VOLUMEN 14 • NÚMERO 2 • ABRIL 2012 J ournal of C linical O ncology O R I G I N A L R E P O R T Remisión completa con inhibidores de la tirosina kinasa en el carcinoma renal Laurence Albiges, Stéphane Oudard, Sylvie Negrier, Armelle Caty, Gwenaelle Gravis, Florence Joly, Brigitte Duclos, Lionel Geoffrois, Frédéric Rolland, Aline Guillot, Brigitte Laguerre, Eric Legouffe, Frédéric Kohser, Pierre-Yves Dietrich, Christine A. Theodore y Bernard Escudier Tratado como manuscrito de comunicación rápida. Laurence Albiges y Bernard Escudier, Institut Gustave-Roussy, Villejuif; Stephane Oudard, Hôpital Européen Georges Pompidou, París; Sylvie Negrier, Université de Lyon-Centre Léon Bérard, Lyon; Armelle Caty, Centre Oscar Lombret, Lille; Gwenaëlle Gravis, Institut Paoli Calmette, Marsella; Florence Joly, Centre François Baclesse y Centre Hospitalier Universitaire Costa de Nacre, Caen; Brigitte Duclos, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Estrasburgo; Lionel Geoffrois, Centre Alexis Vautrin, Nancy; Frédéric Rolland, Centre Renié Gauducheau, Nantes; Aline Guillot, Institut de Cancerologie de la Loire, Saint Priest en Jarez; Brigitte Laguerre, Centre Eugene Marquis, Rennes; Eric Legouffe, Clinique Valdegour-Centre Médical Oncogard, Nîmes; Frédéric Kohser, Centre Hospitalier L. Pasteur, Colmar; Christine A. Theodore, Hôpital Foch, Suresnes, Francia; y Pierre-Yves Dietrich, Hospital Universitario de Ginebra, Ginebra, Suiza. Enviado el 20 de junio de 2011; aceptado el 21 de noviembre de 2011; publicado en formato electrónico antes que impreso en www.jco.org el 9 de enero de 2012. Redactado en nombre de los miembros del Groupe Français d’Immunotherapie y el Groupe d’Etude des Tumeurs Uro Genitales. Presentado en parte en el 46º Congreso anual de la American Society of Clinical Oncology, 4-8 de junio de 2010, Chicago, IL. Al final de este artículo se incluyen las declaraciones de posibles conflictos de intereses y la colaboración de los autores. Autor para el envío de correspondencia: Laurence Albiges, MD, Medical Oncology Department, Institut Gustave Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94805 Villejuif, Francia; dirección electrónica: [email protected]. © 2012 por la American Society of Clinical Oncology 0732-183X/12/3005-482/S20.00 DOI: 10.1200/JCO.2011.37.2516 76 r e s u m e n Objetivo La remisión completa (RC) es poco frecuente durante el tratamiento del carcinoma renal metastásico (CRm) con inhibidores de la tirosina kinasa (ITK), aunque puede producirse en algunos pacientes. Sigue debatiéndose si se ha de mantener el tratamiento una vez alcanzada la RC. Métodos Se hizo un análisis retrospectivo multicéntrico de una serie de pacientes con CRm que alcanzaron RC durante el tratamiento con un ITK (sunitinib o sorafenib) en monoterapia o combinado con tratamiento local (cirugía, radioterapia o ablación por radiofrecuencia). Resultados Se identificó RC en 64 pacientes, de los que 36 habían recibido un ITK en monoterapia y 28 combinado con tratamiento local. La mayoría tenían una histología de células claras (60 de 64 pacientes) y todos se habían sometido a una nefrectomía previa. La mayor parte de los pacientes eran de riesgo bajo o intermedio; no obstante, tres eran de riesgo alto. La RC se alcanzó en la mayoría de los pacientes durante el tratamiento con sunitinib (59 de 64 pacientes). De los 36 que alcanzaron RC tras recibir un ITK en monoterapia, ocho continuaron después con el tratamiento, mientras que 28 lo interrumpieron. Diecisiete pacientes que interrumpieron el tratamiento (61%) siguen en RC, con una mediana de seguimiento de 255 días. De los 28 que alcanzaron RC tras recibir un ITK combinado con tratamiento local, 25 interrumpieron el tratamiento y 12 de ellos (48%) siguen en RC, con una mediana de seguimiento de 322 días. Conclusiones Puede alcanzarse RC tras recibir un ITK en monoterapia o combinado con tratamiento local. Se observó RC en todos los focos de metástasis y en todos los