El virus del papiloma humano y la incidencia creciente de cáncer

VOLUMEN 14 • NÚMERO 1 • ENERO 2012
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
El virus del papiloma humano y la incidencia creciente
de cáncer orofaríngeo en EEUU
Anil K. Chaturvedi, Eric A. Engels, Ruth M. Pfeiffer, Brenda Y. Hernández, Weihong Xiao, Esther Kim,
Bo Jiang, Marc T. Goodman, Maria Sibug-Saber, Wendy Cozen, Lihua Liu, Charles F. Lynch,
Nicolas Wentzensen, Richard C. Jordan, Sean Altekruse, William F. Anderson, Philip S. Rosenberg
y Maura L. Gillison
Anil K. Chaturvedi, Eric A. Engels, Ruth
M. Pfeiffer, Nicolas Wentzensen, William
F. Anderson y Philip S. Rosenberg,
National Cancer Institute; Sean
Altekruse, Surveillance, Epidemiology,
and End Results Program, National
Cancer Institute, Rockville, MD; Brenda
Y. Hernández y Marc T. Goodman,
Cancer Research Center of Hawaii,
Honolulu, HI; Weihong Xiao, Esther Kim,
Bo Jiang y Maura L. Gillison, The Ohio
State University, Columbus, OH; Maria
Sibug-Saber, Wendy Cozen y Lihua Liu,
University of Southern California at Los
Angeles, Los Ángeles; Richard C. Jordan,
University of California y Radiation
Therapy Oncology Group Biospecimen
Resource, San Francisco, CA; y Charles
F. Lynch, University of Iowa, Iowa City,
IA.
Enviado el 8 de abril de 2011; aceptado
el 26 de julio de 2011; publicado en
formato electrónico antes que impreso
en www.jco.org el 3 de octubre de 2011.
Financiado por el Programa de
investigación intramural del National
Cancer Institute, National Institutes of
Health, el James Comprehensive Cancer
Center, la Ohio State University y la Oral
Cancer Foundation.
La declaración de posibles conflictos de
intereses y la colaboración de los autores
figuran al final de este artículo.
Autor para el envío de correspondencia:
Anil K. Chaturvedi, PhD, National Cancer
Institute, National Institutes of Health,
6120 Executive Blvd, EPS 7072,
Rockville, MD 20852; dirección
electrónica: chaturva@mail .nih.gov.
© 2011 por la American Society of
Clinical Oncology
0732-183X/11/2932-4294/S20.00
DOI: 10.1200/JCO.2011.36.4596
r
e
s
u
m
e
n
Objetivo
Los aumentos recientes de la incidencia y la supervivencia de cánceres de orofaringe en
EEUU se han atribuido a la infección por el virus del papiloma humano (VPH), si bien faltan evidencias empíricas.
Pacientes y métodos
Se determinó el estado relativo al VPH, mediante reacción en cadena de la polimerasa y
genotipificación (Inno-LiPA), carga viral de VPH16 y expresión de ARNm del VPH16, en los
271 cánceres de orofaringe (1984-2004) recogidos en los tres registros oncológicos poblacionales del programa RTR (Depósito de tejidos residuales) del programa SEER
(Surveillance, Epidemiology, and End Results). Se calcularon las tendencias de prevalencia
del VPH durante cuatro períodos mediante regresión logística. Se reconsideró la prevalencia observada del VPH en todos los cánceres de orofaringe recogidos en los registros
oncológicos, para tener en cuenta la selección no aleatoria y calcular las tendencias de
incidencia. Se comparó la supervivencia de los pacientes VPH positivos y negativo mediante análisis de Kaplan-Meier y análisis de regresión de Cox multivariantes.
Resultados
La prevalencia del VPH en cánceres de orofaringe aumentó significativamente durante el
período considerado, con independencia del método empleado para el análisis de detección del VPH (P de la tendencia < 0,05). Por ejemplo, empleando Inno-LiPA la prevalencia
del VPH aumentó del 16,3% durante 1984-1989 al 71,7% durante 2000-2004. La mediana de
supervivencia fue significativamente mayor en los pacientes con VPH positivo que en los
que tenían VPH negativo (131 frente a 20 meses; P en la prueba del rango logarítmico
< 0,001; hazard ratio ajustada, 0,31; IC del 95%, 0,21 a 0,46). La supervivencia aumentó significativamente en todos los períodos en los pacientes con positivo (P = 0,003), pero no en
los que tenían negativo (P = 0,18). La incidencia poblacional de cánceres de orofaringe en
pacientes con positivo aumentó en un 225% (IC del 95%, 208% a 242%) entre 1988 y 2004
(de 0,8 a 2,6 por 100.000), mientras que en pacientes con negativo disminuyó en un 50%
(IC del 95%, 47% a 53%; de 2,0 a 1,0 por 100.000). En caso de que persistan las tendencias
de incidencia recientes, cabe esperar que el número anual de cánceres de orofaringe en
pacientes con positivo sobrepase el de cánceres de cuello uterino en el año 2020.
Conclusiones
El aumento de la incidencia poblacional y la supervivencia de cánceres de orofaringe en
EEUU desde 1984 es consecuencia de la infección por el VPH.
J Clin Oncol 29:4294-4301. © 2011 por la American Society of Clinical Oncology
INTRODUCCIÓN
El virus del papiloma humano (VPH) causa
una forma epidemiológica y clínicamente diferenciada de carcinoma epidermoide orofaríngeo (CEOF)1-5. Los CEOF con positivo tienen
factores de riesgo relacionados con la conducta
sexual, mientras que los cánceres con negativo
Journal of Clinical Oncology, Vol 29, N.º 32 (Noviembre 10), 2011: 4294-4301 se asocian firmemente al consumo de tabaco y
de alcohol2-6. Además, los pacientes con positivo presentan una supervivencia considerablemente mayor que los que tienen un negativo7‑9.
La incidencia de CEOF aumentó entre
1973 y 2004 en EEUU, sobre todo en personas
jóvenes (< 60 años), en varones y en la población de raza blanca 10,11. Al mismo tiempo,
9
Chaturvedi y cols.
mejoró la supervivencia poblacional del CEOF10. Se ha propuesto que la incidencia creciente y la mejora en supervivencia son
consecuencia de una proporción cada vez mayor de CEOF causados por el VPH a lo largo del tiempo10-12. Sin embargo, faltan
evidencias empíricas.
