2 para la dopamina (DRD2) / gravedad de la bebida /
polimorfismo / utilización del tratamiento
INTRODUCCIÓN
Los estudios de adopción [16] y gemelos [33, 37]
han mostrado que la dependencia del alcohol es de origen parcialmente genético. La primera asociación del
alelo menor TaqI A (A1) del gen del receptor D2 para la
dopamina (DRD2) con el alcoholismo [5] apoya un
componente genético en este trastorno. Meta-análisis
recientes de estudios posteriores han confirmado que
esta asociación es sólida [19, 25, 28]. Un meta-análisis
anterior no lo hizo [14] (sin embargo, véase [29]). No
se ha evaluado sistemáticamente que el alelo A1 del
DRD2 distinga la gravedad de este trastorno a través de
diversos parámetros clave del problema con la bebida
(a saber: el consumo, la cronología de uso y la evolución del tratamiento), además de medidas de la dependencia, en pacientes dependientes del alcohol.
La dependencia del alcohol es un trastorno heterogé-
Connor JP, McD Young R, Lawford BR, Ritchie TL, Noble EP. D2 dopamine receptor (DRD2) polymorphism is associated with severity of
alcohol dependence. Eur Psychiatry 2002; 17: 17-23.
El polimorfismo del receptor D2 para la dopamina
neo y se han identificado al menos dos tipologías diferentes de dependencia del alcohol [2, 8]: (I) un tipo más
grave, genético, de comienzo temprano y (II) un tipo
menos grave, ambiental, de comienzo tardío. Varios
estudios han comprobado la prevalencia del alelo A1 del
DRD2 en sujetos dependientes del alcohol de raza blanca, a menudo utilizando un único criterio de gravedad.
Ésta se ha determinado por la presencia o ausencia de
complicaciones médicas [4, 25, 32], la Prueba de
Detección de Alcoholismo de Michigan [7], el comportamiento de consumo de alcohol [15], el Cuestionario
de Gravedad de la Dependencia del Alcohol [12, 21,
31, 43], los criterios del DSM-III-R [13], las complicaciones somáticas [17] y sociales/profesionales [17] y
los hallazgos de la necropsia [13]. Un meta-análisis de
estos estudios [28] encontró que la prevalencia de la
categoría de alelo A1+ del DRD2 (los genotipos A1/A1 y
A1/A2) era significativamente más alta (P = 5 x 10-5) en
los sujetos con dependencia más grave del alcohol que
en los sujetos con dependencia menos grave.
Hasta la fecha, no se ha examinado la gravedad de la
dependencia del alcohol, determinada por índices clínicos
múltiples, en relación con la categoría de alelo del DRD2.
El presente estudio trata de examinar esta relación.
SUJETOS Y MÉTODOS
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de pacientes basándose en la dependencia de diversas
sustancias y se excluyó a un 10% adicional por las
complicaciones médicas que amenazaban su vida, el
origen étnico (raza distinta a la blanca), la incapacidad
para terminar la evaluación o la negativa a participar.
Otro 14% fue excluido del estudio por no terminar la
totalidad de la entrevista clínica o poner fin voluntariamente el tratamiento (en contra de la opinión del médico) antes de proporcionar una muestra de sangre. La
edad media de los 106 sujetos era 41,4 años (DT = 10,2
años, intervalo = 22-64 años).
Evaluación clínica
El personal médico evaluó inicialmente a todos los
pacientes y un psicólogo realizó con posterioridad la
entrevista clínica. La entrevista incluía información
demográfica básica y una evaluación del consumo de
alcohol, la gravedad de la dependencia de la sustancia,
la cronología de su uso, el desarrollo de los problemas
con el alcohol y el número de destoxificaciones previas.
El tiempo medio que llevó la entrevista clínica era 45
minutos. El protocolo de investigación fue aprobado
por el Comité de Ética del Real Hospital de Brisbane y
la Universidad de Queensland. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado escrito para participar en este estudio.
