Efectos teratógenos de la epilepsia y de los fármacos antiepilépticos

EFECTOS TERATÓGENOS DE FAE
Efectos teratógenos de la epilepsia y de los fármacos antiepilépticos
J. Campistol
TERATOGENIC EFFECTS OF EPILEPSY AND ANTI-EPILEPTIC DRUGS
Summary. Objective. In this paper we review the main studies on teratogenicity related to epilepsy and especially use of antiepileptic drugs (AED), with special emphasis on recently acquired knowledge regarding the new AED. Development. When
considering the teratogenic effects of epilepsy and the anti-epileptic drugs it should be remembered that there are a series of
premises and considerations which undoubtedly play an important part in causing possible damage to the foetus. These factors
include changes caused during pregnancy, the passage of drugs across the placenta ‘barrier’, malformations occurring in the
children and relations of women with epilepsy and finally the effect of seizures on the foetus. We then review the mechanisms
of the teratogenicity of the classical AED and the new AED. Little is known about the adverse effects of the new AED, and many
are used together as polytherapy. Multicenter studies involving large numbers of participants are therefore necessary to
obtain results which can be extrapolated to the whole population. Unfortunately, at present, this is not yet so and there are
no clear recommendations for their use during pregnancy. The EURAP was designed for this reason. It is one of the multicenter
studies being carried out in Europe at present with many Spanish specialists participating. Conclusions. Multicenter studies
with many participants are necessary to obtain reliable data on the teratogenicity of the various AED, used as monotherapy
and bitherapy, particularly regarding the new AED. We conclude by considering measures to try to reduce, as far as possible,
the teratogenic effects in pregnant women. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S135-43]
Key words. Epilepsy. EURAP. Guidelines for treatment. New anti-epileptic drugs. Pregnancy. Teratogenicity.
INTRODUCCIÓN
En 1968 Meadow detectó, mediante un análisis retrospectivo, un
incremento notable de la tasa de malformaciones congénitas en una
población de 426 mujeres epilépticas una vez completada la gestación [1]. Desde hace muchos años se conoce que la frecuencia de
las malformaciones es más alta en los niños expuestos intraútero a
fármacos antiepilépticos (FAE) que frente a los no expuestos. Pero,
por otra parte, muchas de estas anomalías también se manifiestan
en niños no expuestos a los FAE. El objetivo principal en estos
casos radica en determinar qué malformación o anomalía está relacionada con la exposición prenatal al FAE. La pregunta tiene fácil
respuesta si la malformación es característica y ocurre primariamente en niños expuestos a un FAE en particular; sin embargo, se
imbrincan otros muchos factores que iremos analizando [2].
CAMBIOS DURANTE EL EMBARAZO
Es un hecho conocido que durante la gestación se producen una
serie de modificaciones que afectan a cualquier embarazada. Las
mujeres epilépticas durante la gestación no son una excepción y
también manifiestan una serie de cambios fisiológicos propios de
toda gestante, como el enlentecimiento del vaciado gástrico, el
incremento del pH gástrico, la disminución del peristaltismo
intestinal, el aumento del flujo sanguíneo gastrointestinal, la
disminución de la concentración de las proteínas plasmáticas, el
incremento de los ácidos grasos libres del agua corporal total,
del flujo renal y de la filtración glomerular, y finalmente del
metabolismo hepático. Las concentraciones plasmáticas de los
Recibido: 25.03.02. Aceptado: 27.03.02.
Servicio de Neurología. Unitat Integrada de Pediatria Hospital Sant Joan de
Déu-Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona, España.
Correspondencia: Dr. Jaume Campistol. Servei de Neurologia. Hospital Sant
Joan de Déu. Passeig Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Ll., Barcelona.
E-mail: [email protected]
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S135-S143
FAE durante el embarazo tienden a disminuir como resultado de
los factores anteriormente enumerados. A todo ello debemos añadir
la expansión del volumen plasmático hasta un 50% y especialmente el irregular cumplimiento de la pauta terapéutica prescrita
debido al miedo de la embarazada a la toxicidad/teratogenicidad
para el feto [3].
Muchos de estos factores contribuyen a modificar la farmacocinética de cualquier medicamento y de los FAE en particular. Si
además tenemos en cuenta la tendencia aún vigente hoy en día a
la politerapia, con las consiguientes interacciones entre los distintos FAE, veremos que los cambios farmacocinéticos que pueden
producirse durante el embarazo de una mujer epiléptica son notables. Los niveles de los FAE tienden a disminuir durante la
gestación, especialmente hacia el final del embarazo, por ello es
frecuente incrementar las dosis de los FAE empleados durante la
gestación. Cada fármaco tendrá su farmacocinética propia y biodisponibilidad durante el embarazo [4]. Es importante que el clínico la conozca para aplicarla adecuadamente durante este período de la vida de una mujer y así evitar, por un lado, la recidiva de
las crisis convulsivas, y por otro, la posible toxicidad/teratogenicidad por los fármacos. Sin embargo, existen pocos estudios que
analicen con detalle la farmacocinética de los FAE durante la
gestación. Con los datos disponibles podríamos concretarlo en
algunos apartados:
a) Carbamacepina (CBZ): absorción lenta, con 70-80% ligado
a proteínas, vía de eliminación a través del metabolismo hepático, con descenso de las concentraciones séricas durante
los primeros meses de gestación; las concentraciones de su
metabolito activo (CBZ-10-11-epóxido) se incrementan durante la gestación.
b) Fenitoína (PHT): farmacocinética no lineal, ligada a proteínas, con incremento de la hidroxilación durante la gestación
y descenso de los niveles plasmáticos.
c) Valproato sódico (VPA): biodisponibilidad del 100%, absorción rápida y transporte proteico, la fracción libre del fármaco
aumenta el doble; incremento del aclaramiento plasmático
del fármaco, amplias fluctuaciones en las concentraciones
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séricas, necesidad de ajustar la dosis en función de la respuesta clínica y de los niveles; es mejor emplear el fármaco de
liberación retardada dos veces al día.
d) Fenobarbital (PB): buena biodisponibilidad, unión a proteínas plasmáticas, disminución de la concentración plasmática
durante el embarazo debido al incremento de la eliminación
renal y a la inducción de los sistemas de biotransformación.