La carga poblacional de CEOF con VPH positivo es actualmente desconocida, pero podría tener consecuencias importantes para la prevención del cáncer, quizá mediante la vacunación
contra el VPH. Por consiguiente, se combinaron métodos epidemiológicos moleculares que utilizan análisis de laboratorio sensibles y específicos con métodos de vigilancia del cáncer para
investigar si las variaciones de la epidemiología poblacional del
CEOF en EEUU se deben a la infección por el VPH y calcular la
carga poblacional histórica, actual y futura de CEOF con VPH
positivo.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Se incluyeron muestras de tejido de CEOF (N = 271) recogidas en
los tres registros (Hawai, Iowa y Los Ángeles, California) que participan
en el programa RTR (Depósito de tejidos residuales) del programa SEER
(Surveillance, Epidemiology, and End Results)13,14. En estos registros se
recogen desde 2003 de forma retrospectiva muestras tumorales procedentes de los laboratorios de anatomía patológica de sus respectivas
zonas de influencia13. Los tres registros RTR tienen distribuciones por
edades y sexos similares a las de otros siete registros incluidos en SEER9,
pero incluyen una mayor proporción de personas de raza distinta a la
blanca (datos en el suplemento). Se consideraron elegibles las muestras
consistentes en carcinomas epidermoides de orofaringe invasivos,
confirmados mediante anatomía patológica, fijados en formol e incluidos en parafina (códigos C019, C024, C090-099 y C100-109 de
la Clasificación internacional de enfermedades para oncología, 3ª edición [CIE‑O-3])10. También se incluyeron 69 cánceres de cuello uterino
(de 1986 a 2004) como controles positivos (dada la intervención del
VPH como causa necesaria) y 27 cánceres gástricos (de 1984 a 2004)
como controles negativos.
Análisis de laboratorio
Tras confirmar la presencia del tumor con la tinción de hematoxilina y eosina, se obtuvieron cortes tisulares seriados en el RTR de Hawai
mediante el uso de procedimientos de minimización de la contaminación intermuestras. El ADN se purificó a partir de tejidos tumorales
incluidos en parafina según se ha descrito ya15. El ARN total se purificó
con el Roche High-Pure RNA Paraffin Kit (Roche, Mannheim, Alemania).
Después del tratamiento con ADNasa, se realizó una transcripción
inversa de ARN a ADNc mediante el High Capacity RNA-to-cDNA
Master Mix (Applied Biosystems, Carlsbad, CA).
Puesto que se sabe que el ADN y ARN procedentes de muestras
tumorales fijadas en formol e incluidas en parafina se degradan a lo largo del tiempo, se diseñaron análisis de laboratorio para tenerlo en cuenta. Las muestras se clasificaron como evaluables o no evaluables respecto
a la amplificación del ADN mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con un análisis TaqMan en tiempo real (Applied Biosystems)
que amplificó una región de 58 pares de bases (pb) de un gen control, el
retrovirus endógeno humano-3 (ERV-3)15. Las muestras de ARN se clasificaron de manera parecida tras su transcripción inversa a ADNc
mediante un análisis de PCR TaqMan en tiempo real que amplificó una
región de 73 pb de un gen constitutivo, la proteína ribosómica humana
grande P0 (RPLP0). Las muestras se consideraron evaluables cuando las
copias de ERV-3 o RPLP0 estuvieron por encima del límite inferior de
detección del análisis (≥ 3 copias).
10
La presencia de 28 tipos de VPH se evaluó en ADN purificado con
amplificación por PCR mediante el sistema de cebadores SPF10, el
cual amplificó una región de 65 pb del gen conservado de la cápside
viral L1, seguido de una hibridación por transferencia en línea inversa
para fines de especificación del tipo de VPH (Inno-LiPA; Innogenetics,
Gante, Bélgica).
Dado que el VPH16 explica la mayor parte (aproximadamente del
90% al 95%) de los CEOF con VPH positivo1, se evaluó ADN tumoral
purificado (y ADNc) de todos los tumores para identificar la presencia
de ADN (y ARNm) de E6 del VPH16 mediante un análisis de PCR
TaqMan en tiempo real15. Las muestras positivas para tipos oncogénicos
distintos del VPH16 (p. ej., 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 52 y 58) mediante
Inno-LiPA se evaluaron de manera similar con análisis TaqMan en tiempo real centrados en el gen E6 o E716. El número de copias virales de
VPH se normalizó respecto al número de células presentes en la reacción de PCR (copias de ADN de ERV3) y se ajustó respecto a la proporción de tumor en la muestra. Las muestras con una carga viral de al
menos 1,0 copia por célula se consideraron positivas. Las muestras evaluables con cualquier cantidad detectable de ARNm de E6 o E7 del VPH
se consideraron positivas para la expresión de oncogenes virales.
En todas las muestras tumorales se evaluó la presencia de VPH16
con un método de amplificación de señales catalizada por hibridación
in situ para sondas biotiniladas (Genpoint; Dako, Copenhague,
Dinamarca)7. Se definió como tumor VPH positivo el determinado por
la tinción específica de los núcleos de las células tumorales para el VPH.
Las muestras también se evaluaron mediante inmunohistoquímica para
identificar la expresión de un biomarcador indirecto de la función de la
oncoproteína E7 del VPH, el inhibidor de cdk p167. Las muestras con
tinción nuclear difusa y citoplásmica difusa en ≥ 70% de las células
tumorales se consideraron positivas (interpretadas por un anatomopatólogo [R.C.J.]).
Análisis estadísticos
Los análisis de VPH se evaluaron por separado. Se utilizó el estadístico κ para evaluar la concordancia entre análisis. Las características de
los pacientes con VPH positivo y negativo se compararon mediante una
prueba de χ2. El año natural del diagnóstico se clasificó en cuatro períodos: 1984 a 1989, 1990 a 1994, 1995 a 1999 y 2000 a 2004. Las conclusiones no cambiaron en los análisis de sensibilidad al utilizar categorías de
un solo año o de dos años. Las tendencias de prevalencia del VPH
durante todos los períodos evaluados se analizaron mediante regresión
logística, tras efectuar ajustes respecto a la edad, sexo, raza y registro.
Se previó una pérdida de sensibilidad de los análisis debido a la
antigüedad de las muestras tras la exclusión de las muestras no evaluables. Por consiguiente, se utilizó la prevalencia del VPH en 69 cánceres
de cuello uterino para calcular la sensibilidad de cada análisis de laboratorio durante los períodos evaluados, suponiendo que todos estos cánceres tenían un VPH positivo (datos en el suplemento). Estas sensibilidades específicas del período evaluado se utilizaron para volver a
muestrear aleatoriamente los tejidos VPH negativos y asignarlos como
VPH positivos a fin de corregir la prevalencia observada (10 imputaciones). Las tendencias de la prevalencia corregida se evaluaron mediante
métodos de imputación múltiple17.