Sujetos
Medidas
Los sujetos en este estudio eran 106 pacientes voluntarios hospitalizados de raza blanca australianos (75
varones; 31 mujeres) tomados como muestra de las
admisiones consecutivas en la sala de destoxificación
de un hospital. Todos estaban emprendiendo un programa médico de destoxificación de alcohol de 5 días y los
seleccionaron los días 2-5 de su destoxificación. Todos
los pacientes (I) cumplían los criterios del DSM-IV
para dependencia del alcohol; (II) eran de raza blanca y
no tenían vinculación familiar; (III) no abusaban actualmente de varias sustancias (con la excepción de cigarrillos y el uso ocasional de marihuana); (IV) no tenían
ninguna complicación médica relacionada con el alcohol que amenazara su vida; (V) estaban lo bastante bien
física y mentalmente para emprender una entrevista clínica, y (VI) proporcionaron consentimiento informado
escrito para participar en la entrevista clínica y para que
se les extrajera sangre para el análisis de ADN. Durante el período de selección, se seleccionó para el estudio
a un 46% de las admisiones consecutivas a partir de
estos criterios. Se excluyó al 30% del grupo potencial
Consumo
Para describir completamente el consumo de alcohol, se obtuvieron medidas tanto de la cantidad como
de la frecuencia [9, 11, 38, 39].
Cantidad de alcohol
La cantidad comunicada de bebida se evaluó por la
pregunta: "¿Cuántas bebidas consume usted como
media en cada ocasión de beber cotidiana?" Se mostró
primero a los sujetos imágenes de una variedad de
modos comunes de servir bebida (vasos, botellas, etc.)
que incluían el volumen a partir de expresiones australianas coloquiales ("pots", "midis", "schooners", etc.).
Esto se transformó luego en una medida estandarizada
para obtener la media de gramos de etanol puro consumidos en cada día de beber cotidiano.
Frecuencia de la bebida
Esta medida consistía en el número medio de días de
bebida por semana (intervalo de 0-7).
250
J. P. Connor, et al
Alcohol consumido por semana
Esta medida se calculó multiplicando la cantidad de
alcohol por la frecuencia de la bebida.
Dependencia del alcohol
Se utilizó el cuestionario Escala de Dependencia del
Alcohol (ADS [40, 41]) para evaluar el nivel de dependencia del alcohol.
Cronología del uso del alcohol
Edad de la primera bebida
Se pidió a los pacientes que recordaran la edad en la
que consumieron su primera bebida alcohólica.
Edad del comienzo del problema con la bebida
Se preguntó a los pacientes a qué edad el consumo
de alcohol se convirtió en un problema social (p. ej.,
"¿A qué edad el uso de alcohol comenzó a deteriorar su
trabajo o sus relaciones familiares?") o físico (p. ej.,
"¿A qué edad comenzó usted a observar síntomas físicos de supresión, como el temblor por la mañana?")
significativo para el paciente.
Años de desarrollo del problema con la bebida
Esta medida se derivó de las dos anteriores sustrayendo a la edad de la primera bebida la edad de
comienzo del problema de bebida.
Destoxificación anterior
Esta medida se definió por el número de admisiones
en un hospital para destoxificación de alcohol. Se
dividió a los sujetos en dos grupos: (I) cuatro o menos
admisiones para destoxificación de alcohol o (II) cinco
o más admisiones para destoxificación de alcohol, aislando de modo eficaz a los sujetos cuyo tratamiento
tenía peor pronóstico. El punto de corte de cuatro destoxificaciones se basó en los datos obtenidos de un gran
estudio longitudinal de 8 años de pacientes dependientes del alcohol [44].
