Marihuana terapéutica: mitos y verdades

Uso medicinal de Marihuana y
Cannabinoides: qué dice la
evidencia científica
Dra Keryma Acevedo Gallinato
Neuróloga Infancia y Adolescencia
Epileptóloga/Neurofisióloga Clínica
Profesor Asistente Adjunto
División Pediatría P. Universidad Católica
26 agosto 2016
Temario
• Marihuana vs Cannabidiol
• Algunos mitos respecto al uso medicinal de Cannabis y sus derivados
• Mecanismo de estudio/aprobación de fármacos
• Cannabis: generalidades en terapéutica
• Cannabis y tratamiento del dolor
• Epilepsia como modelo de enfermedad: definiciones, tratamiento,
conceptos
• Evidencia sobre uso de Cannabis y sus derivados en epilepsia
refractaria
• Situación en Chile
¿Qué es el Cannabidiol (CBD)?
Cáñamo
Marihuana= Cannabis sativa
Tallos
Hojas y Flores
Secreciones de glándulas florales
Resina
Hashis
Cannabinoides
(80 compuestos)
Cannabinol (CBN)
Cannabidiol (CBD)
Tetrahidrocannabinol (THC)
Potencial efecto medicinal
Efectos
Psicotrópicos
Mitos
La marihuana medicinal ha sido aprobada para su uso
La marihuana “verde” es más segura
Mito
Los medicamentos “naturales” o preparados con
hierbas son seguros
Hierbas
• Dificultad: procesos de manufactura producen gran
variabilidad en contenido de compuestos activos.
• Pacientes no siempre informan a sus médicos
respecto a su uso.
• Escasa regulación sobre uso o preparación
(estándares de buenas prácticas agrícolas): riesgo de
contaminación (toxinas, metales pesados,
microorganismos)
Composición consistente y actividad biológica de las hierbas son
requisitos fundamentales para la seguridad y efectividad en su uso
Kakooza-Mwesige, Epilepsy and Behavior 2015
Aprobación de un fármaco
• 4 fases de investigación:
• Seguridad, calidad y eficacia.
• Estudios básicos o preclínicos de laboratorio
• Caracterización de la molécula, interacciones farmacológicas, pruebas en
animales, disponibilidad
• Clínicos en pacientes
• Formas de distribución en el organismo de voluntarios sanos y enfermos,
demostración de efectividad.
Aprobación de un fármaco antiepiléptico
Löscher W et al. Nature reviews/ Drug Discovery 2013
Fallas de aprobación
• Talidomida:
• Medicamento utilizado en la década de los ’60
como sedante y anti nauseoso del primer trimestre del embarazo.
• Teratogénico: focomelia.
• Aprobado > 20 países Europa y África, rechazado en USA.
• Posteriormente se promulgan leyes de control de fármacos.
• Sibutramina:
• Fármaco anorexígeno para tratar la obesidad.
• Retiro de comercialización por efectos graves en el sistema cardiovascular.
Excepciones
• Droga Huérfana
• Agente farmacológico que se desarrolla para tratar patologías poco
frecuentes.
• Menores requisitos estadísticos (< 1000 casos en Fase III)
• Uso Compasivo de una Terapia
• Programas regulados que facilitan el uso de fármacos/tratamientos
experimentales sin aprobación de la FDA, caso a caso, en pacientes
que no cumplen criterios para participar en estudios clínicos.
Aprobación de un fármaco/fitofármaco
• Chile: compañías farmacéuticas: presentación de solicitud/trabajos
sobre desarrollo de un producto al Instituto de Salud Pública.
• Estudios deben ser de alta calidad: fases, número de pacientes,
metodologías de buena calidad.
• Controlado: un grupo comparativo recibe placebo.
• Doble ciego: investigador y paciente desconocen la intervención que se
realiza.
• Randomizado: cada paciente tiene la misma posibilidad de quedar en
cualquiera de los grupos del estudio.
Los estudios que respaldan la indicación de un fármaco
para patologías, grupos etarios e indicaciones son específicas
para los cuales se realizaron los estudios
Lippincott Williams & Wilkins, 2008
Aportes de Latinoamérica……
• J Pharmacol. 1973 Aug;25(8):664-5.
Letter: Cannabidiol and Cannabis sativa extract protect mice and rats against convulsive agents.
Carlini E, Leite J, Yannhauser M, Berardi A.
• Psychopharmacologia. 1973;28(1):95-102.
Effect of cannabidiol and of other cannabis sativa compounds on hippocampal seizure discharges.
Izquierdo I, Orsingher O, Berardi A.
• Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975 Sep;12(1):1-15.