Las diferencias univariantes en SG se evaluaron con el método de
Kaplan-Meier y la prueba del rango logarítmico. Se empleó una regresión de Cox para evaluar las diferencias en SG en función del estado
relativo al VPH, tras realizar un ajuste respecto a la edad, sexo, raza,
registro, período evaluado, estadio en el momento de diagnóstico del
cáncer (localizado, regional o a distancia según la clasificación SEER14)
y ciclo primario de tratamiento dirigido contra el cáncer14: radioterapia,
cirugía y quimioterapia. Las interacciones estadísticas se evaluaron
mediante términos de producto.
Se realizaron análisis para tener en cuenta la selección no aleatoria
de los 271 pacientes estudiados. Dada la disponibilidad de las características demográficas de los pacientes seleccionados y no seleccionados con
Journal of Clinical Oncology
VPH e incidencia y supervivencia de cánceres de orofaringe
Tabla 1. Características de los pacientes con cáncer orofaríngeo de Hawai,
Iowa y Los Angeles incluidos y no incluidos en el estudio (1984-2004)
Incluidos en el estudio (n = 271)
Característica
N.º
%
No incluidos
en el estudio
(n = 5.484)
N.º
%
P en χ2
Edad, años
< 50
51
18,8
880
16,0
50-59
83
30,6
1.480
27,0
60-69
78
28,8
1.675
3,5
70 +
59
21,8
1.449
26,4
0,18
Sexo
Varones
217
80,1
4.019
73,3
Mujeres
54
19,9
1.465
26,7
0,01
Raza
Blanca
171
63,1
4.541
82,8
Negra
37
13,7
587
1,7
Otras*
63
23,2
356
6,5
< 0,001
Años naturales
1984-1989
52
19,2
1.440
26,3
1990-1994
78
28,8
1.198
21,8
1995-1999
95
35,0
1.236
22,5
2000-2004
46
17,0
1.610
29,4
< 0,001
Registro
Hawai
117
43,2
436
7,9
Iowa
33
12,2
1.209
22,1
Los Ángeles, California
121
44,6
3.839
7,0
< 0,001
Estadio
Localizado
78
29,9
1.721
33,6
Regional 155
59,4
2.741
53,4
A distancia
28
10,7
667
13,0
0,16
RESULTADOS
NOTA. Los cánceres de orofaringe incluyeron los derivados de la base
de la lengua (Clasificación internacional de enfermedades para oncología,
3ª edición [CIE-O-3]; código C019), las amígdalas lingual y palatina (C024 y
C090-099) y la orofaringe (C100-109). Se consideraron pacientes únicamente los que tenían histología epidermoide (códigos 8050-8076, 8078,
8083, 8084 y 8094 de la CIE-O-3).
* Incluye todas las demás razas y etnias (asiáticos, n = 1; chinos, n = 8;
filipinos, n = 17; hawaianos, n = 12; japoneses, n = 15; coreanos, n = 2;
habitantes de las islas del Pacífico, n = 4; vietnamitas, n = 1; y otros, n = 3).
CEOF en los tres registros oncológicos, se calcularon fracciones muestrales para su inclusión en el estudio (específicas del grupo de edad,
sexo, raza, estudio y año natural [grupos de 2 años]). Los valores inversos de estas probabilidades de muestreo se utilizaron como pesos para
reconsiderar la prevalencia observada de VPH en los CEOF evaluados
en todos los pacientes incluidos en Hawai, Iowa y Los Ángeles (de 1988
a 2004; se excluyeron los períodos anteriores a 1988 debido a la existencia de pocos datos). La prevalencia del VPH a escala poblacional específica del período evaluado y reconsiderada nuevamente se aplicó al
número total de CEOF para calcular tasas de incidencia por separado
para los CEOF con VPH positivo y negativo. Los errores estándar bootstrap alrededor de la prevalencia del VPH sopesada se emplearon junto
con el método delta con el fin de calcular IC del 95% asintóticamente
normales para la variación porcentual de la incidencia de CEOF con
VPH positivo y negativo.
La carga futura de cánceres de orofaringe, otros cánceres de cabeza
y cuello y cánceres de cuello uterino se proyectó hasta 2030 usando las
tendencias observadas de incidencia específica de la edad (de 1973 a
2007; edad de 30 a 84 años) a partir de nueve registros oncológicos
incluidos en el programa SEER en modelos de edad-período-cohorte
(datos en el suplemento)14,18-20. Se consideró que las posibles reducciones de la incidencia del cáncer de cuello uterino como consecuencia de
la vacunación contra el VPH no proporcionaban un contraste conservawww.jco.org
dor con la carga de CEOF. Las tasas proyectadas de incidencia se aplicaron a las proyecciones demográficas del censo estadounidense de 200821
para calcular el número anual de pacientes.
Todos los resultados (prevalencia del VPH a lo largo del tiempo y
comparaciones de supervivencia) se basan en las 271 muestras de CEOF
analizadas, excepto las tasas de incidencia de CEOF con VPH positivo y
negativo, que se basaron en los análisis reconsiderados. Los resultados se
presentan principalmente para el análisis Inno-LiPA, ya que las conclusiones fueron similares con todos los análisis. En el datos en el suplemento se recogen los resultados detallados de carga viral del VPH16,
expresión de oncogenes del VPH16, hibridación in situ (HIS) de VPH16
y p16.
Se incluyeron tumores procedentes de 271 (4,7%) de los 5755
pacientes diagnosticados de CEOF entre 1984 y 2004 de Hawai,
Iowa y Los Ángeles. Los pacientes eran similares en edad y estadio
a los no incluidos, pero tenían más probabilidades de proceder de
Hawai, así como de ser varones, pertenecer a otras razas y haber
sido diagnosticados durante 1990-2000 (P < 0,001; tabla 1).