Determinación del genotipo
Después de la entrevista clínica, se extrajo una muestra de sangre de 10 mL. El ADN genómico se extrajo
empleando las técnicas habituales y se utilizó como
plantilla para la determinación de los alelos A TaqI del
DRD2 por reacción en cadena de la polimerasa [18]. La
amplificación del ADN se llevó a cabo utilizando un
termociclador GeneAmp 9600 de Perkin Elmer. Se
digirieron aproximadamente 500 ng de ADN amplificado con cinco unidades de enzima de restricción TaqI
(New England Biolabs) a 65°C. Los productos resultantes se separaron por electroforesis en un gel de agarosa al 2,5% que contenía bromuro de etidio, y se
visualizaron bajo luz ultravioleta. El genotipo A1/A2 se
revela por tres fragmentos: 310 pb, 180 pb y 130 pb; el
genotipo A2/A2 por dos fragmentos: 180 y 130 pb; y el
genotipo A1/A1 se muestra por el fragmento no escindido de 310 pb. Todo el proceso se llevó a cabo sin conocer los resultados de los sujetos en la evaluación clínica, ya que los datos de ADN no estuvieron a
disposición de los investigadores hasta que las evaluaciones clínicas finalizaron.
Se obtuvieron tres genotipos: A1/A1 (n = 5), A1/A2 (n
= 30) y A2/A2 (n = 71). Esta distribución del genotipo
no se desviaba del equilibrio de Hardy-Weinberg (χ2
con corrección de Yates = 0,27, P = 0,61). Los sujetos
con alelo A1+ eran los que tenían el genotipo A1/A1 o
A1/A2; los sujetos con alelo A1- tenían el genotipo A2/A2
sólo. Por tanto, había 35 sujetos con alelo A1+ (el 33%)
y 71 con alelo A1- (el 67%). Esta distribución de alelos
es similar a la obtenida en un estudio anterior [25] de la
misma unidad de destoxificación. Con respecto al género, hubo: una mujer alcohólica A1/A1, cinco A1/A2 y 25
A2/A2, y cuatro varones alcohólicos A1/A1, 25 A1/A2 y
46 A2/A2. No hubo diferencias significativas en los
genotipos (χ2 = 3,72, P = 0,156) o en la frecuencia del
alelo A1 (χ2 = 2,62, P = 0,105) entre los varones y las
mujeres alcohólicos.
Pruebas estadísticas
Los parámetros de bebida en este estudio se midieron como datos de intervalo y nominales. Los análisis
sobre los datos de intervalo se realizaron por análisis
multivariados de varianza (MANOVA) y análisis univariados de varianza (ANOVA). Los análisis sobre los
datos nominales se realizaron por la prueba estadística
de la χ2 (prueba exacta de Fisher) y por análisis de
regresión. Todos los análisis se llevaron a cabo con la
Versión 9.A del SPSS. Se consideró que era estadísticamente significativo un valor de P de 0,05.
RESULTADOS
Para investigar si había una diferencia global en la
categoría de alelo entre la cantidad de alcohol, la frecuencia de la bebida, el alcohol consumido por sema-
251
El polimorfismo del receptor D2 para la dopamina
Tabla I. Bebida y parámetros de tratamiento según la categoría de alelo del DRD2.
Medida
Consumo
Cantidad de alcohol (g por día)
Frecuencia de la bebida (días por semana)
Alcohol consumido por semana (g)
Dependencia
Puntuación de la Escala de Dependencia del Alcohol
Cronología
Edad de la primera bebida
Edad de comienzo del problema con la bebida
Años de consumo de alcohol
Años de desarrollo del problema con la bebida
Destoxificaciones
Proporción de pacientes que utilizaron 5 o más
intentos de destoxificación en cada grupo de alelo
Media
Media
Significación
Alelo A1+
DT
Alelo A1–
DT
220,39
6,39
1409,39
104,39
1,22
738,39
163©
6,07
1008,39
81,39
1,36
571,39
P = 0.0040
P = 0.2550
P = 0.0030
32,90
9,00
29,20
8,80
P = 0.0480
13,40
20,70
17,40
7,27
4,60
5,90
8,60
5,47
14,80
26,70
15,20
12,00
4,90
8,50
10,90
7,42
12
/35 (34%)
10
/71 (14%)
P
P
P
P
=
=
=
=
0.1850
0.0001
0.3270
0.0020
P = 0.0230
*Los sujetos con alelo A+1 (n = 35) incluyen los que tienen los genotipos A1/A1 y A1/A2. Los sujetos con alelo A1- (n = 71) incluyen aquellos con el genotipo A2/A2.