Sedación y efectos cognitivos también en la embarazada,
menos prescrito durante el embarazo, buena absorción y transporte ligado a proteínas (50%), induce enzimas oxidativas
hepáticas que pueden disminuir la eficacia terapéutica de otros
fármacos. Puede producir sedación en el neonato [3].
e) Nuevos FAE: se dispone de escasa información sobre los nuevos FAE durante la gestación, las concentraciones plasmáticas no se suelen monitorizar y además la mayoría se emplean
en politerapia, lo que complica mucho el conocimiento de la
farmacocinética de estos nuevos fármacos durante la gestación. En general, no circulan tan unidos a proteínas plasmáticas –topiramato (TPM), felbamato (FBM), oxcarbacepina
(OXC)– o sin ligazón –gabapentina (GBP), vigabatrina
(VGB)–. Solamente la tiagabina (TGB) circula unida a proteínas (96%). La mayoría son eliminados por vía renal y, en
general, se produce un descenso en los niveles plasmáticos y
tisulares del medicamento ya que el aclaramiento renal y
hepático suelen estar incrementados durante la gestación. VGB
y GBP no tienen efectos sobre el sistema enzimático del citocromo P450, mientras que la GBP, lamotrigina (LTG) y VGB
carecen de efecto antifolato. Los nuevos FAE no producen
metabolitos intermedios o en todo caso muy bajas concentraciones de estos radicales libres, con lo que se puede, teóricamente, disminuir el riesgo de teratogenicidad [4].
PASO DE LOS FAE A TRAVÉS
DE LA BARRERA PLACENTARIA
En los seis primeros meses de gestación la permeabilidad de la
barrera placentaria es menor que al final debido a que con el
transcurso de las semanas se va reduciendo el grosor de la barrera
y es en este momento cuando al paso de los fármacos y demás
sustancias es mayor. Existen también otros factores que deben
tenerse en cuenta en el fenómeno de la difusión pasiva del fármaco, ya que no solamente depende del espesor de la barrera, sino
que también influye el tamaño molecular del fármaco, la liposolubilidad, la cantidad de fracción libre del mismo y el grado de
ionización. Pero aparte de la difusión pasiva existen también
mecanismos de transporte activo a través de la placenta, con amplia
variabilidad de los FAE [3]. Se han establecido tres categorías
con relación al grado de difusión activa a través de la placenta:
FAE tipo I, con equilibrio en las concentraciones materno/fetales;
FAE tipo II, con mayor cúmulo fetal que no materno, y FAE tipo
III, con concentraciones fetales más bajas que las maternas. Lógicamente, con los FAE de tipo III el riesgo de teratogenicidad es
algo inferior, especialmente en comparación con los del tipo II.
MALFORMACIONES EN LOS HIJOS
DE MADRES EPILÉPTICAS
Meadow demostró un incremento notable de la tasa de malformaciones congénitas en los hijos de madres epilépticas [1]. Los
estudios que se sucedieron también iban en la misma línea y
demostraban un retraso en el desarrollo psicomotor, más dificul-
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tades para suprimir las crisis y un mayor riesgo de complicaciones
obstétricas. Estos primeros datos dieron lugar a múltiples estudios observacionales y prospectivos para determinar el grado de
las malformaciones fetales y el papel que podría desempeñar la
epilepsia materna, las convulsiones durante la gestación y finalmente los FAE empleados para la subyugación de las crisis en el
embarazo. Se concluye que la incidencia de malformaciones en
hijos de madres epilépticas es tres veces mayor que en madres no
epilépticas. Sin embargo, no puede definirse claramente qué producto dentro de los FAE clásicos es el más teratógeno, si PB,
PHT, CBZ o VPA. Se iniciaron nuevos estudios prospectivos con
resultados discordantes y sin resolver cuestiones tan capitales
como el poder deslindar los riesgos inherentes a la epilepsia per
se o al empleo de los FAE durante el embarazo. Se demuestra que
la incidencia de malformaciones congénitas en hijos de madres
epilépticas es del 2,2-25%, aunque la mayoría de los estudios lo
sitúan en un 8-10%, cifras especialmente elevadas si se compara
con la incidencia en la población general [5].
Las hormonas esteroides ejercen efectos notables sobre la
excitabilidad neuronal. Se ha demostrado que los estrógenos disminuyen el umbral convulsivo, mientras que los progestágenos
tienen un efecto contrario protector al potenciar el GABA. Los
estrógenos a su vez inhiben el GABA, estimulan los receptores
NMDA y disminuyen el umbral electroconvulsivo y el umbral de
la activación propagada (kindling). Ya se ha comentado que los
progestágenos, además de potenciar el GABA, disminuyen la
respuesta al glutamato, aumentan el umbral electroconvulsivo e
inducen sedación y anestesia.
Durante el embarazo, el riesgo de recidiva de crisis aumenta
un 10-20%, pero es difícil preveer durante la gestación cuándo
van a empeorar o cuándo van a seguir controladas las crisis. El
incremento de las crisis se suele producir entre la semana 12 y 20
de gestación. Existen una serie de factores responsables del empeoramiento en el control de las crisis, como los cambios fisiológicos que se producen durante la gestación, la variación en la
farmacocinética de los FAE durante ésta, los cambios hormonales que reducen el umbral epileptógeno, la privación de sueño, la
hiperventilación, el estrés propio de muchas embarazadas y el
incumplimiento terapéutico que se produce especialmente al inicio del embarazo para evitar la teratogenicidad [5]. Lo más habitual es que una mujer con epilepsia controlada pueda seguir libre
de crisis durante el embarazo, siempre que mantenga el mismo
régimen terapéutico, e incluso se han comunicado casos de mujeres epilépticas (5%) con un mejor control de las crisis durante
el embarazo [6].
En la mujer epiléptica embarazada el riesgo obstétrico es algo
más elevado que en cualquier otra gestación. Se implican factores
genéticos, socioeconómicos, FAE y los efectos de las crisis, entre
otros. Todo ello conlleva un incremento de los partos prematuros,
hemorragias vaginales (especialmente con el empleo de FAE inductores hepáticos como PB, primidona (PRM), PHT y CBZ),
abortos, mortinatos (la mortalidad perinatal se incrementa de 1,2
a 2 veces), mayor índice de instrumentación durante el parto y
cesáreas, entre otras [2,3]. En cualquier caso la cesárea debería
reservarse para indicaciones muy concretas, como la falta de
colaboración debido al déficit neurológico o las crisis tonicoclónicas durante el parto, que producen una desaceleración de la
frecuencia cardíaca fetal. Estas crisis aparecen en un 2% de las
mujeres con epilepsia durante el parto y en un 2% en las 24 horas
posteriores a éste. No se ha demostrado un incremento de la asfixia neonatal en hijos de madres epilépticas. Sin embargo, exis-
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EFECTOS TERATÓGENOS DE FAE
ten dos situaciones durante el embarazo que pueden producir
complicaciones en el feto: el estado de mal convulsivo en la madre
y las crisis tonicoclónicas [6]. El estado de mal no es habitual
durante la gestación, sin embargo los casos comunicados tienen
por resultado una mala evolución para la madre en un tercio de las
pacientes, con secuelas neurológicas elevadas, y para el feto, con
fallecimiento o secuelas neurológicas graves en más de la mitad
de los casos. Por su parte, durante las crisis tonicoclónicas, se ha
objetivado un descenso en la frecuencia cardíaca fetal mediante
registro cardiotocográfico, si bien muchas de las pacientes habían
recibido benzodiacepinas previamente al registro. No se ha demostrado que las crisis influyan en la génesis de las malformaciones del feto, en cambio pueden llegar a producir lesiones isquémicas en el cerebro [5,6].