De las 271 muestras orofaríngeas, la totalidad (100%) fueron evaluables en cuanto a HIS de VPH16, 263 (97,0%) fueron
evaluables en cuanto a Inno-LiPA y carga viral y 216 (80,0%)
fueron evaluables en cuanto a expresión de oncogenes virales. La
mediana de proporción de tumor en los cortes fue del 60% (rango intercuartílico [RIC], 30% a 70%). La prevalencia del VPH en
los tumores de orofaringe fue del 44,1% mediante Inno-LiPA
(38,8% de VPH16), del 30,8% según la carga viral del VPH16,
del 35,2% según la expresión de oncogenes del VPH16 y del
28,0% mediante HIS de VPH16. La distribución de tipos entre
los 116 tumores con Inno-LiPA positiva fue la siguiente: VPH16
(87,9%; n = 102), VPH35 (3,4%; n = 4), VPH33 y VPH58 (2,6%;
n = 3 cada uno), VPH18, VPH26 y VPH52 (1,7%; n = 2 cada
uno) y VPH45 (0,9%; n = 1).
La concordancia entre los análisis de laboratorio respecto al
VPH16 osciló entre buena y excelente (datos en el suplemento).
De las 102 muestras con VPH16 positivo mediante Inno‑LiPA, el
77,5% fueron positivas según el criterio de carga viral (mediana,
22,1 copias de VPH16 por célula; RIC, 1,2 a 106,4 copias) y el
84,5% según el criterio de expresión de oncogenes viral (mediana, 152,9 transcritos por 1000 equivalentes RPLP0; RIC, 43,7 a
451,8 transcritos). De los 16 tumores positivos para tipos distintos del VPH16 mediante Inno-LiPA, el 50,0% y 64,3% fueron
positivos según la carga viral y la expresión de oncogenes, respectivamente. De los 66 cánceres de cuello uterino evaluables, 59
(89,4%) fueron positivos mediante Inno-LiPA. La mediana
de carga viral del VPH16 y las concentraciones de transcritos de
oncogenes fueron similares entre los cánceres de orofaringe y
de cuello uterino (P en la prueba de Wilcoxon = 0,40 y 0,14, respectivamente; datos en el suplemento), lo que respalda el uso de
los cánceres de cuello uterino para efectuar correcciones de sensibilidad. De los 27 cánceres gástricos, tan solo dos fueron positivos mediante Inno-LiPA.
La prevalencia del VPH en los tumores de orofaringe
aumentó significativamente en todos los períodos evaluados y
con todos los análisis (fig. 1 y datos en el suplemento; en todos
11
Chaturvedi y cols.
A
B
Infección por el VPH de cualquier
tipo mediante LiPA
1,0
Carga viral del VPH16
1,0
Observado, P de la tendencia = 0,001
0,8
Positivos (%)
Positivos (%)
0,8
Observado, P de la tendencia = 0,005
Corregido, P de la tendencia = 0,039
0,6
0,4
Corregido, P de la tendencia < 0,001
0,6
0,4
0
0
1984-1989
1990-1994
1995-1999
2000-2004
1984-1989
Período evaluado
N.º de muestras
49
C
75
93
46
N.º de muestras
75
93
46
Hibridación in situ del VPH16
Observado, P de la tendencia = 0,007
Corregido, P de la tendencia = 0,015
Positivos (%)
0,8
0,6
Corregido, P de la tendencia = 0,07
0,6
0,4
0,4
1984-1989
1990-1994
1995-1999
2000-2004
0
1984-1989
Período evaluado
N.º de muestras
2000-2004
1,0
Observado, P de la tendencia = 0,013
Positivos (%)
49
D
ARNm de E6/E7 del VPH16
0
1995-1999
Período evaluado
1,0
0,8
1990-1994
30
63
80
1990-1994
1995-1999
2000-2004
Período evaluado
43
N.º de muestras
52
78
93
46
Fig. 1. Prevalencia de la infección por el virus del papiloma humano (VPH) en cánceres de orofaringe durante los cuatro períodos evaluados (1984-1989, 1990-1994,
1995-1999 y 2000-2004), distinguiendo según que esa infección se determinara mediante (A) análisis Inno-LiPA, (B) carga viral del VPH16, (C) expresión de oncogenes E6/E7 del VPH16 y (D) hibridación in situ de VPH16. Las líneas continuas con círculos representan cálculos de prevalencia observados. Las líneas discontinuas
con cuadrados representan cálculos de prevalencia corregidos para tener en cuenta una posible pérdida de sensibilidad del análisis debido a la antigüedad de las
muestras. El número de muestras evaluables con cada análisis se indica debajo del eje x.
los casos, P de la tendencia < 0,05). Por ejemplo, la prevalencia
del VPH mediante Inno-LiPA aumentó más de cuatro veces, desde el 16,3% durante 1984-1989 al 72,7% durante 2000-2004.
Estos aumentos siguieron siendo significativos incluso después
de realizar correcciones para tener en cuenta una posible pérdida
de sensibilidad (fig. 1). Tras estas correcciones, la prevalencia del
VPH durante 2000-2004 fue aproximadamente del 70% (76,3%
mediante Inno-LiPA [70,9% de VPH16], del 72,2% según la carga viral del VPH16 y del 63,0% según la expresión de oncogenes
del VPH16).
Los pacientes con positivo diagnosticados entre 1984 y 2004
eran significativamente más jóvenes (P en la prueba de
χ2 < 0,001) y tenían más probabilidades de ser varones (P = 0,03)
12
y de raza blanca o de otras razas (P = 0,003; datos en el suplemento). El aumento de la prevalencia del VPH entre los períodos evaluados también fue más evidente entre los pacientes más
jóvenes, los varones y la población de raza blanca y otras razas
(datos en el suplemento).
De forma análoga a la mejora en supervivencia (de 2 a 5
años) en los pacientes con CEOF y VPH positivo que se ha observado en ensayos clínicos7-9,22, en nuestro estudio la supervivencia
a largo plazo (durante 15 años tras el diagnóstico del cáncer) de
los pacientes con positivo fue significativamente mayor que la
observada en los que tenían negativo (62 frente a 135 muertes;
mediana de supervivencia, 131 frente a 20 meses; P en la prueba
del rango logarítmico < 0,001; fig. 2A; datos en el suplemento).