Frecuencia de la bebida
Los sujetos con alelo A1+ comunicaron beber, como
media, 6,39 días de la semana, y los sujetos con alelo
A1- comunicaron beber una media 6,07 días. No hubo
diferencias significativas entre los dos grupos (F[1, 99] =
2,28, P = 0,255).
na, la puntuación de la ADS, la edad de la primera
bebida, la edad de comienzo del problema con la bebida y los años de desarrollo del problema con la bebida, se realizó un MANOVA. Se encontró un efecto
global del alelo (T2 de Hotelling = 0,24, F[6, 94] = 4,51,
P = 0,002). Un análisis de la χ2 no reveló diferencias
significativas en la proporción de varones y mujeres
en cualquiera de los dos grupos de alelo (χ2[2, 106] =
3,70, P = 0,07). Del mismo modo, no hubo diferencias
significativas en la edad media en la evaluación entre
los grupos de alelo. La edad media para los sujetos
con alelo A1+ era 41,3 años (DT = 11,4), y 41,4 años
(DT = 9,7) para los sujetos con alelo A1- (t(1,104) = 0,044,
P = 0,97). La tabla I proporciona las medias y las desviaciones típicas y proporciones para las diferencias
de grupo evaluadas en los parámetros de bebida
siguientes: medidas de consumo, dependencia, cronología y antecedentes de destoxificación para los
pacientes con alelo A1+ y con alelo A1-. Los detalles de
esos análisis se presentan más abajo.
Consumo de alcohol por semana
El consumo semanal medio de alcohol era 1.409 gramos en los sujetos con alelo A1+ y 1.008 gramos en los
sujetos con alelo A1-. El aumento de consumo por los
sujetos con alelo A1+ comparado con los sujetos con alelo A1- fue significativo (F[1, 99] = 9,03, P = 0,003).
Consumo
Cronología
Cantidad de alcohol
Los sujetos con alelo A1+ comunicaron consumir
como media 220 gramos de alcohol por día de bebida.
Los sujetos con alelo A1- comunicaron consumir, como
media, 163 gramos de alcohol por día de bebida, lo que
representa una diferencia significativa entre los dos
grupos de alelo (F[1, 99] = 8,88, P = 0,004).
Edad de la primera bebida
Como media, los sujetos con alelo A1+ comunicaron
haber consumido su primera bebida a la edad de 13,4
años, y los sujetos con alelo A1- comunicaron haberlo
hecho a los 14,8 años. No hubo diferencias significativas entre los grupos de alelo en la edad del primer consumo de alcohol (F[1, 99] = 1,78, P = 0,185).
Escala de dependencia del alcohol
Los sujetos con alelo A1+ puntuaron una media de
32,9 en el cuestionario ADS de Skinner y Horn [41], y
los sujetos con alelo A1- puntuaron una media de 29,2.
La puntuación más alta de la ADS de los sujetos con
alelo A1+ comparado con los sujetos con alelo A1- fue
significativa (F[1, 99] = 4.02, P = 0,048).
252
J. P. Connor, et al
Edad de comienzo del problema con la bebida
Como media, los sujetos con alelo A1+ comunicaron
haber comenzado a tener problemas con la bebida a la
edad de 20,7 años. Para los pacientes con alelo A1-, la
edad media de comienzo del problema con la bebida
fue 26,7 años. La edad más temprana de comienzo de
los problemas con el alcohol en los sujetos con alelo A1+
comparado con los sujetos con alelo A1- fue significativa (F[1, 99] = 13,6, P = 0,0001). Con respecto a los genotipos, la edad del problema con la bebida, en años, era
más temprana en los sujetos A1/A1 (19,00 ± 2,45),
seguido por los sujetos A1/A2 (20,96 ± 6,33) y, lo más
tarde, los sujetos A2/A2 (27,24 ± 8,96). El análisis de
regresión mostró una disminución significativa en la
edad de comienzo del problema con la bebida en los
genotipos A2/A2, A1/A2 y A1/A1, respectivamente (F[1, 101]
= 14,08, P = 0,0003).