Las malformaciones en general, y en los hijos de madres
epilépticas en particular, se dividen en mayores y menores. Las
malformaciones mayores incluyen el labio leporino, paladar ojival, espina bífida, malformaciones esqueléticas, cardiopatías congénitas, hipospadias y atresia gastrointestinal, entre otras. Por
anomalías menores se entienden las desviaciones cuantitativas y
cualitativas de la normalidad sin repercusión médica y con modificaciones estéticas más o menos notables, como el hipertelorismo, epicanto, nariz bulbosa, alas nasales antevertidas, raíz
nasal amplia, filtro largo, uñas hipoplásicas, falanges distales
acortadas, etc. Estas anomalías menores pueden aparecer durante el período de organogénesis o en los estadios posteriores. En
función del mecanismo responsable y del momento de producción la anomalía podrá ser importante (labio leporino, fisura
palatina, mielomeningocele) y persistir, o ser apenas perceptible
(rasgos dismórficos mínimos, hipoplasia ungueal del meñique o
anomalías urogenitales menores), o incluso desaparecer.
MECANISMOS DE TERATOGENICIDAD POR LOS FAE
Se han implicado varios mecanismos en la teratogenicidad de los
FAE. Existe de entrada una susceptibilidad genética que predispone a unos fetos expuestos a un determinado fármaco a una
acción más o menos nociva. Los radicales libres intermediarios
de los FAE pueden también desempeñar un papel en las anomalías morfogénicas. Las deficiencias enzimáticas pueden, a su vez,
ser responsables de un cúmulo de derivados intermediarios de los
fármacos administrados. Finalmente, los FAE inducen una deficiencia de folato que puede causar un amplio abanico de efectos
adversos para el feto [7].
Los factores genéticos deben tenerse muy en cuenta, y se
postula que las malformaciones pueden, en parte, asociarse al
síndrome epiléptico materno o incluso a otras anomalías hereditarias, más que al tratamiento con FAE en sí mismo. Se ha demostrado un incremento de la prevalencia de malformaciones congénitas en familiares próximos, como defectos varios del tubo neural. Asimismo, se ha demostrado una incidencia mayor de
anomalías morfológicas en familiares de mujeres con síndromes
epilépticos que con epilepsias sintomáticas [2,3].
Los fármacos que se oxidan en metabolitos activos, hecho
muy común con los FAE, son embriotóxicos. Los radicales libres oxidados transportan los ácidos nucleicos y las proteínas,
pueden interferir en la síntesis del ADN, ARN y de las proteínas,
y también se ha demostrado que pueden producir trastornos en
la traslación, transcripción, división celular e incluso migración. Lógicamente, una exposición excesiva a los radicales libres incrementa el riesgo de abortos espontáneos, malformacio-
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nes, retardo del crecimiento intrauterino e incluso muertes perinatales. Un reciente estudio confirma que la exposición a FAE
durante la gestación predispone a un incremento del riesgo de
malformaciones congénitas (odds ratio para malformaciones
de 2,2, con un intervalo de confianza (IC) para el 95% de 1,33,8), para el retraso del crecimiento intrauterino del 1,5% y para
el parto prematuro del 1,6% [7].
TERATOGENICIDAD DE LOS FAE CLÁSICOS
Es un hecho conocido el de la teratogenicidad de los FAE clásicos por diferentes motivos ya analizados previamente. La PHT,
PB y CBZ son metabolizados vía oxidación; se forman metabolitos intermediarios que pueden acumularse en el feto y se cree
pueden ser los responsables de los defectos congénitos. Son
importantes también los estudios a más largo plazo para evaluar
la posible repercusión de los FAE durante la gestación sobre las
funciones neurocognitivas. Un ejemplo clásico es el síndrome
valproico fetal que, aparte de las malformaciones, puede dar
lugar a un retraso del desarrollo, que en algunos casos no será
evidente más que al cabo de unos años. Existen pocos trabajos
de seguimiento sobre los efectos teratogénicos de los FAE sobre
las funciones cognitivas. Koch et al demuestran anomalías
menores en la exploración neurológica, menor rendimiento intelectual, e incluso en los trazados electroencefalográficos [8].
Cuando habían recibido monoterapia estos efectos se minimizaban considerablemente.
En el estudio MADRE sobre 8.005 casos de malformaciones
congénitas, 229 estaban expuestos a FAE durante la gestación
[9]. En monoterapia 65 recibieron PB, 80 VPA, 46 CBZ, 24 PHT
y 16 otros FAE. Los pacientes expuestos a VPA tenían una incidencia más elevada de defectos vertebrales, y los expuestos a
PB, defectos de la línea media facial; las malformaciones cardíacas eran más frecuentes con PB, VPA y CBZ, y las hipospadias,
con VPA.
En otro estudio multicéntrico realizado en Japón, Italia y Canadá sobre 983 embarazadas epilépticas, se detecta un 3,1% de
malformaciones en gestaciones no expuestas a FAE y un 9% en
las expuestas. La mayor incidencia de malformaciones se dieron
con la exposición a PRM (9,18%), VPA (11,1%), PHT (9,1%),
CBZ (5,7%) y PB (5,1%). Con politerapia el incremento de malformaciones era notable, especialmente con VPA+CBZ o
PHT+PRM+PB. Estas combinaciones deberían evitarse durante
la gestación [10,11].
El ácido valproico inhibe el metabolismo intermediario
oxidativo y el ácido fólico. La interferencia en el metabolismo
del ácido fólico también se ha implicado como mecanismo de
teratogénesis. El ácido fólico interviene en la biosíntesis del
ADN y ARN, y con el metabolismo de algunos aminoácidos.
El papel del ácido fólico en los defectos del tubo neural sigue
siendo una incógnita, sin embargo el VPA, que puede causar
defectos del tubo neural, interfiere claramente en el metabolismo del ácido fólico inhibiendo la glutamato formiltransferasa.
El estudio multicéntrico del MRC, que incluía a 1.817 embarazadas con riesgo alto para defectos del tubo neural, demostró
que una dosis diaria de ácido fólico de 4 mg podía prevenir
estos defectos [12]. Por su parte, el VPA durante la gestación
incrementa el riesgo de teratogenicidad en forma de cardiopatía congénita (26%), dismorfia facial (puente nasal pequeño,
orejas pequeñas, filtro plano y largo, micro/retrognatia), malformaciones de la línea media, defectos del tubo neural (3%),
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malformaciones genitourinarias (22%), del aparato respiratorio en el 16% (hipoplasia pulmonar) y otras anomalías menores (musculoesqueléticas en el 62% y cutáneas en el 30% de
los casos), configurando la embriopatía por VPA [13-16]. Asimismo, se ha demostrado afectación cognitiva a más largo
plazo dentro del síndrome del VPA fetal y últimamente han
aparecido algunos casos de autismo en hijos de madres que
recibieron este medicamento durante la gestación [17]. Respecto al sistema nervioso central, los defectos a este nivel son
poco conocidos; algunos autores hablan de una microlisencefalia como la responsable de las manifestaciones neurológicas
en el síndrome del VPA fetal [16]. En algún caso excepcional
se ha implicado la craneoestenosis de la sutura metópica al
VPA durante la gestación [18].