Journal of Clinical Oncology
VPH e incidencia y supervivencia de cánceres de orofaringe
A
Probabilidad de supervivencia
1,00
1984-1989aVPH negativo (Inno-LiPA)
VPH positivo (Inno-LiPA)
0,75
0,50
0,25
0
5
10
15
Tiempo de supervivencia (años)
N.º en riesgo
VPH+
146
VPH–
115
31
63
14
27
3
4
20
0
0
B
Cánceres
de orofaringe
en el SEER
P < 0,001
1984-1989
1990-1994
1995-1999
2000-2004
Analizados,
(n = 271)
1984-1989
Total
P < 0,001
1995-1999
1990-1994
2000-2004
1984-1989
VPH positivo
P < 0,001
1990-1994
1995-1999
2000-2004
VPH negativo
P < 0,001
1984-1989
1990-1994
1995-1999
2000-2004
0
50
100
150
200
Mediana de supervivencia (meses)
Fig. 2. El seguimiento de la supervivencia global comenzó en la fecha de diagnóstico del cáncer y finalizó en el momento de la muerte o el último día de seguimiento (1 de noviembre de 2009 para Hawai, 31 de diciembre de 2007 para
Iowa y 31 de mayo de 2010 para Los Ángeles). La mediana de seguimiento de
los pacientes supervivientes fue de 112 meses (120 en los pacientes con VPH
negativo [VPH–] y 110 en los que tenían VPH positivo [VPH+]). (A) Cálculos de
supervivencia de Kaplan-Meier e IC del 95% (zona sombreada) en pacientes con
cáncer orofaríngeo VPH+ (línea continua) y VPH– (línea discontinua), determinados mediante el análisis Inno-LiPA. (B) Mediana de los cálculos de supervivencia
de Kaplan-Meier en meses (círculos) e IC del 95% bootstrap (líneas verticales)
durante cuatro períodos evaluados en relación con los cánceres de orofaringe
incluidos en 17 registros del programa SEER (Surveillance, Epidemiology, and
End Results) y con los 271 cánceres de orofaringe analizados, incluida la supervivencia de todos los cánceres de orofaringe, de los cánceres de orofaringe con
VPH+ y de los cánceres de orofaringe con estado VPH-. (*) Todavía no se ha
alcanzado la mediana de supervivencia. La mediana de supervivencia de los cánceres de orofaringe en el SEER17 fue de 25 meses durante 1984-1989, de 31,9
meses durante 1990-1994, de 43,6 meses durante 1995-1999 y de 64,1 meses
durante 2000-2004. La mediana de supervivencia de los pacientes analizados
con cáncer orofaríngeo fue de 24,1 meses durante 1984-1989, de 24,4 meses
durante 1990-1994, de 56,7 meses durante 1995-1999 y no se alcanzó durante
2000-2004. La mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer orofaríngeo y VPH+ fue de 43 meses durante 1984-1989, de 37,6 meses durante 19901994, de 142,2 meses durante 1995-1999 y no se alcanzó durante 2000-2004.
La mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer orofaríngeo y VPH- fue
de 20,9 meses durante 1984-1989, de 18,3 meses durante 1990-1994, de 27,7
meses durante 1995-1999 y de 20,2 meses durante 2000-2004.
www.jco.org
Fueron factores predictivos independientes de una menor supervivencia la edad avanzada, el diagnóstico durante los primeros
períodos evaluados, el estadio avanzado, la ausencia de cirugía o
radioterapia y la recepción de quimioterapia (datos en el suplemento). Tras efectuar un ajuste para tener en cuenta estos factores, los pacientes positivo presentaron una reducción del 69% del
riesgo de muerte comparados con los que tenían negativo (hazard
ratio [HR], 0,31; IC del 95%, 0,21 a 0,46; datos en el suplemento)
y el riesgo fue similar en los pacientes positivos mediante InnoLiPA para VPH16 (HR, 0,31; IC del 95%, 0,21 a 0,47) y para virus
distintos del VPH16 (HR, 0,31; IC del 95%, 0,14 a 0,72). La diferencia en supervivencia entre los pacientes con positivo y negativo fue mayor en los tratados con radioterapia (HR, 0,23; IC del
95%, 0,09 a 0,59) que en los no tratados con ella (HR, 0,80; IC del
95%, 0,40 a 1,60; P de la interacción = 0,002).
El beneficio en supervivencia de los CEOF con positivo se
manifestó a escala poblacional como un aumento de la supervivencia global de los CEOF en todos los períodos evaluados en
los datos SEER y también en los 271 casos analizados (fig. 2B;
P < 0,001). Esta mejoría en supervivencia global de los CEOF en
todos los períodos evaluados se debió, en parte, a un aumento de
la mediana de supervivencia de los pacientes con positivo durante los períodos evaluados (P en la prueba del rango logarítmico
< 0,001), aunque la supervivencia de los que tenían negativo se
mantuvo inalterada (P en la prueba del rango logarítmico = 0,67;
fig. 2B; P de la interacción = 0,03).
En los análisis reconsiderados de las poblaciones de Hawai,
Iowa y Los Ángeles, la incidencia de CEOF con positivo aumentó en un 225% (IC del 95%, 208% a 242%) durante 1988 a 2004,
mientras que la de CEOF con negativo disminuyó significativamente en un 50% (IC del 95%, 47% a 53%; fig. 3). Así pues, la
incidencia global de CEOF aumentó en un 28% entre 1988 y
2004. Hay que señalar que las tendencias en la incidencia de
CEOF durante 1988-2004 en estos tres registros fueron semejantes a las observadas en otros registros incluidos en SEER9 (datos
en el suplemento). Tras reconsiderar los resultados, la prevalencia de VPH en todos los CEOF en Hawai, Iowa y Los Ángeles
durante 2003-2004 fue del 70% aproximadamente, lo que es
consistente con nuestra estimación medida.
La carga futura de CEOF hasta 2030 se calculó proyectando
las incidencias observadas a partir de nueve registros SEER y se
comparó con la carga de cáncer de cuello uterino (el objetivo
actual de las campañas de prevención con la vacuna contra el
VPH) y otros cánceres de cabeza y cuello. Se calcula que, en
2010, la incidencia de CEOF en varones habrá superado la
de cáncer de cuello uterino (fig. 4A). Asimismo, el número
anual de CEOF en ambos sexos ya ha sobrepasado el de cánceres
de cuello uterino (fig. 4B). Para 2020, incluso con una suposición conservadora de un 70% de CEOF con VPH positivo, el
número anual de CEOF con VPH positivo (unos 8.700 pacientes) sobrepasará el de cánceres de cuello uterino (unos
7.700 pacientes), estimándose que la mayoría se producirán en
varones (unos 7400 pacientes). Además, los CEOF constituirán
probablemente la mayor parte (aproximadamente el 47%) de
todos los cánceres de cabeza y cuello en 2030 (figs. 4C y 4D).
13
Chaturvedi y cols.