Años de consumo de alcohol
Como media, los sujetos con alelo A1+ comunicaron
llevar bebiendo 17,4 años; los sujetos con alelo A1- llevaban bebiendo 15,2 años. No hubo diferencia en los
años de consumo entre los grupos de alelo (F[1, 101] =
0,970, P = 0,327).
Años de desarrollo del problema con la bebida
Para los sujetos con alelo A1+, la duración media en
años desde la edad del primer consumo de alcohol hasta la edad de comienzo del problema con la bebida fue
7,3. Para los sujetos con alelo A1-, el número medio de
años fue 12,0. Hubo una diferencia significativa entre
los grupos de alelo en este parámetro (F[1, 99] = 10,5, P =
0,002). Con respecto a los genotipos, la duración media
en años desde la edad del primer consumo de alcohol
hasta la edad de comienzo del problema con la bebida
fue más corta en los sujetos con A1/A1 (3,00 ± 2,65),
seguido por los sujetos con A1/A2 (8,04 ± 5,51) y más
lenta en aquellos con A2/A2 (12,00 ± 7,42). El análisis
de regresión mostró una disminución significativa en
los años desde la edad del primer consumo de alcohol
hasta la edad de comienzo del problema con la bebida
en los genotipos A2/A2, A1/A2 y A1/A1, respectivamente
(F[1, 99] = 13,02, P = 0,0005).
Destoxificaciones
La proporción de pacientes admitidos en un hospital
para cinco o más destoxificaciones en cada grupo de
alelo se determinó por el análisis de la χ2. Esta proporción fue 12/35 (un 34%) para los pacientes con alelo
A1+ y 10/71 (un 14%) para los pacientes con alelo A1-.
El número más de dos veces mayor de admisiones para
destoxificación de los sujetos con alelo A1+ comparado
con los sujetos con alelo A1- fue significativo (χ2[2, 105] =
5,64, P = 0,023).
DISCUSIÓN
Los estudios de asociación del gen DRD 2 han
demostrado que el alelo A1 se asocia con la dependencia grave del alcohol con complicaciones médicas [5,
25, 32]. En el estudio actual de sujetos dependientes del
alcohol, los pacientes con alelo A1+ comunicaron consumir 35% más alcohol en cada ocasión de bebida diaria y 40% más alcohol cada semana que los pacientes
con alelo A1-. Además, los pacientes con alelo A1+ tenían también significativamente más síntomas de
dependencia que los pacientes con alelo A1-. Además,
los individuos con alelo A1+ comunicaron una edad más
temprana de comienzo del problema con la bebida, una
latencia más corta en el comienzo de los problemas con
el alcohol, y tenían más destoxificaciones hospitalarias
que sus homólogos con alelo A1-.
Hay datos procedentes de estudios tanto in vitro [30,
42] como in vivo [22, 36] de fijación del receptor D2
para la dopamina de que los individuos con alelo A1+
tienen un número significativamente reducido de receptores D2 para la dopamina cerebrales comparado con
los individuos con alelo A1-. Dado que los sujetos con
alelo A1+ tienen menos receptores D2 para la dopamina
cerebrales, se hace la hipótesis de que pueden requerir
una dosis más alta de alcohol que sus homólogos con
alelo A1- para una estimulación más continua de las vías
de recompensa dopaminérgicas para alcanzar el refuerzo [6, 27].
Dado que los pacientes con alelo A1+ consumían significativamente más alcohol que los pacientes con alelo A1-, no es sorprendente que comuniquen puntuaciones de la ADS más altas [20, 40]. Todos los pacientes
en esta muestra eran dependientes del alcohol y estaban
sufriendo una destoxificación médica. Así, una variación estadísticamente significativa en la medida de
dependencia, a pesar de esta restricción de la varianza
dentro de la muestra, indica que se asocia un efecto
robusto con la categoría de alelo A1+. Los resultados de
la ADS están de acuerdo con que los pacientes con alelo A1+ manifiestan una forma más intensa del trastorno
[25].