grupos pronósticos. J Clin Oncol 30:482-487. © 2012 por la American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN Antes de la introducción de los agentes contra dianas terapéuticas, el tratamiento estándar para los pacientes con carcinoma renal metastásico (CRm) era el de tipo citoquinas con interferón alfa o interleucina-2. Aunque en la mayoría de los casos los beneficios eran moderados, con una mediana de supervivencia global de unos 13 meses1, en algunos se lograba remisión completa (RC) duradera. Se conseguía RC duradera, que persistía más de 3 años, en el 5% a 8% de los pacientes tratados con interleucina-22-4. En años recientes, los agentes contra dianas terapéuticas han sustituido a las citoquinas como estándar de tratamiento para los pacientes con CRm5,6. Los agentes de ese tipo autorizados actualmente son los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK) multidiana sunitinib, sorafenib y pazopanib, el anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) bevacizumab en combinación con interferón alfa y los inhibidores de la kinasa mTOR (mammalian target of rapamycin) temsirolimus y everolimus7-13. Journal of Clinical Oncology, Vol 30, N.º 5 (Febrero 10), 2012: 482-487 Remisión completa en el carcinoma renal metastásico Los agentes contra dianas terapéuticas han mejorado sustancialmente el pronóstico, registrándose con sunitinib una mediana de supervivencia global superior a 2 años7. En el 8% a 39% de los pacientes tratados con estos agentes se observan respuestas objetivas, en su mayor parte respuesta parcial (RP)7‑13. Aunque con estos agentes es rara la RC, se ha observado en algunos casos. En el estudio fase III con sunitinib se alcanzó RC en 11 pacientes (3%)7. Además, se han publicado varios casos clínicos y series de pacientes en los que se consiguió RC con algunos de estos agentes, como sunitinib y sorafenib14-16. Las características de los pacientes que alcanzaron RC durante el tratamiento con un ITK no están bien definidas. Además, aún no está claro si en esos casos debe continuarse con el tratamiento o si es viable interrumpirlo. En este estudio retrospectivo multicéntrico se revisaron las historias clínicas de pacientes que alcanzaron RC tras recibir los ITK sunitinib o sorafenib, con o sin tratamiento local adicional, y se analizaron las características de esta población. También se evaluó si, una vez alcanzada la RC, era viable interrumpir el tratamiento y se trataron de definir las implicaciones terapéuticas para el futuro. MÉTODOS Se hizo un análisis retrospectivo multicéntrico de los pacientes con CRm que alcanzaron RC durante el tratamiento, en Francia y en un centro de Suiza, con un inhibidor del receptor de VEGF (sunitinib o sorafenib), en monoterapia o combinado con tratamiento local (cirugía, radioterapia o ablación por radiofrecuencia). Se envió un cuestionario a los miembros del Grupo Français d’Immunothérapie en el que se les pedía que identificaran a los pacientes con CRm que habían alcanzado RC tras recibir sunitinib o sorafenib, con o sin tratamiento local adicional, entre noviembre de 2005 y diciembre de 2009. La identificación de los pacientes se hizo a partir de los datos facilitados por los médicos encargados del tratamiento. Se consideró elegibles a los que tenían CRm confirmado histológicamente y habían recibido sunitinib o sorafenib en monoterapia según la pauta y la posología aprobadas habituales. El ITK se usó siempre en monoterapia. Sunitinib se administró a dosis de 50 mg/día durante 4 semanas, seguido de 2 semanas sin tratamiento. Sorafenib se administró a dosis de 800 mg/día de forma continua en ciclos de 4 semanas. Se admitió la administración de sunitinib y de sorafenib tanto en el contexto de la práctica habitual como en el marco de un ensayo clínico. Se admitieron las reducciones de dosis por toxicidad, basándose en las recomendaciones habituales para los dos fármacos, a criterio del investigador. Los pacientes debían haber alcanzado