Tasas por 100.000
10
Orofaringe (globales)
Orofaringe con VPH positivo
Orofaringe con VPH negativo
1
0
19
90
19
88
19
92
19
91
19
96
19
95
19
00
20
99
20
04
20
03
Años naturales
Fig. 3. Tasas de incidencia de cánceres de orofaringe globales, VPH (virus
del papiloma humano) positivos y VPH negativos durante 1988-2004 en
Hawai, Iowa y Los Ángeles. La incidencia de cánceres de orofaringe con VPH
positivo aumentó de 0,8 por 100.000 durante 1988-1990 a 2,6 por 100.000
durante 2003-2004. La incidencia de cánceres de orofaringe con VPH negativo
disminuyó significativamente de 2,0 por 100.000 durante 1988-2004 a 1,0 por
100.000 durante 2003-2004. La incidencia global de cánceres de orofaringe
aumentó de 2,8 por 100.000 durante 1988-1990 a 3,6 por 100.000 durante
2003-2004.
DISCUSIÓN
Nuestro estudio ofrece evidencias sólidas de que las variaciones
recientes de la incidencia poblacional y de la supervivencia del
CEOF en EEUU se deben a la infección por el VPH. El aumento
global de la incidencia de CEOF durante 1984-2004 se explica en
gran medida por la incidencia cada vez mayor de cánceres con
VPH positivos, al tiempo que ha disminuido la incidencia de
cánceres con VPH negativo. Por consiguiente, la prevalencia del
VPH en tumores de orofaringe aumentó considerablemente
desde el 16,3% en 1980-1990 al 72,7% en el 2000-2010. Las
mejorías significativas en supervivencia de los CEOF a lo largo
del tiempo fueron consecuencia de la mejoría en supervivencia a
largo plazo de los pacientes con positivo.
Nuestro estudio demuestra que el conocimiento y la capacidad de clasificar cánceres fenotípicamente idénticos como etiológicamente diferentes pueden arrojar luz sobre las variaciones
14
de la incidencia y de la supervivencia a escala poblacional. Las
variaciones rápidas de la morbimortalidad de los CEOF durante
un período relativamente breve de 20 años quizá se deban a
cambios fortuitos en el hábito tabáquico y en las conductas
sexuales.
La incidencia decreciente de CEOF con VPH negativo corre
paralela a la disminución del tabaquismo en EEUU23. En cambio, la incidencia cada vez mayor de CEOF con VPH positivo
quizá sea consecuencia del aumento del sexo oral y de la exposición bucal al VPH durante el período evaluado. De hecho, la
prevalencia del virus del herpes simple genital 1 (VHS1), el
VHS2 y las verrugas genitales ha aumentado en cohortes de
nacimiento recientes de EEUU24-26 y es un marcador indirecto
aceptado de sexo oral, de conductas sexuales de riesgo y de exposición al VPH, respectivamente. El aumento predominante de la
incidencia de CEOF en la población joven también es consistente con el cambio en la exposición al VPH en cohortes de nacimiento recientes10. Por lo demás, siguen sin explicarse los motivos de los notables aumentos observados en varones y en la
población de raza blanca.
En Suecia se han descrito aumentos análogos de los tumores
de orofaringe con VPH positivo27. Entre los aspectos singulares de nuestro estudio se encuentra el uso de varios análisis para
determinar el VPH, teniendo en cuenta la degradación del ADN
y ARN en las muestras. Mediante el análisis más sensible para
detectar el VPH en tejidos incluidos en parafina (Inno-LiPA) y el
análisis más específico para determinar la etiología del VPH en
tumores (expresión de ARNm de E6/E7), llegamos a la conclusión de que aproximadamente el 70% de los CEOF son causados
actualmente por la infección por el VPH.
Nuestros datos amplían el beneficio en supervivencia ya
descrito para los CEOF con VPH positivo7-9,22, al demostrar que
persiste una supervivencia superior más de 15 años después del
diagnóstico del cáncer y que tal beneficio en supervivencia se
manifiesta a escala poblacional. Además, una observación novedosa de nuestro estudio es la relativa a la mejoría en supervivencia registrada en pacientes con CEOF con VPH positivo en
períodos recientes. Nuestros datos respaldan la existencia de al
menos tres fuentes del aumento poblacional de la supervivencia
de CEOF al final de 1990-2000 y en 2000-2010: en primer lugar,
la proporción cada vez mayor de cánceres con VPH positivo
aquí comentada y, en segundo lugar, la supervivencia cada vez
mayor de los pacientes con CEOF y VPH positivo, debido posiblemente a la reducción a lo largo del tiempo de la exposición al
tabaco, un factor predictivo importante de la supervivencia7. De
hecho, la mediana de exposición al tabaco en los pacientes con
CEOF y VPH positivo en los ensayos de grupos cooperativos
estadounidenses disminuyó desde 29 paquetes-año durante
1991-1997 a 14 paquetes-año durante 2001-20057,28. En tercer
lugar, la supervivencia cada vez mayor de los pacientes con
CEOF y VPH positivo podría derivar potencialmente de efectos
del período, de la mejor aplicación de la radioterapia o de la
introducción de la quimiorradioterapia simultánea hacia 1999200029. De hecho, observamos una mayor supervivencia en los
pacientes con VPH positivo que fueron tratados con radioteraJournal of Clinical Oncology
VPH e incidencia y supervivencia de cánceres de orofaringe
A
100
Cuello uterino
Orofaringe (global)
Orofaringe (varones)
Orofaringe (mujeres)
B
20.000
Cuello uterino
Orofaringe (global)
Orofaringe (varones)
Orofaringe (mujeres)
Número anual de casos
15.000
Tasas por 100.000
10
1
10.000
5.000
0,1
80
19
95
19
10
20
0
25
10
20
20
Años naturales
C
20
30
20
20
Años naturales
D
100
20.000
Orofaringe
Cavidad bucal
Laringe
Faringe de otro tipo
Orofaringe
Cavidad bucal
Laringe
Faringe de otro tipo
Número anual de casos
15.000
Tasas por 100.000
10
1
10.000
5.000
0,1
0
8
19
5
9
19
0
1
20
5
2
20
Años naturales
0
10
20
20
20
30
20
Años naturales
Fig. 4. (A) Tasas de incidencia observadas y proyectadas e IC del 95% bootstrap (de 30 a 84 años de edad) de los cánceres de orofaringe globales (cuadrados negros),
los cánceres de orofaringe en varones (círculos negros),los cánceres de orofaringe en mujeres (círculos blancos) y los cánceres de cuello uterino (cuadrados blancos).