En el estudio de Kaneko et al se demuestra que la teratogenicidad por el VPA no se presenta cuando los niveles plasmáticos
se mantienen por debajo de 70 µg/mL.
El mecanismo por el cual se produce esta teratogenicidad por
el VPA sigue siendo poco conocido, sin embargo se postula un
incremento de los niveles de retinol por el VPA, aunque descienden con el empleo de dicho medicamento en politerapia. Este
trastorno del balance de los retinoides puede conducir a una alteración de la regulación de la expresión del gen Hoxa-1 en la
organización neuronal del desarrollo de los rombómeros y ser el
responsable de la teratogenicidad [11].
Otros autores postulan una interferencia del VPA sobre el
ciclo de la metionina y la disminución de los efectos teratógenos del VPA con el empleo del ácido fólico y de la s-adenosilmetionina [11].
Finalmente, también se hipotetiza sobre la activación del
receptor delta del peroxisoma con resultados no concluyentes
hasta ahora. Los mismos autores analizan una posible susceptibilidad farmacogenética para los efectos teratogénicos
del VPA, según estudios in vitro realizados en animales de
experimentación mediante una prueba que permite predecir
los posibles efectos embriotóxicos del VPA en animales. Sin
duda, su extrapolación en humanos podría ser de gran utilidad
para prevenir los efectos teratógenos del VPA [12]. El efecto
teratogénico del VPA se potencia con la combinación de los
otros FAE.
Con la PHT se ha demostrado una incidencia más elevada de
dismorfia facial, labio leporino y fisura palatina, defectos cardíacos e hipoplasia ungueal/digital, retardo del desarrollo, anomalías costales, anomalías de pliegues palmares, hirsutismo,
cabello de implantación bajo y en algún caso genitales ambiguos, configurando el síndrome hidantoínico fetal. Por otra
parte, todos los FAE clásicos pueden en cierta manera causar
anomalías similares, por tanto parece más apropiado denominar a este fenotipo sindrómico como síndrome fetal por anticonvulsionantes. La PHT también puede producir afectación
cognitiva en hijos de madres que han recibido este fármaco
durante la gestación [19].
La CBZ se asocia durante el embarazo con defectos del tubo
neural, con una incidencia del 0,5% al 1%, anomalías genitourinarias y defectos faciales menores. Sin embargo, no se han demostrado cardiopatías congénitas, defectos de la línea media, ni
afectación cognitiva por la ingesta de la CBZ durante la gestación. También se han descrito anomalías oculares atribuibles al
CBZ como anoftalmia, microftalmia o colobomas retinianos
[19,20]. En los hijos de mujeres expuestas a CBZ durante la gestación también se ha demostrado un crecimiento intrauterino re-
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tardado con una disminución de 250 g de peso en relación con los
controles y un incremento de la incidencia de malformaciones
con un riesgo relativo de 2,24.
Por último, el PB puede producir similares anomalías durante
la gestación, excepto los defectos del tubo neural [2,19].
Es interesante el estudio de Tirtze et al sobre 59 hijos de
madres epilépticas seguidos en el estudio longitudinal de Berlín
[21]. Trascurridos más de 18 años no se constataron problemas de
separación o desempleo, más que en la población control. Sin
embargo, se comunicó un incremento de los problemas de salud,
menor calidad de vida y mayor estrés, junto a un nivel educacional o profesional inferior. Los factores de riesgo mas importantes
para estas diferencias eran el inicio precoz o la gravedad de la
epilepsia en las madres.
Otras anomalías poco descritas en relación con los FAE
son las dentales, en forma de hipoplasia mandibular e hipodontia [22].
TERATOGENICIDAD DE LOS NUEVOS FAE
Los datos disponibles sobre el papel de los nuevos FAE como
agentes teratogénicos durante la gestación son escasos y limitados. Por ello, tal como se indica en la ficha técnica: ‘No se
recomienda su administración durante el embarazo a menos
que, en opinión del médico, el potencial beneficio del tratamiento para la madre compense cualquier posible riesgo para el
feto en desarrollo’.
En general, todos ellos tienen una farmacocinética favorable,
con un transporte ligado a proteínas prácticamente mínimo. De
los nuevos FAE (GBP, LTG, FBM, TGB, OXC, TPM, zonisamida (ZNS), levetiracetam (LVT) y VGB), solamente TPM y OXC
tienen un moderado efecto inductor sobre el citocromo P450 y
apenas producen metabolitos intermediarios tóxicos. En animales de experimentación, LTG y GBP parecen ser los menos teratogénicos, mientras que el TPM puede producir anomalías de
extremidades en ratas y conejos. Las malformaciones que ocurren en animales, sin embargo, no predicen la teratogenicidad en
humanos. Por ejemplo, TPM puede causar agenesia de miembros
en ratas sin efectos relevantes hasta ahora en humanos. Por otro
lado, los efectos cognitivos en humanos difícilmente pueden
valorarse en animales [2].
Los escasos datos existentes sobre embarazos a término con
los nuevos FAE no permiten extraer muchas conclusiones, aunque existe la impresión de que la teratogenicidad no es tan manifiesta como con los FAE clásicos. La mayoría de los FAE
clásicos (CBZ, PB, PHT y VPA) pueden producir retraso del
crecimiento intrauterino, anomalías esqueléticas, defectos orofaciales, anomalías cardiovasculares, malformaciones del tubo
neural o urogenitales. Por su parte, con los nuevos FAE se han
comunicado, hasta el momento, retrasos del crecimiento intrauterino, anomalías esqueléticas y en algún caso malformaciones orofaciales. No obstante, harán falta series mucho más
amplias de pacientes en tratamiento y con un seguimiento a más
largo plazo para evaluar realmente la teratogenicidad de los
nuevos FAE [2].
De los datos más recientes en humanos con los nuevos FAE
se ha comunicado en uno de los estudios de farmacovigilancia 10
pacientes tratados con FBM, 16 con GBP, 53 con LTG, 12 con
OXC, 23 con TGB, 8 con TPM y 80 con VGB. Seis de los hijos
de estas mujeres sometidas a los diferentes fármacos presentaron
malformaciones congénitas, sin embargo ninguna madre había
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EFECTOS TERATÓGENOS DE FAE
recibido el tratamiento en monoterapia. El registro concluye enfatizando en la necesidad de incluir a cualquier embarazada sometida a un de los nuevos FAE en un registro multicéntrico de
embarazadas [2].