RC tras recibir sunitinib o sorafenib en monoterapia o combinado con un tratamiento local (cirugía, radioterapia o ablación por radiofrecuencia). La RC se definió, de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, como la desaparición de todas las lesiones diana conocidas, la desaparición de todas las lesiones no diana y la ausencia de lesiones nuevas. La RC debía confirmarse en dos tomografías computerizadas (TC), con un intervalo de al menos 4 semanas. Todas las RC debían ser revisadas y confirmadas en cada centro como parte del proceso de inclusión por el oncólogo médico y el radiólogo a cargo del cáncer urológico. En el cuestionario se registraron los apartados siguientes: histología del tumor, tratamiento previo, número y localización de los focos metastásicos, duración del tratamiento con ITK, naturaleza y fecha de los procedimientos locales adicionales y seguimiento después de la RC. Además, se clasificó a los pacientes de acuerdo con los criterios pronósticos franceses17. En esta clasificación, los factores predictivos adversos son: estado funcional (EF) mayor de 0, más de un foco metastásico, duración del intervalo entre el diagnóstico del CR y el tratamiento sistémico inferior a un año y presencia de metástasis hepáticas17. Se estratificó a los pacientes www.jco.org RC (N = 64) RC con ITK en monoterapia (n = 36) Cirugía (n = 22) RC con ITK + tratamiento local (n = 28) RF RF sola RF + cirugía (n = 2) (n = 1) (n = 1) Radioterapia (n = 4) Fig. 1. Obtención de remisión completa (RC) con inhibidores de la tirosina kinasa (ITK) administrados en monoterapia o en combinación con tratamiento local. ARF, ablación por radiofrecuencia. como de riesgo bajo (EF 0 y solo un foco metastásico), de riesgo intermedio (ni bajo ni alto) o de riesgo alto (EF > 1 o tres factores de riesgo)17. RESULTADOS Características de los pacientes Se identificaron 64 pacientes que habían alcanzado RC tras recibir sunitinib o sorafenib en 15 centros del Groupe Français d’Immunotherapie entre noviembre de 2005 y diciembre de 2009. La mayoría de los tratados con sunitinib habían recibido este agente fuera del marco de un ensayo clínico. Del total de 64 pacientes, 36 habían recibido el ITK en monoterapia y 28 en combinación con tratamiento local (Fig. 1). La mayoría tenía una histología de células claras (n = 60) y todos se habían sometido a una nefrectomía previa (Tabla 1). La mayor parte de los pacientes que habían alcanzado RC eran de riesgo bajo o intermedio; no obstante, tres eran de riesgo alto. La mayoría alcanzaron la RC con sunitinib (n = 59); cinco la alcanzaron con sorafenib. Aunque no se dispuso del denominador de pacientes tratados con sunitinib o sorafenib en todos los centros, pudo definirse la incidencia de RC en el centro principal, en el que se registró RC en el 1,7% de los pacientes tratados con ITK (seis del total de 353 que habían recibido sunitinib o sorafenib) durante el período de reclutamiento. Esto concuerda con los datos procedentes del programa de acceso ampliado de sunitinib18. Pronóstico tras la interrupción del tratamiento con el ITK Pacientes que alcanzaron RC tras recibir un ITK en monoterapia. Treinta y seis pacientes alcanzaron RC tras recibir un ITK en monoterapia. La mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento y la RC fue de 12,6 meses (rango, 2 a 28 meses). De ellos, 16 (44%) interrumpieron el tratamiento al alcanzar la RC y 12 (33%) lo hicieron después de recibir ciclos adicionales del mismo ITK, con una mediana de duración del tratamiento con ITK después de la RC de 3,9 meses (rango, 1,06 a 32,5 meses). Ocho pacientes (22%) continuaron con el tratamiento con ITK (Fig. 2). La mediana de duración de este tratamiento con ITK después de la RC (y aún en curso) fue de 10,3 meses (rango, 1,1 a 30,9 meses). De los 16 pacientes que interrumpieron el ITK al alcanzar la RC, siete (44%) presentaron recidiva. De los 12 que lo interrumpieron tras seguir recibiendo el ITK durante un período adicional, cuatro (33%) presentaron recidiva. También presentó recidiva un 77 Albiges y cols. Tabla 1. Características clínicas de los pacientes Característica N.