Anticonvulsant activity of four oxygenated cannabidiol derivatives.
Carlini E, Mechoulam R, Lander N.
• Naturwissenschaften. 1978 Apr;65(4):174-9.
Toward drugs derived from cannabis.
Mechoulam R, Carlini E
Cannabis y Cannabidiol (CBD) - Epilepsia
• Creciente interés de pacientes y familiares por utilizar la
marihuana/cannabis como tratamiento de diversas patologías, incluyendo
la epilepsia refractaria: 1/3 de los casos.
• Siglo XXI: Internet y medios de comunicación.
• Falta de regulación en el uso medicinal de Cannabis plantea
preocupaciones con respecto a la composición y la consistencia de los
productos que se dispensan.
The case for assessing cannabidiol in epilepsy. Maria Roberta Cilio. Epilepsia, 55(6):787–790, 2014
Charlotte Figi
• Paciente en USA portadora de una epilepsia
refractaria secundaria a un Síndrome de Dravet.
• Evoluciona con pérdida de hitos del desarrollo,
importante retraso cognitivo y motor, pese a uso
de múltiples fármacos y dieta cetogénica.
• Se decidió administrar dosis bajas de CBD en
forma sublingual extraída de una cepa de
Cannabis: Charlotte’s Web.
Reducción >90% de sus crisis, mejoró calidad del sueño y mejoró su conducta
The case for medical marijuana in epilepsy. Edward Maa. Epilepsia, 55(6):783–786, 2014
Cannabis: generalidades
• Cannabis Sativa
• Más de 545 compuestos aislados.
• Los más estudiados son:
• Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC): efectos psicotrópicos,
en el desarrollo, aprendizaje y SNC en general, anti y pro
convulsivantes
• Cannabidiol (CBD): perfil antiepiléptico más consistente.
La información disponible a la fecha sobre efectividad y seguridad de la
marihuana para uso en epilepsia y otras patologías es limitada
D Friedman, O Devinsky,. N Engl J Med 2015
Fármacos Cannabinoides ≠ Marihuana Medicinal
• Nabilona (Cesamet®)
•
•
•
•
Análogo sintético de THC
Aprobación FDA
Tratamiento de náuseas y vómitos severos en QT.
Estudios para manejo de dolor neuropático.
• Dronabinol (Marinol®)
•
•
•
•
•
Cannabinoide análogo sintético de THC
Aprobación FDA
Manejo náuseas y vómitos severos en QT.
Estimular apetito en pacientes con HIV
Estudios para manejo de dolor neuropático.
Fármacos Cannabinoides
• Nabiximol (Sativex®)
• Extracto 2,7mg THC y 2,5mg
Cannabidiol/100µL
• Aprobación FDA
• Tratamiento coadyuvante
espasticidad en esclerosis multiple
(adultos)
• Dolor neuropático esclerosis
múltiple
• Tratamiento coadyuvante dolor en
pacientes con cáncer avanzado.
Cannabinoides en el tratamiento del dolor
• “Es importante señalar que la
mayoría de los ensayos
desarrollados en dolor se han
realizado con Cannabis inhalada,
extractos de THC, Nabilona,
Dronabinol y Nabiximol
(Sativex), tanto en modelos de
dolor agudo como en dolor
crónico, y los resultados en fase I
y II son aún inconsistentes por
las dificultades que se presentan
en evaluar los resultados.”
Dres Marco Guerrero, Patricio Mardonez
Evidencias en Dolor Agudo: 2015
La evidencia actual NO recomienda el uso de
cannabinoides en el manejo del Dolor Agudo
U ( Nivel I)
Dra M A Rico
Colegio Australiano/Neozelandés Anestesia y Manejo del Dolor, 2015
www.anzca.edu.au
Dolor crónico,
náuseas/vómitos,
peso/apetito,espasticidad,
depresión,
ansiedad,psicosis,
T sueño, Sd Tourette
JAMA. 2015;313(24):2456-2473
Dolor Crónico
• 28 estudios randomizados controlados:
• 2454 pacientes (27 RCT vs Placebo)
• 17 estudios randomizados controlados: dolor neuropático (3
oncológico)
• Sólo 2 RCT con bajo riesgo de sesgo
• Metanálisis final: incluye a 8 RCT
“Sumatoria de Estudios”
• 1 THC + 7 Nabiximol
• Mejoría > 30% en el manejo del dolor.
Existe evidencia de moderada calidad a favor del uso de cannabinoides en el
manejo de dolor crónico neuropático u oncológico.
Específicamente THC inhalada o Nabiximol
Guías
Clínicas:
Canadá
Nabiximol,
Nabilona,
Dronabinol y
Cannabis
inhalada
Cannabinoides en cáncer
• No hay evidencia sólida que
confirme un efecto antitumoral.