En una comunicación preliminar, Battino et al presentan los
resultados del registro EUREP sobre una población de mujeres
epilépticas embarazadas, y destacan, sobre siete embarazos: con
FBM un aborto espontáneo, dos abortos provocados y cuatro
recién nacidos sanos; con GBP: cinco abortos inducidos, siete
recién nacidos a término sanos y tres con defectos congénitos;
con LTG: seis abortos espontáneos, 22 abortos inducidos, 125
recién nacidos sanos y 10 con defectos; con TGB: cuatro abortos
espontáneos, cinco abortos inducidos, ocho recién nacidos sanos
y uno con defectos congénitos; con TPM: 16 abortos espontáneos, 11 abortos inducidos, 23 recién nacidos sanos y 13 con
defectos congénitos; con VGB: 16 abortos espontáneos, 94 recién nacidos sanos y 13 con defectos congénitos; finalmente, con
ZNS: dos abortos inducidos, 22 recién nacidos sanos y dos con
defectos congénitos (Tabla) [23].
TOPIRAMATO EN EL EMBARAZO
En un estudio sobre teratogenicidad por el TPM en monos se
demostró una reducción del peso fetal y un retraso de la maduración ósea en dosis de 500 mg/kg/día, además el incremento de
malformaciones en fetos con distintas dosis confirma el poder
teratogénico de este fármaco. En ratones las malformaciones se
circunscribían a las extremidades y dedos, y solamente con el
empleo de dosis altas de TPM (500 mg/kg/día), sin embargo no
existe hasta el presente extrapolación en humanos. En estudios
en mujeres embarazadas se ha demostrado también que el TPM
tiene un paso fácil a través de la barrera placentaria y a su vez
se excreta por la leche materna, demostrándose concentraciones
similares a las plasmáticas. En casos aislados de mujeres embarazadas que recibieron TPM durante la gestación se han descrito
anomalías como un crecimiento intrauterino retardado en algún
caso aislado, hirsutismo, hipoplasia nasal e hipoplasia ungueal
del quinto dedo [24,25].
LAMOTRIGINA EN EL EMBARAZO
Los datos de que disponemos en la actualidad acerca del uso de
LTG durante el embarazo son limitados, y por ello, tal como se
indica en la ficha técnica: ‘No se recomienda la administración de
lamotrigina durante el embarazo a menos que, en opinión del
médico, el potencial beneficio del tratamiento para la madre compense cualquier posible riesgo para el feto en desarrollo’.
La LTG es un débil inhibidor de la dihidrofolato reductasa
[26]. Existe un riesgo teórico de malformaciones fetales cuando
la madre es tratada con un inhibidor del folato durante el embarazo. Sin embargo, los estudios de toxicología reproductiva realizados con LTG en animales, en dosis de hasta 1,2 veces superiores a la dosis máxima terapéutica en humanos (500 mg/día), no
mostraron efectos teratogénicos.
Aunque el número de casos registrados hasta la actualidad es
insuficiente para obtener conclusiones definitivas, de momento
no se ha observado que haya una mayor incidencia de anomalías
congénitas en comparación con la población sana.
– Monoterapia con LTG: de los 120 nacimientos expuestos
durante el primer trimestre de embarazo al fármaco en monoterapia se observaron tres nacimientos con defecto (malfor-
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mación esofágica, malformación ósea en pie derecho y una
fisura del paladar blando), de manera que la proporción de
nacimientos con defecto observada fue del 2,5% (IC 95%:
0,6-7,7%) [27].
– Monoterapia y politerapia combinadas: la proporción de
nacimientos entre los expuestos al fármaco en el primer trimestre (n= 275), en los que se apreció algún defecto al nacer
(n= 13), fue del 4,7% (IC 95%: 2,6-8,1%).
– Politerapia incluyendo VPA: se observaron cinco nacimientos con anomalías importantes en los 48 nacimientos
(10,4%) expuestos a LTG y VPA, con o sin un tercer FAE
(IC 95%: 3,9-23,4%). Si se incluyen los tres nacimientos
con defectos menores mencionados anteriormente, la proporción de anomalías importantes observada es del 16,7%
(IC 95%: 8,0-30,8%). Este grupo fue el que presentó la
mayor proporción de defectos congénitos observados entre las exposiciones durante el primer trimestre de embarazo en el registro [28].
– Politerapia sin incluir VPA: se observaron cinco nacimientos
con anomalías importantes en los 107 nacimientos a término
(4,7%) expuestos a LTG y al menos otro FAE, excepto VPA
(IC 95%: 1,7-11,1%). No se observó ningún patrón común
entre las anomalías congénitas registradas.
Hasta la fecha no se ha observado ningún patrón determinado de
anomalías de entre los defectos de nacimiento comunicados en el
registro. Los hallazgos observados hasta ahora sugieren que la
proporción de defectos observados en las pacientes tratadas con
LTG no es mayor que la que se espera en las pacientes embarazadas con epilepsia. Sin embargo, el número de casos registrados
hasta la actualidad es insuficiente para obtener conclusiones definitivas, por lo cual únicamente debe administrarse durante el
embarazo si los beneficios que se esperan para la madre superan
los riesgos para el feto [28-30].
Otros autores determinaron mediante HPLC las concentraciones plasmáticas (Cp) y en leche materna que alcanzaba LTG
tras el embarazo en nueve mujeres, y también midieron las Cp
alcanzadas en sus diez hijos. Las muestras se tomaron en el parto,
en los primeros tres días después de éste y a las 2-3 semanas de
lactancia tras el parto [31].
En el momento del parto las Cp de LTG en la madre fueron
similares a las obtenidas en el cordón umbilical, lo que indica una
amplia transferencia placentaria de LTG; en el recién nacido se
observó una lenta disminución en las Cp de LTG, y a las 72 horas
del parto, la mediana de los niveles plasmáticos de LTG en los
bebés fue el 75% de los observados en el cordón umbilical (intervalo 50-100%).
La relación de concentración en leche frente a Cp de LTG
en las mujeres fue del 0,61 (mediana, intervalo 0,47-0,77) a las
2-3 semanas del parto y las Cp de LTG en los lactantes fueron
del orden de un 30% (mediana, intervalo 23-50%) de las Cp
alcanzadas en sus madres. Las Cp de LTG en la madre aumentaron significativamente durante las primeras dos semanas tras
el parto, y el incremento en la relación Cp/dosis fue del 170%
(mediana) [32].
En conclusión, los autores observan un marcado cambio en la
cinética de LTG tras el parto, lo que posiblemente refleja que
durante el embarazo tiene lugar un aumento del metabolismo de
LTG que posteriormente se normaliza tras el parto. LTG se excreta en grandes cantidades a través de la leche materna (se calcula
que la dosis que ingiere el lactante puede ser 0,2-1 mg/kg/día a las
S 139
J. CAMPISTOL
2-3 semanas del parto), circunstancia que, combinada con la lenta
eliminación de LTG en el lactante, podría conducir a un intervalo
de Cp en el lactante similares a las observadas si se le administrara
directamente el tratamiento. Sin embargo, los autores no observaron ningún efecto adverso en los niños. Las conclusiones a las
que llegó Berry tras el seguimiento de 35 embarazos en 34 mujeres en tratamiento con LTG fueron semejantes a las de Ohman
[31,33-35].