º de pacientes % Tratamiento ITK en monoterapia ITK más tratamiento local 36 28 56 44 Histología Células claras Papilar 60 4 94 6 Nefrectomía previa 64 100 Tratamiento previo Ninguno Citoquinas Tratamiento local: cirugía/radioterapia ITK previo 36 18 8 2 56 28 13 3 ITK con el que se alcanzó la RC Sunitinib Sorafenib 59 5 92 8 Grupo de riesgo (clasificación francesa) Bajo Intermedio Alto 22 39 3 34 61 5 N.º de focos metastásicos antes del ITK 1 2 ≥ 3 26 23 15 41 36 23 Abreviaturas: ITK, inhibidor de la tirosina kinasa; RC, remisión completa. paciente (13%) que continuó con el ITK (Fig. 2). Debido al pequeño número de pacientes de cada grupo, no fue posible confirmar si hubo diferencias en las tasas de recidiva entre los que continuaron con el tratamiento con ITK y los que lo interrumpieron. La mediana de tiempo entre la RC y la recidiva fue de 7,9 meses (rango, 3 a 32 meses). La recidiva apareció en un foco metastásico previamente afectado en cinco de los 12 pacientes en los que hubo recidiva. En conjunto, de los 28 pacientes que interrumpieron el tratamiento después de la RC, 17 siguen en RC, con una mediana de seguimiento de 8,5 meses (rango, 0,3 a 39,1 meses). Las características de los pacientes que presentaron recidiva y de los que se mantuvieron en RC al interrumpir el tratamiento con ITK se recogen en la Tabla 2. Pacientes que alcanzaron RC tras recibir un ITK combinado con tratamiento local. Veintiocho pacientes alcanzaron RC tras recibir un ITK combinado con tratamiento local. La mediana de tiempo entre el comienzo del tratamiento con ITK y la RC fue de 18,5 RC con ITK en monoterapia (n = 36) Interrupción del ITK al alcanzar la RC (n = 16; 44%) Interrupción del ITK después de la administración de ciclos adicionales del mismo ITK (n = 12; 33%) Mediana de duración de la continuación del tratamiento con el ITK después de la RC = 3,9 meses (rango, 1,06 a 32,5) Recidiva (n = 7 de 16; 44%) Recidiva (n = 4 de 12; 33%) ITK en curso (n = 8; 22%) Recidiva (n = 1 de 8; 13%) Fig. 2. Pronóstico de los pacientes que alcanzaron la remisión completa (RC) con un inhibidor de la tirosina kinasa (ITK) en monoterapia. 78 meses (rango, 5 a 45 meses). Así pues, en estos caso hubo una exposición prolongada al tratamiento con ITK y luego tratamiento local adicional antes de conseguirse la RC. Veintidós (79%) pacientes fueron sometidos a cirugía, dos (7%) a ablación por radiofrecuencia (uno, a ablación por radiofrecuencia y cirugía) y cuatro (14%) a radioterapia (Fig. 1). En la mayoría de los casos, el tratamiento local se realizó por metástasis pulmonar; otros focos de metástasis fueron las glándulas suprarrenales, ganglios linfáticos, aparato digestivo y páncreas. En 20 de los 22 pacientes que se sometieron a cirugía se dispuso de los resultados de anatomía patológica; todas las muestras incluían células tumorales viables residuales y algunas también mostraron necrosis parcial. Por tanto, ninguno de estos pacientes alcanzó una RC anatomopatológica. Diecinueve pacientes interrumpieron el tratamiento con el ITK al alcanzar la RC y seis después de recibir ciclos adicionales del mismo ITK. La mediana de duración del período de administración ITK adicional después de la RC fue de 3,5 meses (rango, 1,0 a 15,4 meses). Tres pacientes siguieron recibiendo el ITK después de la RC durante una mediana de 8,2 meses (rango, 5,6 a 15,2 meses; Fig. 3). De los 19 pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITK al alcanzar la RC, presentaron recidiva 10 (52%). De los seis que interrumpieron el ITK después de recibir tratamiento adicional con el mismo ITK, presentaron recidiva tres (50%). De los tres que continuaron con el tratamiento con ITK, presentó recidiva uno (33%) (Fig. 3). La mediana de tiempo entre la RC y la recidiva de la enfermedad fue de 8,2 meses (rango, 3 a 25 meses). La recidiva apareció en un foco metastásico previamente afectado en siete de los nueve pacientes en los que hubo recidiva. En conjunto, de los 25 pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITK al alcanzar la RC, 12 (48%) siguen en RC, con una mediana de seguimiento de 10,7 meses (rango, 0,3 a 54,0 meses). Las características de los pacientes que presentaron recidiva y de los que se mantienen en RC tras interrumpir el tratamiento con ITK se recogen en la Tabla 2. Tratamiento de los pacientes que presentaron recidiva De los 24 pacientes que presentaron recidiva después de interrumpir el ITK, únicamente 15 recibieron otro tratamiento sistémico. Se administró nuevo tratamiento con el mismo ITK a 11 de ellos y un tratamiento antiangiogénico distinto a los cuatro restantes (tres recibieron un ITK alternativo y uno recibió bevacizumab). No se administró el mismo ITK a los pacientes que en el momento de recidiva tenían factores de riesgo de resistencia al ITK, como varias exposiciones al ITK y recidiva precoz. De los 11 que recibieron el mismo ITK, siete alcanzaron RP, uno presentó enfermedad estable (EE), otro presentó progresión de la enfermedad y en dos se desconoce la respuesta. De los cuatro que recibieron un tratamiento distinto, uno presentó RP, dos presentaron EE y en otro se desconoce la respuesta. Los otros nueve pacientes que presentaron recidiva sin estar en tratamiento recibieron tratamiento local después de la recidiva. Cinco se sometieron a cirugía, uno recibió ablación por radiofrecuencia y los otros tres, radioterapia. De ellos, tres también volvieron a recibir sunitinib; todos presentaron EE o RP. Journal of Clinical Oncology Remisión completa en el carcinoma renal metastásico Tabla 2. Características de los pacientes que se mantienen en RC y de los que presentaron recidiva tras interrumpir el tratamiento con el ITK Pacientes que interrumpieron el ITK al alcanzar la RC Con ITK en monoterapia (n = 28) Característica Tratamiento con ITK Sunitinib Sorafenib Mediana de seguimiento, días N.º de pacientes con recidiva (n = 11) Pacientes que interrumpieron el ITK al alcanzar la RC Con ITK más tratamiento local (n = 25) N.º de pacientes que se N.º de pacientes se mantienen en RC N.º de pacientes mantienen en RC (n = 17) con recidiva (n = 13) (n = 12) 9 2 16 1 13 0 11 1 480 255 688 322 Grupo de riesgo Bajo Intermedio Alto 3 8 0 9 6 2 4 9 0 4 8 0 N.º de focos metastásicos 1 2 3 > 3 4 6 0 1 9 4 3 1 6 5 2 0 5 5 1 1 Presencia de metástasis hepáticas 1 4 1 0 476 330 531 684 7 3 1 0 13 3 1 0 5 5 1 2 6 5 0 1 171 ND 270 ND Mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento y la RC, días Tratamiento previo Ninguno Citoquinas Cirugía Otros Mediana de tiempo hasta recidiva, días Abreviaturas: ITK, inhibidor de la tirosina kinasa; NP, no procede; RC, remisión completa. Un total de ocho pacientes que habían alcanzado RC con el ITK en monoterapia y tres que la habían alcanzado con el ITK más tratamiento local continuaron con el tratamiento después de la RC. En cada uno de estos dos grupos hubo un paciente con recidiva. La recidiva se produjo 10,5 y 8,2 meses después de la RC. Hay que señalar que los dos pacientes presentaban varios focos metastásicos iniciales antes de la introducción de sunitinib (uno de ellos cinco focos y el otro, cuatro focos). Además, la recidiva se produjo más de 8 meses después de la RC y en ambos casos se observó en un solo foco (cerebral). Los dos pacientes recibieron radioterapia posteriormente y uno se sometió además a cirugía. DISCUSIÓN Hasta donde sabemos, nuestro estudio es la serie más extensa de pacientes con CRm que han alcanzado RC durante el tratamiento con ITK. Puede alcanzarse RC tras recibir un ITK tanto en monoterapia como combinado con tratamiento local. En este caso, la RC se observó durante el tratamiento con sunitinib y con sorafenib. Alcanzaron RC 36 pacientes que habían recibido un ITK en monoterapia y 28 que lo habían recibido combinado