• “Los cannabinoides representan
un objeto de estudio con gran
potencial de expansión a futuro
en oncología y entregan una
proyección esperanzadora;
cuando se logren disociar los
efectos de la molécula original,
tendremos el medicamento
ideal”.
Dres Hernán Pulgar, Ana M. Ciudad
Cannabinoides en cáncer
• Alto apoyo por el público en general y los legisladores.
• Beneficio sería como un coadyuvante de los opioides:
• Disminuye sus requerimientos.
• No como analgésico único.
• Podrían aportar en algún grado a múltiples aspectos de la
calidad de vida:
•
•
•
•
Ansiedad
Sueño nocturno
Apetito
Percepción subjetiva de bienestar
THC
Importante
Efectos secundarios del THC en el cerebro
Carter G et al. Am J Hosp Palliat Care.2011; Aug;28(5):297-303.
2 semanas,
multicéntrico,
doble ciego,
randomizado,
controlado
Extracto
THC:CBD
(n=60) ,
extracto
THC
(n=58) o
placebo
(n=59)
Sativex
Otras indicaciones
• Náuseas/vómitos en pacientes con cáncer y quimioterapia:
• Derivados sintéticos como Dronabinol y Nabilona: importantes beneficios
hasta el año 2000.
• Posteriormente, la introducción de otros agentes antieméticos, como los
bloqueadores HT3, dejan a los cannabinoides como indicación de tercera
línea para agregarlos en caso de nausea refractaria.
• Incremento del apetito con derivados del THC: significativo sólo en
pacientes con HIV.
• Efectos ansiolíticos y mejoría del sueño: si bien son muy populares,
no tienen un buen soporte en la literatura.
Epilepsia como modelo de enfermedad/desarrollo estudios
• Prevalencia 1-2%
(Esclerosis múltiple 11/100.000)
• Sd Dravet: 1/20-40.000
(Chile: 570 aprox)
• Necesidades físicas, psicológicas
y sociales.
• Autovalencia, demencias,
polifarmacia, adherencia a
controles y tratamiento.
1/3 son refractarias a tratamiento
Epilepsias: causas
• Idiopáticas
• No conocidas
• Sintomáticas
•
•
•
•
•
•
•
•
Accidente cerebrovascular
Infección SNC: meningitis, encefalitis
Genéticas: Sd Dravet, otras de inicio infancia
Traumatismo encéfalo craneano grave
Malformaciones cerebrales
Tumores/metástasis tumorales
Metabólicas
Encefalopatía hipóxico isquémica
D Friedman, O Devinsky,. N Engl J Med 2015
Tratamiento de las Epilepsias
•Medicamentos utilizados clínicamente desde 1912.
•Indicación depende del tipo de crisis y síndrome epiléptico.
•Poseen diferentes mecanismos de acción.
•Es de importancia conocer la farmacocinética,
farmacodinamia, interacciones, reacciones adversas de cada
uno.
•Considerar siempre las patologías asociadas y uso de otros
medicamentos.
Fármacos antiepilépticos
• Aprobación de nuevos fármacos
en últimos 20 años.
• Mejor perfil efectos secundarios.
• No se ha reducido proporción de
pacientes refractarios a terapia.
Impacto de prensa y medios sociales sobre reportes
de mejorías dramáticas de casos anecdóticos/aislados
Tratamiento de las epilepsias
• Frecuentemente los pacientes
asocian terapias tradicionales y
complementarias especialmente
en países en vías de desarrollo.
• Factores culturales,
insatisfacción por
tratamientos, falta de
acceso a fármacos, nivel
educacional.
• Falta de respuesta a
tratamientos
tradicionales.
C Acevedo, K Acevedo. Epilepsy Treatment in Developing Countries.
Drug Treatment. Handbook of Clinical Neurology : Epilepsy part two Treatment, 2012
CBD (Cannabidiol) y Epilepsia
• Primeros trabajos Dr Mechoulam 1964:
• Estructura química de THC y CBD.
• 1980 estudio clínico:
• Mostró algunos efectos antiepilépticos.
• Ser humano: receptores para Cannabinoides:
• CB1:
• Median la inhibición neuronal.
• Ubicados en cerebro
• CB2:
• Se encuentran en células del sistema inmune
• Modulan liberación de neurotransmisores
Gaoni Y, Mechoulam R. J Am Chem Soc 1964;86:1646–7
Di Marzo V. Nature Rev/Drug Discovery 2004
CBD (Cannabidiol) y Epilepsia
• El organismo produciría endocannabinoides en respuesta a
excesiva excitación neuronal.