Tabla. Efectos teratógenos de los nuevos FAE [23].
Aborto
Aborto inducido
Normal
Defecto congénito
FBM
1
2
4
0
GBP
0
5
7
3
LTG
6
22
125
10
TGB
4
5
8
1
GABAPENTINA EN EL EMBARAZO
TPM
16
11
23
13
La GBP ha demostrado ser tóxica para fetos de roedores, ya que
causa retraso en la osificación del cráneo y vértebras. Estos efectos aparecían cuando los ratones gestantes recibían dosis de 1.0003.000 mg/kg/día durante el período de organogénesis. La dosis
máxima sin efecto teratogénico era de 500 mg/kg/día. También
la administración regular de GBP a ratas, antes de la gestación y
durante la misma, condicionaba una mayor incidencia de uterohidronefrosis. En conejos se observó un aumento de pérdidas
fetales [36].
No existen en realidad amplias series en humanos y los
escasos resultados disponibles proceden del programa EUREP
[22]. No existen estudios comparativos sobre los efectos teratógenos de la GBP en la mujer embarazada, si bien algunas
mujeres embarazadas fueron incluidas en ensayos clínicos con
GBP. Nueve de ellas quedaron embarazadas durante el curso
de los estudios, cuatro decidieron interrumpir el embarazo y
las cinco restantes continuaron la gestación, recibiendo GBP
(900-1.800 mg/día). Cuatro niños nacieron sanos y fueron
seguidos hasta los 3 años. El quinto sufrió disnea al nacer,
estenosis pilórica y hernia inguinal, pero por lo demás estaba
sano al año de vida. GBP se excreta por la leche materna, y al
desconocer los efectos sobre el recién nacido deberá utilizarse
la lactancia materna solamente si los beneficios para la madre
y el recién nacido superan claramente los potenciales riesgos
para el bebé [2,3].
VGB
16
0
94
13
ZNS
0
2
22
2
LEVETIRACETAM DURANTE EL EMBARAZO
En animales de experimentación (ratones y conejos) no se han
objetivado efectos tóxicos sobre la capacidad reproductiva,
tampoco se han observado efectos teratogénicos sobre las ratas expuestas al final de la gestación. Dosis muy altas de LEV
(>350 mg/kg/día) se podían asociar con anomalías esqueléticas menores, retardo del crecimiento intrauterino; dosis superiores (1.800 mg/kg/día) incrementaban significativamente la
mortalidad fetal [37].
Mientras no se disponga de más información no se debe prescribir en mujeres embarazadas [38]. Tampoco se han demostrado
en animales de experimentación diferencias significativas en los
efectos teratógenos del LEV, piracetam y REV [39].
ZONISAMIDA DURANTE LA GESTACIÓN
Se dispone de escasa experiencia con este nuevo FAE, aprobado
como terapia añadida frente a las crisis parciales, con una farmacocinética lineal y un mecanismo de acción poco conocidos todavía. En una revisión sobre 26 embarazos expuestos a ZNS se
detectaron dos malformaciones (anencefalia y defectos atrioseptales), y se constató en ambos casos niveles de ZNS inferiores al
margen terapéutico durante la gestación. En ambos casos las pa-
S 140
FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VGB: vigabatrina; ZNS: zonisamida.
cientes recibían ZNS en politerapia. En los demás embarazos con
ZNS en monoterapia apenas se constataron problemas [40]. Son
interesantes también los resultados preliminares del programa
EUREP (Tabla).
TIAGABINA DURANTE LA GESTACIÓN
No existe evidencia de un incremento de la teratogenicidad por la
TGB durante la gestación. En estudios con animales de experimentación no se demostraron efectos carcinogénicos, teratogénicos o genéticos después de la exposición a dosis altas de TGB [41,
42]. La experiencia en mujeres embarazadas expuestas a TGB es
escasa, y destaca que, sobre 21 embarazos, ocho evolucionaron
favorablemente [41]. Los resultados preliminares del EUREP
solamente confirman una malformación congénita sobre nueve
gestaciones expuestas a TGB (Tabla) [22].
VIGABATRINA DURANTE LA GESTACIÓN
Existen pocos datos sobre los efectos teratogénicos de la VGB a
pesar del tiempo que lleva introducido. Son conocidos sus efectos
sobre los niveles de GABA en el sistema nervioso central. En
animales de experimentación (ratones), administrada en dosis
elevadas (300-450 mg/kg), inducen un retraso del crecimiento
intrauterino, hipoplasia mandibular, paladar ojival, defectos distales, exoftalmos (que se dan con relativa frecuencia) y anomalías
esqueléticas (hipoplasia del hueso macizo facial, fusión costal,
vertebrales, tarsales o hipoplasia distal). El mecanismo de producción del efecto teratogénico de la VGB radica posiblemente
en una disminución de la metionina en la placenta y en el feto [43].
En el estudio preliminar de Battino se demuestra, sobre 123
embarazos en tratamiento con VGB, una incidencia elevada de
abortos espontáneos y 13 defectos congénitos. Las demás gestaciones cursaron sin problemas [22,44].
Debido a los problemas de reducción concéntrica de los campos visuales, su uso, especialmente en adultos, ha descendido
mucho, a pesar de ser un buen fármaco, y por ello el número de
mujeres embarazadas en tratamiento con VGB es muy escaso.
OXCARBACEPINA DURANTE LA GESTACIÓN
Se trata de un nuevo FAE del que se dispone de poca experiencia
en nuestro España, no así en otros países donde se comercializa
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S135-S143
EFECTOS TERATÓGENOS DE FAE
hace más de 10 años. Sin embargo, en la gestación se dispone de
poca experiencia. En animales de experimentación no demostró
efectos teratógenos en ratas, aun a pesar de utilizar dosis altas de
fármaco. No se demostraron efectos tóxicos sobre la madre y no
se alteraba el desarrollo preembrionario [45].
Se ha demostrado in vitro que la OXC se metaboliza a 10-OHCBZ en la placenta humana, hallazgo que sugiere que la placenta
puede participar en el metabolismo de la OXC in vivo, al contrario
de lo que ocurre con la CBZ [46].