con tratamiento local. Tras una mediana de seguimiento de 13 meses desde la RC, 53 pacientes habían dejado de recibir el ITK, mientras que 11 lo seguían recibiendo. Un total de 29 pacientes (55%) que dejaron de recibir el tratamiento siguen sin recidiva, con una mediana de seguimiento de 8,5 meses. Es importante señalar que la mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento y la RC fue de 12,6 meses en los pacientes www.jco.org que recibieron el ITK en monoterapia y de 18,5 meses en los que lo recibieron combinado con tratamiento local. Se pone de manifiesto así la importancia de mantener el tratamiento en los pacientes que presentan beneficios clínicos con los ITK. La diferencia en el tiempo hasta RC entre los dos grupos podría explicarse por la diferencia en las estrategias terapéuticas. Por ejemplo, en un paciente con una buena RP, lo habitual es mantener el tratamiento para determinar si puede lograrse la RC. En caso de estabilización de las lesiones y en ausencia de lesiones nuevas, podría plantearse un tratamiento local para lograr la RC. Es importante señalar que el tiempo hasta RC se mantuvo dentro del rango de valores de las series de casos ya publicadas19,20. En cuanto a las características de los pacientes que alcanzaron RC, la mayoría de ellos eran de riesgo bajo o intermedio; no RC con ITK + tratamiento local (n = 28) Interrupción del ITK al alcanzar la RC (n = 19) Interrupción del ITK después de la administración de ciclos adicionales del mismo ITK (n = 6) Mediana de duración de la continuación del tratamiento con el ITK después de la RC = 3,5 meses (rango, 1,0 a 15,4) Recidiva (n = 10 de 19; 52%) Recidiva (n = 3 de 6; 50%) ITK en curso (n = 3) Recidiva (n = 1 de 3; 33% Fig. 3. Pronóstico de los pacientes que alcanzaron la remisión completa (RC) con un inhibidor de la tirosina kinasa (ITK) combinado con tratamiento local. 79 Albiges y cols. obstante, tres eran de riesgo alto. La RC también pareció lograrse independientemente de la extensión de la enfermedad inicial, ya que se alcanzó en pacientes con hasta cinco focos metastásicos. No pudimos identificar ningún parámetro clínico ni biológico que se asocie a unas mayores probabilidades de alcanzar la RC. Además, la comparación entre los pacientes que presentaron recidiva y los que se mantienen en RC no reveló ningún factor predictivo que ayude a identificar a los que tienen menos probabilidades de presentar recidiva tras interrumpir el tratamiento. Debido al pequeño número de pacientes de cada grupo, no fue posible extraer conclusiones acerca de las diferencias en las tasas de recidiva entre los que continuaron o interrumpieron el tratamiento. Nuestros resultados son consistentes, en general, con los observados en series anteriores, que han demostrado que el tratamiento con sunitinib o sorafenib, en monoterapia o combinado con cirugía, puede producir RC19,21. En una serie retrospectiva reciente de 36 pacientes que interrumpieron el tratamiento dirigido contra dianas terapéuticas al alcanzar la RC o al observarse la inexistencia de signos de enfermedad se constató recidiva en 24 (66,7%) tras una mediana de seguimiento de 12 meses desde esa interrupción21. Como en nuestro estudio, no pudieron identificarse en análisis unifactoriales y multifactoriales factores que se correlacionaran con el resultado del tratamiento21. En los pacientes con recidiva, volvió a administrarse tratamiento dirigido contra una diana terapéutica a 23 de ellos; a 18 se les administró el mismo tratamiento anterior, y a cinco otro distinto. Se observó RC en un paciente, RP en ocho y EE en 1121. En otro estudio se incluyeron 5 pacientes que habían alcanzado RC, dos de ellos tras recibir un ITK en monoterapia y los otros tres después de cirugía (tras una remisión parcial con el tratamiento dirigido)19. De los dos pacientes que alcanzaron la RC con el ITK en monoterapia, uno lo dejó de recibir 6 meses después y otro siguió con él. Los tres pacientes que alcanzaron