En una tipología derivada empíricamente, Cloninger
[8] describe que un tipo 2 genético más grave y un tipo
1 ambiental menos grave de sujetos dependientes del
alcohol tienen un comienzo de los problemas de alco-
El polimorfismo del receptor D2 para la dopamina
hol anterior y posterior a los 25 años de edad, respectivamente. En otra tipología, Babor y cols. [2] describen
que los sujetos dependientes del alcohol de tipo B, más
grave, tienen un comienzo de los problemas con el
alcohol anterior a los 25 años de edad y los sujetos
dependientes de alcohol de tipo A, menos grave, tienen
un comienzo de los problemas con el alcohol posterior
a los 25 años de edad. En el presente estudio, el
comienzo medio de los problemas con el alcohol para
los pacientes dependientes de esta sustancia con alelo
A1+ estaba en los 21 años de edad y, para los pacientes
con alelo A1-, en los 27 años de edad. Esto muestra una
similitud fundamental entre las tipologías de dependencia del alcohol del tipo 2, el tipo B y con alelo A1+ y las
tipologías del tipo 1, el tipo A y con alelo A1-. Puede ser
digno de mención que, aunque todos los pacientes en
este estudio estuvieron expuestos al alcohol a edades
similares y no hubo diferencias significativas en el
número medio de años que ambos grupos de alelo estuvieron expuestos, los sujetos con alelo A1+ desarrollaron
problemas con el alcohol a una edad muy anterior que
los pacientes con alelo A1-. Así, incluso después de controlar la influencia ambiental del tiempo de exposición
al alcohol, los pacientes con alelo A1+ parecen ser más
susceptibles al comienzo temprano de los problemas
relacionados con el alcohol.
El presente estudio encontró que cuando se toman en
consideración los genotipos del DRD 2, la edad de
comienzo de los problemas con el alcohol y los años en
el desarrollo de estos problemas después del primer uso
de alcohol disminuían progresivamente en el orden de
genotipos A2/A2, A1/A2 y A1/A1. Esto está de acuerdo
con estudios anteriores de alcohólicos en los que se
mostró un efecto de la dosis de gen, es decir, cada alelo A1 adicional adelantaba el comienzo de los problemas con el alcohol a una edad más temprana [23] y la
gravedad de los problemas con el alcohol aumentaba
progresivamente en el orden de genotipos A2/A2, A1/A2
y A1/A1 [1]. Dado que se encuentra una disminución
progresiva en el número de sitios de fijación del receptor D2 para la dopamina en el cerebro de los sujetos en
el orden de genotipos A2/A2, A1/A2 y A1/A1 [30], se hace
la hipótesis de que los índices antedichos de gravedad
del alcoholismo se pueden asociar con la categoría de
número de receptores D2 para la dopamina del cerebro.
Los antecedentes de resultados peores de tratamiento de los pacientes dependientes del alcohol con alelo
A1+ comparado con los pacientes con alelo A1- están de
acuerdo con hallazgos similares de pacientes dependientes de opiáceos que experimentaban tratamiento
con metadona [26]. En ese estudio, el grupo de trata-
253
miento con resultados malos (definido como un uso
semanal o mayor de heroína mientras se está en tratamiento de metadona o la terminación del tratamiento
por el paciente) tenía una frecuencia cuatro veces
mayor de alelo A1+ que la del grupo con buenos resultados de tratamiento.
Dado que el gen del DRD2 está significativamente
asociado con el abuso de sustancias grave a través de
diversas sustancias (para una revisión, véase [28]), está
claro que la categoría de alelo A1+ no es específica para
el riesgo con respecto a la dependencia del alcohol únicamente. Es más probable que la categoría de alelo A1+
y el abuso de sustancias estén asociados de modo más
general con mecanismos de recompensa neuroquímica
[6, 27]. La expresión del comportamiento de beber,
como el consumo de alcohol y la cronología del problema con la bebida examinados en este estudio, rara
vez se explica exclusivamente por la varianza genética
[35]. Se acepta por lo general que esta varianza fenotípica está moldeada también en gran medida por otros
factores ambientales (p. ej., los modelos de rol familiares, el grupo de iguales, los procesos cognitivos, etc.)