TERATOGENICIDAD DE LOS FAE
DURANTE LA GESTACIÓN. AVANCES
Todas las variables antes comentadas influyen sin duda en la
génesis de las malformaciones que manifiestan los hijos de
madres epilépticas en relación con las madres no epilépticas;
sin embargo, continua sin quedar bien dilucidado y establecido el papel que pueden desempeñar cada uno de los parámetros analizados. Si bien algunas preguntas tienen una respuesta fácil, como el incremento de anomalías de la línea media
con el empleo de VPA durante la gestación o de cardiopatías
congénitas con PHT, otras no tiene una solución fácil. Los
estudios multicéntricos en este sentido han proliferado para
intentar responder a muchos interrogantes que aún se plantean
frente a una mujer epiléptica, antes y durante la gestación. Por
ello han proliferado estudios multicéntricos colaborativos en
Europa (EURAP, MADRE), en América del Norte (NAREP),
o Australia y la India, para acoger un número importante de
pacientes expuestas a diferentes FAE y monitorizadas adecuadamente para obtener resultados valorables y aplicables a toda
la población de embarazadas epilépticas [2,44,47-49]. Teóricamente, mediante estos registros se recogerá una población
importante de mujeres sometidas a diferentes FAE y se podrá
analizar la incidencia real de las malformaciones mayores y
menores, el tipo, la gravedad, el papel de las convulsiones, el
valor de la monitorización de los niveles de FAE, los datos de
los diagnósticos prenatales, así como de los datos del parto y
del período neonatal inmediato
En nuestro país, el Grupo de Epilepsia de la LECE decidió
unirse al programa EURAP, para contribuir a este importante
registro multicéntrico europeo [44,48,49].
El EURAP es una corporación de grupos de investigación
independientes que se han puesto de acuerdo para elaborar un
protocolo común con el fn de realizar un estudio prospectivo
de lo que sucede cuando, durante el embarazo, ha habido una
exposición a los FAE, al tiempo que se establece un registro de
FAE y embarazo. A pesar de los avances en el conocimiento
de los efectos teratógenos de los FAE, en la actualidad no
existe acuerdo sobre cuál de los diferentes FAE es más teratogénico y cuál es el más seguro durante el embarazo. Para evitar
los sesgos de selección, los estudios deben ser prospectivos e
incluir un abundante número de embarazadas. Al mismo tiempo, el EURAP es simplemente un estudio observacional que
no interfiere para nada en el tratamiento prescrito por el facultativo. Su objetivo final es reunir toda la información sobre los
distintos factores de riesgo durante el embarazo y averiguar
qué papel desempeña cada uno de ellos. Todas las mujeres
embarazadas que toman FAE pueden incluirse en el estudio.
Los casos deben comunicarse al registro lo antes posible, siempre antes de la semana 16; posteriormente se realizan cuatro
revisiones, la última de las cuales tiene lugar un año después
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S135-S143
del parto, para evaluar al lactante y su desarrollo. Creemos que
esta fecha es muy prematura, ya que difícilmente se podrá
evaluar con precisión el desarrollo psicomotor de un lactante
de 12 meses dado que, aparte de las malformaciones mayores,
los FAE durante la gestación pueden dar lugar a malformaciones y problemas menores, como pequeños trastornos de desarrollo o problemas en la escolaridad, que, lógicamente, no
pueden diagnosticarse al año de vida. En cualquier caso, la
idea del EURAP, al igual que la de otros registros internacionales (NAREP, UK Register, Australia, KREP), o bien otros
de la propia industria como LTG, GBP y VGB, es buena. Sus
objetivos capitales son comparar la seguridad de los diferentes
FAE en el feto humano, en relación con su capacidad de producir malformaciones mayores y retraso del crecimiento posnatal [50].
CONCLUSIONES
Con los datos disponibles en la actualidad, y a falta de un mayor
consenso fruto especialmente de los resultados de los estudios
multicéntricos actualmente en marcha, podríamos resumir el enfoque del manejo de la epilepsia en la mujer embarazada en cuatro
apartados:
1. Consejo preconcepcional. Las mujeres epilépticas deben conocer antes de la gestación el riesgo de que aumenten las crisis
durante la misma, a la vez que debemos insistir en la necesidad de un buen cumplimiento terapéutico. Con un adecuado
tratamiento y seguimiento, el 90% de los embarazos de mujeres epilépticas culmina satisfactoriamente para la madre y
el hijo. Estos datos deben transmitirse a la pareja antes de la
gestación. A su vez, deben ser informados con todo detalle de
los riesgos que supone el no seguir un adecuado control, el
incumplimiento terapéutico o el seguimiento estricto durante
todo el embarazo en cuanto a los factores que potencialmente
pueden agravar una epilepsia, los reconocimientos que deberá efectuar durante el seguimiento y la pauta a seguir en caso
de evidenciar una malformación mediante amniocentesis o
ecografía de alta resolución [51].
Es importante tres meses antes de la gestación consumir
una dieta rica en ácido fólico y en los tres primeros meses de
gestación un suplemento de 4 mg diarios de ácido fólico
para prevenir defectos del tubo neural. El riesgo de malformaciones, o anomalías menores, es dos o tres veces superior
en hijos de madres epilépticas, al tiempo que existe una
predisposición genética para padecer las anomalías morfológicas. Cuando la paciente lleve más de dos años libre de
crisis se puede intentar retirar lentamente la medicación
previa a la gestación. Si debe continuar con FAE, evitar las
dosis elevadas de éstos y especialmente la politerapia. Siempre que sea posible se intentará la monoterapia. Cuando
reciben VPA se deben distribuir las dosis para evitar picos
elevados del fármaco. Procurar obviar el VPA o la CBZ
cuando existen antecedentes familiares de malformaciones
del tubo neural, y especialmente la combinación de VPA
con CBZ o PB. Con los datos disponibles en la actualidad no
se recomienda iniciar un FAE de los considerados nuevos
durante la gestación, dado que su potencial teratogenicidad
es aún muy desconocida [2,22].
2. Manejo durante la gestación. Muchos embarazos de mujeres epilépticas no han sido previamente planificados, por lo
que con frecuencia la mayoría de los pasos antes comenta-
S 141
J. CAMPISTOL
dos no será posible realizarlos. Es también importante comentar a la embarazada que su epilepsia no tiene por qué
empeorar, siempre y cuando el cumplimiento terapéutico
sea el adecuado. Debe evitar la cafeína, el alcohol y el tabaco
durante la gestación, y mantener una adecuada nutrición. La
hiperemesis gravídica puede conducir a una disminución de
la absorción de los FAE y también se debe tener presente.
Deberán evitar el estrés, la ansiedad y la privación de sueño. Deberán monitorizarse los niveles plasmáticos de los
FAE y mantenerlos en los niveles mínimos para controlar
las crisis; cuando reciben PHT, determinar la fracción libre. En el estudio de Kaneko et al se demuestra que la
teratogenicidad por el VPA no se presenta cuando los niveles plasmáticos son inferiores a 70 µg/mL, por tanto sería
recomendable intentar mantenerlos siempre por debajo de
estos valores [10].
Es importante llevar a cabo un reconocimiento obstétrico
regular durante toda la gestación. El diagnóstico prenatal es
muy importante en estos casos, por lo que se recomienda la
realización de exámenes ecográficos de alta resolución a
partir de la semana 12 de gestación para identificar defectos
del tubo neural. A partir de la semana 20, la ecocardiografía
fetal permite identificar el 85% de los defectos cardíacos. La
ecografía fetal de alta resolución también permite detectar a
partir de la semana 20 defectos de la línea media facial. Las
posibilidades de un diagnóstico precoz de estas malformaciones deben discutirse previamente con ambos progenitores. Cuando el riesgo de defectos del tubo neural es elevado
(VPA, CBZ y con los nuevos FAE) se debería proponer la
amniocentesis (semana 14-17) con determinación de alfafetoproteína [52].