la RC después de cirugía siguieron con el tratamiento durante 8 a 12 meses y después lo dejaron de recibir19. Todos los pacientes se mantienen en RC, con una mediana de duración de la RC de 24 meses19. En la era del tratamiento basado en citoquinas, los pacientes que alcanzaban RC con interleucina-2 podían mantenerla durante un período prolongado sin necesidad de tratamiento adicional2,3. En cambio, con los agentes dirigidos contra dianas terapéuticas sigue debatiéndose si al producirse la RC debe continuarse con el tratamiento o hay que interrumpirlo. Se ha señalado que después de la RC pueden quedar células cancerosas residuales19. Si se interrumpe el tratamiento, esas células podrían proliferar y causar recidiva, mientras que si se continúa el tratamiento se mantiene la presión terapéutica sobre ellas y se evita la recidiva. Además, los ITK se han asociado a un efecto de rebote, observándose con rapidez un nuevo crecimiento y metástasis al interrumpir su administración22. Hasta ahora, el efecto de rebote se ha observado casi siempre en modelos preclínicos; por tanto, es posible que este fenómeno no sea aplicable al contexto clínico. Con todo, se ha observado en casos raros con sunitinib durante el período sin tratamiento23,24. Se ha sugerido que los inhibidores de la angiogénesis podrían producir efectos diferentes sobre los tumores primarios y sobre las metástasis, y 80 asimismo que podría alterarse la progresión de los tumores al cesar el tratamiento25,26. Sin embargo, también hay varios argumentos a favor de la interrupción del tratamiento en los pacientes que alcanzan la RC. El motivo principal es el relativo a la toxicidad. Los agentes dirigidos contra dianas terapéuticas, como sorafenib y sunitinib, se asocian a un perfil diferenciado de acontecimientos adversos (AA)7,8. Los AA que se notifican con ellos de forma frecuente son cansancio, síntomas digestivos y toxicidad cutánea, como reacción cutánea de mano-pie y exantema7,8. En una serie anterior de pacientes con RC que interrumpieron el tratamiento, no se notificó en ese período ningún AA o se notificaron menos, y los pacientes consideraron que había mejorado su calidad de vida21. En todo caso, hay que señalar que la mayor parte de los AA asociados a estos agentes pueden controlarse de manera eficaz con los tratamientos y estrategias terapéuticas habituales27,28. Por último, se ha sugerido que la continuación del tratamiento con ITK una vez alcanzada la RC podría inducir resistencia. Los mecanismos de resistencia asociados a los agentes dirigidos contra dianas terapéuticas son complejos29; sin embargo, se ha formulado la hipótesis de que, al interrumpir el tratamiento, las células cancerosas residuales se mantienen sensibles al tratamiento dirigido contra el VEGF y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, mientras que la continuación del tratamiento provoca el desarrollo de células cancerosas resistentes30. Los resultados de nuestro estudio y los de series previas demuestran que, una vez producida la recidiva, los pacientes que interrumpieron el tratamiento al alcanzar la RC siguen siendo sensibles a él, por lo que muchos vuelven a recibir el mismo ITK que indujo la RC inicial. Por último, un argumento a favor de la interrupción del tratamiento al alcanzar la RC es la significativa reducción de los costes del mismo. Nuestro estudio presenta varias limitaciones, como el diseño retrospectivo y la selección de pacientes mediante un cuestionario, con la posibilidad consiguiente de sesgos. Además, el período de seguimiento fue breve (mediana de seguimiento, 13 meses), lo que limita la evaluación de la supervivencia de estos pacientes. Por último, otra limitación es que no se hizo una revisión radiológica centralizada de las RC, si bien éstas fueron confirmadas por el oncólogo médico y el radiólogo en cada centro. Los resultados de este análisis retrospectivo revelan que los ITK pueden inducir RC tanto en monoterapia como combinados