[34]. Las investigaciones futuras deberían examinar de
modo más completo la contribución relativa de los factores genéticos, ambientales y cognitivos en el desarrollo de la dependencia del alcohol. Las investigaciones
preliminares que han investigado esta interacción entre
los genes y el ambiente han identificado que varones
predolescentes con alelo A1+ comparados con varones
preadolescentes con alelo A1- eran más vulnerables al
estrés familiar que llevaba a la perturbación del funcionamiento cognitivo [3]. Del mismo modo, Connor y
cols. [10] han mostrado que el riesgo del alelo del
DRD2 y las cogniciones relacionadas con el alcohol
proporcionan una varianza única en la predicción de la
dependencia del alcohol. Se recomienda que las investigaciones posteriores de genética molecular del alcohol
adopten un enfoque más multidimensional para los problemas del alcohol, incorporando modelos cognitivos y
ambientales establecidos de la bebida con paradigmas
de la investigación genética.
El tratamiento de los pacientes dependientes del
alcohol, como grupo individual, ha tenido un éxito
variable. Sin embargo, se han obtenido resultados prometedores en un enfoque farmacogenético para el tratamiento de los pacientes dependientes del alcohol [24].
En ese estudio se encontró que la administración del
agonista del receptor D2 para la dopamina bromocriptina tenía como resultado la reducción del anhelo y la
ansiedad (factores clave de la recaída), con una tasa de
retención mayor en los pacientes con alelo A1+ compa-
254
J. P. Connor, et al
rado con los pacientes con alelo A1-. La identificación
de pacientes dependientes del alcohol caracterizados
por las categorías de alelo A1+ y A1- del DRD2 puede
producir potencialmente tratamientos diferenciados y
encaminados con mayor precisión a estos dos grupos de
pacientes.
El presente estudio tiene limitaciones. Es un estudio
transversal y se necesitan investigaciones longitudinales para averiguar si la categoría de alelo del DRD2 puede predecir parámetros del problema con la bebida a
través del tiempo. Muchas de las medidas requerían
datos de autoinforme y evaluaciones adicionales de
informantes habrían fortalecido los informes de los
pacientes. Además, todos los pacientes estaban sufriendo una destoxificación y los resultados pueden no generalizarse a grupos dependientes del alcohol más heterogéneos.
En conclusión, el estudio actual muestra una validación convergente de que la categoría de alelo A1+ se
asocia con dependencia intensa del alcohol a través de
múltiples medidas. Es más probable que los pacientes
con alelo A1+ dependientes del alcohol comuniquen un
consumo mayor de alcohol, niveles más elevados de
dependencia, una edad de comienzo más temprana de
los problemas con el alcohol y un comienzo más rápido del problema con la bebida después de la exposición
inicial a la sustancial. Además, los individuos con alelo
A1+ experimentaron más admisiones para destoxificación. Los resultados del estudio actual indican una predisposición genética a problemas de alcohol graves que
implican al alelo A1 del gen del DRD2.
AGRADECIMIENTOS
Esta investigación fue financiada, en parte, por la
Fundación de Investigación del Real Hospital de Brisbane, la Fundación Christopher D. Smithers, Nueva
York, y una beca de doctorado del Consejo Nacional de
Investigación Sanitaria y Médica de Australia a J. P. C.
Nos gustaría dar las gracias a la Dra. Pauline Apiata, al
Dr. Shane Armitage, a Leanne Arnold, Sue Healy, al Dr.
Val Hyland, a Praneel Kumar, al Dr. John Rowell, al
Prof. John Saunders, a Angela Sharp y a la Dra. Lorraine Westacott (Laboratorio de Genética Molecular, Real
Hospital de Brisbane) por las extracciones de ADN.
Estamos agradecidos también al personal y los pacientes del Real Hospital de Brisbane, Servicio Hospitalario
de Alcohol y Drogas, que ayudó y participó en este
estudio. Agradecemos la excelente ayuda editorial de
Lesley Jenkin en la preparación del manuscrito.
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