Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular.
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Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng re so Na Actualización en la evaluación del cio na cardiovascular riesgo ld el La bo Martín Dr. Joaquín J. Alonso ra tor Hospital U. de Getafe io 19 de junio de 2015 Cl íni co 20 15 Co n Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso g ATEROESCLEROSIS. PATOGENIA re so ESTRUCTURA NORMAL Na Es una alteración progresiva c de la pared de la ion o arteria que causa estenosis/oclusión dilatación (aneurisma)/rotura de pared alarterial. Aterosclerosis ➥ formación de ateroma en de pared vaso ➥ depósito de lípidos/migración l monocitos/proliferación matriz extracelular/cel L a musc. lisas/fibrosis/inflamación ➥⇓ luz arterial Complicaciones de la placa ➥ erosión / ruptura ➥ trombosis Factores de riesgo: HTA, Hipercolesterolemia, Tabaco, Diabetes y resistencia a insulina, Edad, Sexo masculino, Otros (protrombótico, ↑homocisteina, obesidad..) Vulnerabilidad individual y poblacional -Genética /Hx Familiar bo r ato rio Cl ín ico 20 15 Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso Co ng Evaluación Manejo (Eliminación o re del riesgo CV so de impacto del factor de riesgo) disminución Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín La hipercolesterolemia afecta a una de cada dos personas adultas en España y es uno de los principales factores del riesgo de enfermedad vascular arteriosclerótica Manejo de la dislipemia es un elemento clave en la PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA de la enfermedad aterosclerótica ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Qué apariencia tendría el mundo si se midiera por su riqueza, 2015 Cl ín ico 20 15 Co ng re SITUACIÓNsEPIDEMIOLÓGICA ECV oN EUROPA: VARIACIONES ac REGIONALES: ion al •Dos regiones: variabilidad d e este/oeste (high income) Europa l •Oeste Europa: variabilidad Norte/sur (efecto mediterraneo) Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso La bo r ato rio Cl ín ico 20 15 Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso Co n grEPIDEMIOLÓGICA SITUACIÓN es oN ACTUAL ECV: ESPAÑA ac ion a ld el La bo r ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso r es TEMPORAL DE LA MORTALIDAD POR ECV EN ESPAÑA EVOLUCIÓN oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl íni co 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso ng ESTRATEGIA GUIADA POR OBJETIVOS BASADOS cLDL re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n FORTALEZAS a • Evaluación riesgo CV total mediante lalescala SCORE que se puede adaptar a países de riesgo d el alto y bajo. Define 4 grupos de riesgo Laprincipal) y herramienta de seguimiento • Establece al C-LDL como diana terapéutica (objetivo bo porque: ra • tor io Cllipídica aterógena. • Considera objetivos secundarios cNo-HDL, (apo) B, los TG, C-HDL , la triada íni La razón: co • 20 15 Por cada reducción de 40 mg/dl, la morbimortalidad CV se reduce un 22% • La disminución hasta 70 mg/dl o reducciones del 50% consigue máximos efectos preventivos de eventos CV No se dispone de EC específicamente diseñados para diminuirlos y solo considera que debe convertirse en dianas en algunos caso como la DM, SM o dislipemias combinadas. • No se ha demostrado rendimiento clínico de ulteriores ajustes del tto para uno o más de los objetivos secundarios en pacientes con riesgo CV alto una vez alcanzado el objetivo de CLDL Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso Co ng re so Na FORTALEZAS cio • Tratamiento bien establecido n al • Cambio estilo de vida (dieta + actividad f´sisica) de • ESTATINAS: PIEDRA ANGULAR. No recomieinda ninguna “el considerando prioritario en la selección de la estatina debe ser la necesidad de alcanzar los objetivos de c-LDL” lL ab or ato rio • Otros hipolipemiantes: sirven para • Coadyuvar con estatinas para lograr objetivos de c-LDL • Tratamiento objetivos secundarios (aumentar cHDL o bajar TG). • APLICACIÓN PRÁCTICA FÁCIL Y SEGUIMIENTO