con tratamiento local. Además, podría ser una opción aceptable la interrupción de su administración al alcanzarse la RC. Es interesante señalar que recientemente se ha propuesto también el cese del tratamiento dirigido contra el VEGF en pacientes con EE a largo plazo o toxicidad, con una mediana de tiempo hasta progresión de 10,0 meses31. No se han definido aún los parámetros clinicohistológicos y biológicos asociados a la producción de la RC y no hemos podido definir factores predictivos de la interrupción del tratamiento o de la administración de fármacos antiangiogénicos adicionales. Por tales motivos, se precisan nuevas investigaciones para identificar factores que faciliten la selección de pacientes con un menor riesgo de recidiva tras la interrupción del tratamiento. Journal of Clinical Oncology Remisión completa en el carcinoma renal metastásico GlaxoSmithKline; Florence Joly, Novartis, Pfizer; Lionel Geoffrois, Novartis; Brigitte Laguerre, Novartis; Eric Legouffe, Novartis, SanofiAventis; Bernard Escudier, Bayer Pharmaceuticals, Roche, Pfizer, Genentech, Novartis, AVEO Pharmaceuticals Fondos de investigación: Florence Joly, Roche; Pierre-Yves Dietrich, Amgen Testimonio de experto: ninguno Otros tipos de remuneración: ninguno DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES DE LOS AUTORES Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de intereses, los que se señalan seguidamente indicaron un interés económico o de otro tipo en relación con la materia objeto de este artículo. No se recibió remuneración en el caso de las relaciones marcadas con una “U”, y sí en el caso de las marcadas con una “C”. Para obtener una descripción detallada de las categorías de las declaraciones o más información sobre la política de conflictos de intereses de la ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y la Declaración de posibles conflictos de intereses en Información para los autores. Empleo o posición de liderazgo: ninguno Asesor o función consultiva: Laurence Albiges, Pfizer (U); Stéphane Oudard, Pfizer (C), Novartis (C), Roche (C), sanofi-aventis (C); Florence Joly, Roche (C), Novartis (C), Pfizer (C); Brigitte Duclos, Novartis (C), Pfizer (C); Lionel Geoffrois, Novartis (U); Frédéric Rolland, Novartis (C); Pierre-Yves Dietrich, Bayer Pharmaceuticals (C), Pfizer (C), Novartis (C), GlaxoSmithKline (C); Bernard Escudier, Bayer Pharmaceuticals (C), Pfizer (C), Roche (c), GlaxoSmithKline (C), AVEO Pharmaceuticals (C) Posesión de acciones: ninguno Honorarios: Stéphane Oudard, Pfizer, Roche, sanofi-aventis, Novartis; Sylvie Negrier, Roche, Pfizer, Novartis, COLABORACIÓN DE LOS AUTORES Concepción y diseño: Laurence Albiges, Aline Guillot, Bernard Escudier Suministro de materiales o aportación de pacientes del estudio: Gwenaelle Gravis, Lionel Geoffrois, Aline Guillot, Bernard Escudier Recogida y procesamiento de los datos: Laurence Albiges, Stephane Oudard, Sylvie Negrier, Armelle Caty, Gwenaelle Gravis, Florence Joly, Brigitte Duclos, Lionel Geoffrois, Frédéric Rolland, Brigitte Laguerre, Eric Legouffe, Frederic Kohser, Pierre-Yves Dietrich, Christine A. Theodore Análisis e interpretación de los datos: Laurence Albiges, Sylvie Negrier, Bernard Escudier Redacción del manuscrito: todos los autores Aprobación final del manuscrito: todos los autores Complete Remission in Metastatic Renal Cell Carcinoma BIBLIOGRAFÍA REFERENCES 1. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, et al: Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 1:CD001425, 2005 2. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G: Long-term survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am 6:S55–S57, 2000 (suppl 1) 3. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al: Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 13:688696, 1995 4. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, et al: Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. 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