Las mujeres que están recibiendo antiepilépticos inductores
enzimáticos (PHT, PB, PRM, CBZ, TPM y OXC) con posibilidad de deficiencia de vitamina K, deben recibir diariamente durante el último mes de gestación fitomenadiona
(10 mg/día por vía oral) [52].
3. Manejo durante el parto. Debe tener lugar en un centro
hospitalario y considerarlo como un embarazo de riesgo.
Después del parto se deben monitorizar los niveles del FAE.
Las crisis tonicoclónicas pueden aparecer durante el parto o
inmediatamente después en el 1-2% de las mujeres con epilepsia. Deben tratarse con benzodiacepinas por vía endovenosa. De repetirse las crisis o aparecer un estado de mal debe
proponerse la cesárea urgente. Las complicaciones obstétricas durante el parto son algo más frecuentes en las mujeres
con epilepsia, e incluyen la hemorragia vaginal, anemia y
preeclampsia [2,5,53].
4. Manejo en el posparto. Se debe administrar fitomenadiona
(vitamina K: 1 mg EV/IM) al recién nacido inmediatamente
después del parto. El bebé debe ser examinado en busca de
anomalías morfológicas asociadas a los FAE. Asimismo, se
deberá proceder a un examen neurológico completo para valorar la existencia de hipertonía muscular, llanto agudo, temblores, clono, vómitos o síndrome de abstinencia. Por otra
parte, la sedación por FAE es otro hecho común y se puede
manifestar en el neonato con somnolencia, hipotonía, debilidad e insuficiente ganancia ponderal. Estos últimos efectos
son más frecuentes con PB, PRM y benzodiacepinas (BDZ).
Asimismo, el neonato puede presentar trastornos del ritmo de
sueño y un síndrome de abstinencia manifiesto. En cuanto a
la madre y las posibilidades de alimentar al pecho al bebé,
debemos señalar que la CBZ y PB se eliminan en elevadas
concentraciones a través de la leche materna, en cambio PHT
y VPA sólo se presentan en concentraciones muy bajas. El PB
produce una notable sedación en el bebé a través de la leche
materna y debe evitarse. Deben evaluarse los posibles efectos
secundarios de PB, clobazam, GBP, LTG, OXC y VGB sobre
el recién nacido alimentado al pecho. Existe muy poca información sobre FBM, TGB y TPM en esta situación. Sin embargo, los beneficios de la lactancia materna superan con creces
estos pequeños inconvenientes, que si se conocen se pueden
vigilar e incluso obviar en algunos casos.
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EFECTOS TERATÓGENOS DE LA EPILEPSIA
Y DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Resumen. Objetivo. En el presente trabajo se revisan los principales
estudios sobre teratogenicidad en relación con la epilepsia y
especialmente con los fármacos antiepilépticos (FAE), con especial
énfasis en los recientes conocimientos sobre los nuevos FAE. Desarrollo. Para considerar los efectos teratógenos de la epilepsia y los
fármacos antiepilépticos debemos en primer lugar tener presentes
una serie de premisas y consideraciones que juegan sin duda un
importante papel en la génesis del posible daño sobre el feto. Estos
factores son los cambios que se producen durante el embarazo, el paso
de los fármacos a través de la barrera placentaria, las malformaciones
que tienen lugar en hijos y familiares de mujeres epilépticas y finalmente
el efectos de las crisis sobre el feto. A continuación se revisan los mecanismos de teratogenicidad de los FAE clásicos y de los nuevos FAE.
El conocimiento que existe sobre los efectos nocivos de los nuevos
FAE es muy escaso y además muchos de ellos se emplean en politerapia, por ello son necesarios estudios multicéntricos con un importante
grupo de participantes para obtener resultados extrapolables a toda la
población. Desgraciadamente, hoy en día los hechos no están en absoluto aclarados y no existen unas recomendaciones definitivas para el
uso de FAE durante la gestación. Con este fin se ha diseñado el EURAP,
que constituye uno de los estudios multicentricos en marcha en Europa
y en el que participan muchos especialistas de nuestro país. Conclusiones. Son precisos estudios multicéntricos con un amplio número de
participantes para obtener datos fiables sobre teratogenicidad por
los distintos FAE en mono o biterapia, con especial énfasis en los
nuevos FAE. Se concluye con unas consideraciones finales para intentar reducir al máximo los efectos teratógenos en la embarazada
con epilepsia. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S135-43]
Palabras clave. Embarazo. Epilepsia. EURAP. Nuevos fármacos antiepilépticos. Protocolo de tratamiento. Teratogenicidad.
EFEITOS TERATOGÉNICOS DA EPILEPSIA
E DOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Resumo. Objectivo. No presente trabalho são revistos os principais
estudos sobre a teratogenicidade relacionada com a epilepsia, e especialmente com os fármacos antiepilépticos (FAE), focando os recentes conhecimentos sobre os novos FAE. Desenvolvimento. Para
considerar os efeitos teratogénicos da epilepsia e dos antiepilépticos,
devemos em primeiro lugar ter presente uma série de premissas e
considerações que sem dúvida desempenham um papel importante na
génese do possível efeito sobre o feto. Estes factores são as alterações
que se produzem durante a gravidez, a passagem dos fármacos através da barreira placentária, as malformações que têm lugar em filhos e familiares de mulheres epilépticas e finalmente o efeito das
crises sobre o feto. A seguir são revistos os mecanismos de teratogenicidade dos FAE clássicos e dos novos FAE. O conhecimento
que existe sobre os efeitos nocivos dos novos FAE é muito escasso
e além disso muitos destes são utilizados em politerapia, pelo que são
necessários estudos multicêntricos com um importante grupo de participantes para se obterem resultados extrapoláveis a toda a população. Infelizmente, hoje em dia, os factos não estão totalmente esclarecidos e não existem recomendações definitivas para a utilização de
FAE durante a gestação. Para este fim foi desenhado o EURAP, que
constitui um dos ensaios multicêntricos em curso na Europa e no
qual participam muitos especialistas do nosso país. Conclusões.
São necessários estudos multicêntricos com um amplo número de
participantes para se obterem dados fiáveis sobre a teratogenicidade
pelos distintos FAE em mono ou politerapia, com especial ênfase nos
novos FAE. Conclui-se com uma das considerações finais, tentar
reduzir ao máximo os efeitos teratogénicos na grávida com epilepsia.
[REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S135-43]
Palavras chave. Epilepsia. EURAP. Gravidez. Novos fármacos antiepilépticos. Protocolo de tratamento. Teratogenicidade.
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S135-S143
S 143