ESTANDARIZADO (c-LDL) Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio 2013 publicación Guía de American College of Cardiology/American Heart Cl Association (ACC/AHA) íni c Inmediata polémica a ambos lados del Atlántico. Aunque las guíasoeuropeas y 20 estadounidense coinciden en muchos aspectos, hay otros puntos importantes 1 en los que difieren, como el cambio drástico en el enfoque para la aplicación5 inicial del tratamiento con hipolipemiantes y en los objetivos terapéuticos Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al ORIGEN Y FORMATO PECULIAR de lL ab or Se basa en responder a preguntas clínicas fundamentales interpretando la evidencia clínica disponible (no es una revisión exhaustiva del diagnóstico, tratamiento y control de las dislipemias): ato rio 1. ¿Qué evidencia hay para los objetivos terapéuticos del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y el colesterol unido a lipoproteínas no de alta densidad (cNo-HDL) en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA)? Cl ín 2. ¿Qué evidencia hay para los objetivos terapéuticos de cLDL y cNo-HDL en la prevención primaria de la ECVA? i co de lípidos, eficacia 3. Para la prevención primaria y secundaria, ¿qué impacto en las concentraciones y seguridad tienen los fármacos hipolipemiantes utilizados para el tratamiento2 de los lípidos en 01 general y de subgrupos seleccionados? 5 Se alejan del enfoque centrado en la consecución del objetivo terapéutico de colesterol hacia un enfoque basado en la dosis y el tipo de estatina (ESTATINOCÉNTRICO) Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato FORTALEZAS r io y da consejos útiles para su Prioridad a la terapia con estatinas (su eficacia es incuestionable Cl uso) íni Concepto de enfermedad cardiovacular aterosclerótica ampliada (comparten FR, c o fisiopatología) 20 Énfasis en el riesgo CV absoluto. Pts con cLDL 70 -189 cálculo riesgo CV a 10 años con lo 1 5 FR clásicos y nuevas tablas (desarrolladas por el Risk Assessment Work) que estima IM. Mortalidad coronaria y ACV mortal y no mortal Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na DEBILIDADES cio n a 1. Las concentraciones de cLDL en esa lfranja deparecen ser evolutiva o biológicamente normales. 2. Las personas con valores de cLDL bajos de causa l L genética están fuertemente protegidas de la ECVA. ab relación lineal entre la concentración de 3. Los estudios observacionales y de intervención muestran cLDL y el riesgo cardiovascular. or atobajas en los ensayos eran más 4. Las poblaciones tratadas con el fin de alcanzar cifras de cLDL propensas a la estabilización o regresión de la aterosclerosis. r i oC 5. El beneficio de la terapia con estatinas está ligado a la reducción absoluta de cLDL: por cada 39 mg/dl (1 mmol/l) de reducción en cLDL, la incidencia de ECVA disminuye una quinta lín parte 6. Los subgrupos de pacientes que han alcanzado las concentraciones más bajasic de cLDL han mostrado oefectos los mejores resultados clínicos, sin ningún aumento significativo en los principales adversos 2 01 y “Dado el papel crucial que desempeña el cLDL tanto en el inicio como en la progresión 5 complicación de la placa de ateroma, abandonar los objetivos terapéuticos en cLDL puede Eliminar los objetivos lípidicos: Evidencias que respaldan el objetivo terapéutico: interpretarse como un «menosprecio» a la teoría lipídica de la aterosclerosis” Co ng re so Na DEBILIDADES cio n Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso a 1. No considera el nuevo conocimientol sobre de con-HDL, (apo)B, tamaño partículas LDL 2. En su pragmatismo sólo recomienda determinar LDL antes del tto y a los 3 meses. Así se pierde l L valoración de la adherencia del pt, , cierra a puerta a la terapia combinada en pts con ateroesclerosis a bo agresiva ra t or Limitación de la edad io 1. Sólo recomienda estatinas entre 40 y 75 años Cl íni 2. Enfatiza la edad cronológica co 20 Limitación de la evidencia disponible 15 1. Sólo incluye evidencia de EC, metanálisis y revisiones sistemáticas