(B) Número anual proyectado de pacientes (de 30 a 84 años de edad) con cánceres de orofaringe globales, cánceres de orofaringe en varones, cánceres de orofaringe
en mujeres y cánceres de cuello uterino hasta el año 2030. (C) Tasas de incidencia observadas y proyectadas de cánceres de orofaringe (cuadrados negros), de cavidad
bucal (cuadrados blancos), de laringe (círculos negros) y de faringe de otros tipos (círculos blancos). (D) Número anual proyectado de pacientes con cánceres de orofaringe, de cavidad bucal, de laringe y de faringe de otros tipos hasta el año 2030. Las tasas de incidencia observadas durante 1973-2007 a partir de nueve registros del
programa SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) se utilizaron en modelos de edad-período-cohorte para proyectar la incidencia prevista hasta el año 2030.
Las tasas de incidencia proyectadas se aplicaron a las proyecciones demográficas estadounidenses de 2008 para calcular el número anual de pacientes. Los cánceres
de orofaringe incluyeron los siguientes: base de la lengua (código topográfico C019 de la Clasificación internacional de enfermedades para oncología, 3ª edición
[CIE-O-3]), amígdala lingual (C024), paladar blando sin especificar (SE; C051), úvula (C052), amígdalas (C090-099), orofaringe (C100-109) y anillo de Waldeyer (C142).
Los cánceres de cavidad bucal incluyeron los siguientes: labio (C000-009), porción bucal de la lengua (C020-23, C028 y C029), encías (C030-039), suelo de la boca
(C040-049), paladar duro (C051, C058 y C059) y otros y partes no especificadas de la boca (C060-069). Los cánceres laríngeos incluyeron los siguientes: glotis (C320),
supraglotis (C321), subglotis (C322), cartílago laríngeo (C323), lesión solapada de la laringe (C328) y laringe SE (C329). Los cánceres de faringe de otros tipos incluyeron
los siguientes: nasofaringe (C110-119), seno piriforme (C129), región poscricoidea (C130), hipofaringe (C130-139) y faringe SE (C140 y C148). Los cánceres de orofaringe incluyeron subfocos anatómicos relacionadas y no relacionados con el VPH (paladar blando SE y úvula) porque se realizaron proyecciones para todos los focos de
cáncer de cabeza y cuello. Los cánceres de orofaringe, de cavidad bucal, de laringe y de faringe de otros tipos quedaron restringidos a histologías epidermoides (códigos 8050-8076, 8078, 8083, 8084 y 8094 de la CIE O-3). Los cánceres de cuello uterino (C530-539) incluyeron todos los subtipos histológicos.
www.jco.org
15
Chaturvedi y cols.
pia que en los que no lo fueron, lo que es consistente con una
mayor sensibilidad a la quimiorradioterapia de los CEOF con
VPH positivo22.
Las principales limitaciones de este estudio son su tamaño
reducido, la no representatividad de los pacientes analizados
y el posible carácter no generalizable de las observaciones procedentes de Hawai, Iowa y Los Ángeles a la población estadounidense. No obstante, dado que el estudio se realizó en el
marco de registros oncológicos, se pudo abordar la no representatividad reconsiderando la prevalencia observada del VPH en
todos los pacientes con CEOF incluidos en los tres registros tras
tener en cuenta las diferencias en edad, sexo, raza y años naturales entre los pacientes analizados y los no analizados. Es de destacar que la prevalencia del VPH en los CEOF y la incidencia de
CEOF con VPH positivo aumentaron en los períodos evaluados, incluso después de tener en cuenta la selección no aleatoria
de pacientes, lo que supone un argumento en contra de un sesgo importante. La similitud en las tendencias de incidencia de
CEOF entre Hawai, Iowa y Los Ángeles y otros registros SEER
respalda el carácter generalizable de los resultados a la población estadounidense. Por otra parte, se careció de datos detallados sobre el tratamiento del cáncer (como el método y la dosis
de radioterapia o el régimen de quimioterapia), el estado funcional y el estado relativo al tabaquismo de los pacientes con
CEOF, ya que estos datos no se recogen en los registros oncológicos14. No obstante, nuestros objetivos principales eran evaluar
si el beneficio en supervivencia descrito con anterioridad en los
pacientes con CEOF y VPH positivo se manifestaba a escala
poblacional y comparar la supervivencia de CEOF con VPH
positivo y negativo en los períodos evaluados. De hecho, las
asociaciones de determinados tratamientos con la supervivencia de CEOF se abordan mejor en el contexto de ensayos clínicos8,9,22.
La carga rápidamente creciente de CEOF con VPH positivo
en EEUU tiene importantes consecuencias de salud pública y
clínicas. Para 2020, se prevé que el número de CEOF con VPH
positivo sobrepase el de cánceres de cuello uterino, el objetivo de
la vacunación profiláctica contra el VPH. Este objetivo está justificado debido a la carga de lesiones precancerosas cervicouterinas sustancialmente mayor que de cánceres de cuello uterino
invasivos o CEOF en EEUU. De hecho, la incidencia de cáncer de
cuello uterino invasivo sería considerablemente mayor en ausencia de cribado. En todo caso, la carga creciente de CEOF con
VPH positivo aconseja evaluar la eficacia de la vacunación para
prevenir infecciones bucales por el VPH, dada especialmente la
indisponibilidad de un cribado de CEOF. En este sentido, la elevada eficacia de las vacunas contra el VPH en la prevención de
infecciones extracervicales en las mujeres (p. ej., en la vagina y la
vulva)30 y de infecciones penianas y anales en los varones31,32
16
hace suponer que podrían tener una eficacia comparable en las
infecciones bucales por el VPH. Suponiendo una eficacia equivalente, también podría estar justificada una reevaluación del
coste-efectividad de la vacunación masculina contra el VPH,
dada la carga predominante de CEOF con VPH positivo en los
varones. Los análisis de coste-efectividad actuales han infravalorado la proporción de CEOF causados por la infección por el
VPH (aproximadamente el 31%) y solo han tenido en cuenta la
carga actual de CEOF33-36.
Los CEOF positivo representarán probablemente la mayoría
de los cánceres de cabeza y cuello en EEUU en los próximos 20
años, lo que subraya la necesidad de contar con tratamientos
definidos en esta población de pacientes. Aunque hay en curso
estudios de este tipo, se necesita seguir investigando para mejorar la supervivencia históricamente baja de los pacientes con
CEOF con negativo.
DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES
DE LOS AUTORES
Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de
intereses, los que se señalan seguidamente indicaron un interés económico
o de otro tipo en relación con la materia objeto de este artículo. No se
recibió remuneración en el caso de las relaciones marcadas con una “U”,
y sí en el caso de las marcadas con una “C”. Para obtener una descripción
detallada de las categorías de las declaraciones o más información sobre
la política de conflictos de intereses de la ASCO, consulte la sección
de Declaración de los autores y la Declaración de posibles conflictos de
intereses en Información para los autores.
Empleo o posición de liderazgo: ninguno Asesor o función
consultiva: Brenda Y. Hernández, Merck (C); Maura L. Gillison,
Merck (C), GlaxoSmithKline (C), Amgen (C), Bristol-Myers (C)
Posesión de acciones: ninguno Honorarios: Brenda Y. Hernández,
Fondos de investigación Merck: Brenda Y. Hernández, Merck;
Maura L. Gillison, Merck Testimonio de experto: ninguno
Otros tipos de remuneración: ninguno
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: Anil K. Chaturvedi, Eric A. Engels, Nicolas
Wentzensen, Maura L. Gillison
Financiación: Anil K. Chaturvedi, Maura L. Gillison
Suministro de materiales o aportación de pacientes del estudio:
Brenda Y. Hernández, Marc T. Goodman, María Sibug-saber, Wendy
Cozen, Charles F. Lynch
Recogida y procesamiento de los datos: Anil K. Chaturvedi, Brenda Y.
Hernández, Weihong Xiao, Esther Kim, Bo Jiang, Marc T. Goodman,
María Sibug-saber, Wendy Cozen, Lihua Liu, Charles F. Lynch, Richard
C. Jordan, Sean Altekruse, Maura L. Gillison
Análisis e interpretación de los datos: Anil K. Chaturvedi, Eric A.
Engels, Ruth M. Pfeiffer, Weihong Xiao, William F. Anderson, Philip S.
Rosenberg, Maura L. Gillison
Redacción del manuscrito: todos los autores
Aprobación final del manuscrito: todos los autores
Journal of Clinical Oncology
Data
analysis
and
interpretation:
Anil K. Chaturvedi, Eric A. Engels,
ivalY. of
OPSCCs
are best
gov/population/www/projections/2008projections
11. 2008,
Ryerson
AB,
Peters
ES,Head
Coughlin
et al:
da
Hernandez,
Maura
L. Gillison,
Merck
Expert
higherMerck;
burden
ofadcervical
precancers
compared
with
invasive
cer(CDC):
Cigarette smoking among adults: United
9-10,
Washington,
Neck SS,
31:1393Financial
support:
Anil K.
Chaturvedi,
Maura
L.D.C.
Gillison
8,9,22
Ruth
M.
Pfeiffer,
Weihong
Xiao,
William
F. Anderson, Philip S.
ls.
.html 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 56:
Burden
ofpatients:
potentially
human papillomavirus-associated
one Other Remuneration:
None
States,
1422,
2009
vical cancers or
OPSCCs
in the of
United
States.
Indeed,
invasive
Provision
study materials
or
Brenda
Y. Hernandez,Maura
Marc L.
T. Gillison
22. Fakhry
C, Westra WH, Li S, et al: Improved
cancers
of the oropharynx
andRosenberg,
oral
cavity
in S,
theetUS,
1157-1161,
2007
13.
Goodman
MT,
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BY,
Hewitt
al:
HPV-positive
OPSCCs
in
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Maria
Wendy
Cozen,
F.cánceres
Lynch writing:
cervical cancer incidenceGoodman,
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substantially
higher
in113:2901-2909,
theCharles
Manuscript
All authors
VPHTissues
e incidencia
ypopulation-based
supervivencia
de
de orofaringe
survival
of patients
with human
papillomavirus1998-2003.
Cancer
2008registries:
24. Fleming
DT, McQuillan
GM, Johnson
RE, et
from
cancer
A
health and
clinical
implicaCollection andthe
assembly
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data:
Anil
K.HPVChaturvedi,
Brenda
Y. of manuscript:
absence
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screening.
Nevertheless,
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of
Final
approval
Allhead
authors
positive
and neck
cell
carcinoma
in
12. Adelstein
Ridge JA, research
Gillison
ML,
et al:
AUTHOR CONTRIBUTIONS
al:
Herpes
simplex
virus squamous
type 2 in the
United
States,
novel
approach DJ,
to increasing
potential.
Hernandez, Weihong Xiao, Esther Kim, Bo Jiang, Marc T. Goodman,
ositive OPSCCs is expected to
a prospective
clinical
Natl Cancer Inst1997
100:
HeadPathol
and neck
squamous
cell cancer and the hu1976
to 1994. N
Engl Jtrial.
MedJ 337:1105-1111,
Hum
36:812-820,
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Sibug-Saber,
Wendy
Cozen,
Lihua
Liu,
Charles
F.
Lynch,
Richard
ers, the focus of prophylactic
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2008
man
Summary
a National
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for Research
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�Katrina/Rita
Population
nited
States. Indeed,
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Hernandez,Maura
Marc T.
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S,JetNatl
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head
and
neck
cancer.
evidence
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papillomavirus
infection.
J Natl
26. Centers
for Disease
Control (CDC):
Condyloma
Linked
To CountyMT,
Attributes
- Total
1969-2007
ria
Sibug-Saber,
Wendy
Cozen,
Charles
F.
Lynch
be substantially
higherNinEngl
theJ MedManuscript
writing:
authors
24. Fleming
DT, States,
McQuillan
GM, Johnson
et
Tissues
from
population-based
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1966-1981.
MMWRRE,
Morb
http://seer.cancer.gov/seerstat/
d assembly
data: AnilofK.HPVChaturvedi,
Brenda
Y. of manuscript:
the risingof burden
Final
approval
All authors
al: Herpes
simplex
virus
type
2G,
in the
United
novel
approach
increasing
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aber, Wendytional
Cozen,
Lihua
Liu,
Charles
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relation
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Rottuno
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Efficac
2010
infectio
33. K
364:40
of
inclu
32. P
nation
vaccine
b3884,
among
34. K
ceedin
plicatio
Confer
N
Engl
2010
35. K
33. K
benefit
of inclu
men.
N
nation
36. H
b3884,
noncerv
34. K
United
plicatio
2008
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