• No se conoce el mecanismo de acción del CBD
• Se ha planteado que la proporción CBD:THC de 20:1 permitiría
suprimir las crisis epilépticas.
La molécula que tendría efecto antiepiléptico es el CBD
Los efectos deletéreos del THC son ampliamente conocidos
Gaoni Y, Mechoulam R. J Am Chem Soc 1964;86:1646–7.
Preparados de Cannabis: extractos artesanales
• Estudios en padres de pacientes
portadores de epilepsia refractaria y
uso de Cannabidiol.
• Cepas de Cannabis diferentes,
métodos de extracción y preparación
no estandarizados.
• Resultados no son aplicables a toda la
población.
2015: análisis FDA mostró que 6/18
(33%) preparaciones a la venta de
cannabidiol no tenían CBD
http://www.fda.gov/NewsEvents/PublicHealthFocus/ucm435591.htm (acceso Mayo 6, 2015)
No se conoce relación CBD:THC
o dosis utilizadas
Preparaciones variables
Preparados de CBD: extractos artesanales
• Tendencia favorable con disminución de las crisis.
• Mejoría en el estado de alerta, somnolencia y fatiga.
• Sin efectos secundarios graves (seguimientos cortos).
• Mejor respuesta en Sd Lennox-Gastaut y Dravet .
Sesgo
Mejor respuesta en pacientes de familias que
se trasladaron a Colorado para acceder
al uso de Cannabis
Fármaco cannabinoide: Epidiolex®
• Fármaco con extracto con alta proporción de CBD en estudio.
• Mejor respuesta: Síndrome de Dravet.
• Efectos secundarios: somnolencia, fatiga, pérdida de peso, diarrea.
• Interacciones con otros fármacos antiepilépticos (Clobazam aumenta
sus niveles plasmáticos)
• 39% de pacientes con reducción mayor al 50% de las crisis.
Resultados promisorios: requieren de mayores estudios
• Cannabidiol 98% – Epidiolex®
GW Pharma en aceite de sésamo
• Edad: 1-22 años
• 1-7 FAEs concomitantes
• Dosis inicio: 2-5 mg/kg/día
• Aumentos semanales 5 mg/kg/día
hasta 25 mg/kg/día
• Mayoría dosis FAEs sin cambios
• Registro de crisis motoras
Dra M R Cilio
N Engl J Med 2014;370:2219-27
N Engl J Med 2015;373:1048-58
DEA (Drug Enforcement Administration USA)
Agosto 2016
• La agencia antidrogas estadounidense decidió mantener la
marihuana en la llamada "lista I" de las drogas más peligrosas al
considerar que "no cumple en este momento los criterios para uso
médico aceptado en tratamientos en Estados Unidos, carece de un
nivel aceptable de seguridad para su uso bajo supervisión médica y
tiene un alto potencial de abuso".
• La DEA, sin embargo, abrió la puerta a que más centros de
investigación médica puedan cultivar legalmente marihuana con fines
científicos.
“En Chile no existen medicamentos autorizados en base a
cannabis.”
*Instituto de Salud Pública de Chile
• “Las dos plantaciones legales realizadas en Chile -que cumplen con las
condiciones indicadas por la Ley 20.000- han sido autorizadas por el
Servicio Agrícola y Ganadero para la realización de dos proyectos de
investigación clínica que aún no cumplen con las normas de ensayos
clínicos……….”
• “……….Este fármaco cannabinoide no se podrá utilizar en seres
humanos hasta no cumplir con las normas exigidas a la investigación
clínica en el país”
Ley 20.584 de Derechos y Deberes del Paciente
Requerimos estudios de buena calidad
* Q.F. CARLOS BRAVO GOLDSMITH
JEFE SECCIÓN ESTUPEFACIENTES Y PSICOTRÓPICOS
AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS
INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE
Principios Éticos Medicina
• El principio de beneficencia se
refiere a las acciones u
omisiones en salud, destinadas a
proteger los intereses del
paciente.
• El principio de no maleficencia
comprende las acciones u
omisiones en salud destinadas a
evitar un daño innecesario al
paciente (o perjudicar sus
intereses)
Conclusión
NECESIDADES DE LOS PACIENTES
Caso de Charlotte
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Resultados Preliminares CBD
Facilitar la Investigación
CBD: no es marihuana nativa
Ojo con extractos con preparación no estandarizada
• Los pacientes debiesen:
• Mantenerse con estándares de tratamiento habitual.
• Ingresar a protocolos de estudio bien diseñados.
Objetivos: terapias eficaces y seguras
La mejor calidad de vida posible
THC