Ausencia del concepto de evaluación de colesterol: Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so Na cio n al de lL ab or ato rio POR LOS AVANCES (nuevos tiempos): Cl ín ico • Demostración de que se mejora el pronostico del SCA cuando se reduce cLDL < 70 mg (demostrado hasta ± 50) con estatinas más fármaco no estatina (ezetimibe). Se necesita seguimiento con cLDL, objetivo y otros fármacos diferentes a las estatinas. IMPROVE-IT • Aparición de nuevos fármacos que consiguen esta disminución de forma. Necesidad de seleccionarlos: inhibidores de la PCSK-9 20 15 Co ng Population Patient re so IMProved Na Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial cio na A Multicenter, Double-Blind, l dRandomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of e Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in lHigh-Risk La Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome bo ra tor Inclusion Criteria: io ➢ Hospitalization for STEMI, NSTEMI/UA < C 10 days l í ➢ Age ≥ 50 years, and ≥ 1 high-risk feature: ni co – New ST chg, + troponin, DM, prior MI, PAD, cerebrovasc, 20 prior CABG > 3 years, multivessel CAD 15 ➢ LDL-C 50-125 mg/dL (50–100 mg/dL if prior lipid-lowering Rx) Co ng Design Study re so Patients stabilized post ACS ≤ 10 days: LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx) Na cio N=18,144 Standardn Medical & Interventional Therapy al de Simvastatin Ezetimibe / Simvastatin lL ab 40 mg 10 / 40 mg or a to4rmonths Follow-up Visit Day 30, every io Cl Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 íni events) co Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for 2 UA, 01 coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke 5 *3.2mM **2.6mM Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per FDA label 2011) 90% power to detect ~9% difference Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 Co ng and Lipid Changes LDL-C re so 1 Yr Mean NaSimva EZ/Simva cio Δ in mg/dL na l LDL-C TC TG HDL hsCRP 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 -16.7 -19.3 -16.7 +0.6 -0.5 de lL ab or ato rio Median Time avg 69.5 vs. 53.7 mg/dL Cl ín ico 20 15 Co ng Endpoint — ITT Primary re so death, MI, documented unstable angina requiring Cardiovascular Na coronary revascularization (≥30 days), or stroke rehospitalization, c ioCIn(0.887, 0.988) HR 0.936 Simva — 34.7% al p=0.016 2742 events de NNT= 50 lL ab or EZ/Simva — 32.7% ato 2572 events rio Cl íni co 20 15 7-year event rates Co ng Conclusions re so IMPROVE-IT: First trial demonstrating incremental N clinical benefitawhen adding a non-statin agent c iontherapy: (ezetimibe) to statin a ld YES: Non-statin lowering LDL-C with ezetimibe el reduces cardiovascular La events YES: Even Lower is Even b Better o (achieved mean LDL-C r53 atovs. 70 mg/dL at 1 year) rio YES: Confirms ezetimibe safety profile Cl í nic Reaffirms the LDL hypothesis, that reducing o2 LDL-C prevents cardiovascular events 01 Results could be considered for future guidelines 5 Alirocumab: Inhb PCSK9: proprotein convertase Co subtilisin / kexin type 9 ng re so Na cio Mean na 138 mg/dL ld el La bo r Loss-of-Function PCSK9 Mutations Are Associated with Low LDLC and Low Prevalence of CHD Events 20 Frequency (%) 10 0 0 50 100 50th Percentile 150 200 250 300 PCSK9142x or PCSK9679X (N=85) 30 Mean 100 mg/dL (-28%) 20 10 12 Coronary Heart Disease (%) 30 No Nonsense Mutation (N = 3278) 8 ato rio 4 88% reduction in the risk of CHD events during 15-year follow-up 9.7% Cl ín ico No 0 0 50 100 150 200 250 Plasma LDL Cholesterol in Black Subjects (mg/dL) 300 20 1.2% 0 15 Yes PCSK9142x or PCSK9679X Adapted from Cohen JC. N Engl J Med 2006;354:1264–72 CoLDL Receptor Function and Life Cycle ng re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 15 Role of PCSK-9 in the Regulation of CThe on LDL Receptor Expression gr es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl íni co 20 15 Phase 3 Alirocumab. Program ODYSSEY Co ng 14 global phase 3 trials, including more than 23,500 patients across more than 2,000 study centers re so Na c ion HC at high CV risk population HeFH population Add-on to max tolerated statin (± other LMT) Add-on to max tolerated statin (±other LMT) ODYSSEY FH I (EFC12492) N=471 LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100mg/dL 18 months ODYSSEY COMBO I (EFC11568) N=306 LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL 12 months ODYSSEY FH II (CL1112) N=250 LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100mg/dL 18 months ODYSSEY HIGH FH (EFC12732) N=105 LDL-C ≥ 160 mg/dL 18 months ODYSSEY LONG TERM (LTS11717) N=2,100 LDL-C ≥ 100 mg/dL 18 months al ODYSSEY COMBO II (EFC11569) N=660 LDL-C ≥ 70 mg/dL 24 months de lL ODYSSEY OLE Enrolment on-going ab or ato rio ODYSSEY MONO (EFC11716) N=100 Patients on no background LLTs LDL-C ≥ 100 mg/dL 6 months ODYSSEY ALTERNATIVE (CL1119) N=250 Patients with defined statin intolerance LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL 6 months ODYSSEY OPTIONS I (CL1110) N=350 Patients not at goal on moderate dose atorvastatin LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL 6 months ODYSSEY OUTCOMES (EFC11570) N=18,000 LDL-C ≥ 70 mg/dL 36 months Enrolment ongoing Cl ín ODYSSEY CHOICE I (CL-1308) N=700 300 mg Q4W dosing 12 months ODYSSEY CHOICE II (EFC13786) N=200 150 mg Q4W dosing 6 months (+ OLE) Enrolment completed Regeneron studies Additional populations/studies ODYSSEY OPTIONS II (CL1118) N=300 Patients not at goal on moderate dose rosuvastatin LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL 6 months ico 20 15 41 Atorvastatin With or Without Alirocumab in Co Hypercholesterolemia n gr es oN Change in calculated LDL-C ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín BASELINE WEEK 2 WEEK 4 WEEK 6 WEEK 8 0 LDL-C mean (SE) % change from baseline -10 BSL 121.1 mg/dL WK8 100.0 mg/dL ∆ - 17.3% -20 -30 -40 -50 -60 -70 ico* -80 Placebo + A80 (n=31) * Alirocumab 150 mg Q2W + A10 (n=31) Roth et al. N Engl J Med 2012; 367: 1891–900. BSL 120.6 mg/dL WK8 40.4 mg/dL ∆ - 66.2% BSL 126.9 mg/dL WK8 36.8 mg/dL ∆ - 73.2% 20 15 Alirocumab 150 mg Q2W + A80 (n=30) Cumulative p robability of event Co Post hoc Analysis of Adjudicated Major ng Adverse Cardiovascular Events* 1.0re 0.06 so Placebo + maximally tolerated statin ± other LLT N 0.8 ac0.04 Alirocumab + maximally tolerated statin ± other LLT ion 0.02 a 0.6 ld el 0.00 0.4 La52 64 78 86 0 12 24 36 b or 0.2 ato rio 0.0 0 12 24 36 52 64 78 86 Cl Time (weeks) íni co 20 15 No. at risk Placebo Alirocumab Cox model analysis HR = 0.52 (95% CI 0.31 to 0.90) Nominal p-value = 0.02 788 1550 776 1533 731 1445 700 1392 670 1342 653 1306 644 597 1266 1170 *Based on primary endpoint for the ODYSSEY OUTCOMES trial, including CHD death, non-fatal MI, fatal and non-fatal ischemic stroke, and unstable angina requiring hospitalization. Unstable angina requiring hospitalization was considered based on strict criteria / clear progression of ischemia. J. Robinson et al., N Engl J Med 2015;372(16):1489-1499 Co n g CONCLUSIONES 1. 2. 3. 4. 5. Actualización en la evaluación del riesgo cardiovascular. H. U. Getafe / Dr. Joaquín J. Alonso re so La prevención CV ha demostrado disminuir al morbimortalidad CV Na y trasvase de mortalidad al cáncer originando un retraso c El manejo adecuadoiodel colesterol es un fundamental de la prevención CV na Las estatinas son la piedralangular para la consecución de un perfil lipídico de adecuado l Lala European Society of Cardiology el De acuerdo con las Guía clínicas de bo manejo adecuado exige: ato clínico y/o SCORE) • Estratificación del riesgo para cada ptr(factores rioen cLDL) • Objetivo claro para cada grupo (ahora basado • Necesidad de un seguimiento basado en el logroC del objetivo de cLDL l íni Avances constantes necesidad de cambios en las guías: co • En pts alto riesgo se obtien beneficio de una reducción de cLDL hasta 20 unos 50 mg/dl con la combinación simva + ezetimibe 15 • La llegado de los nuevos fármacos biológicos (inhb de la PCSK9).) Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15
