COMPLICACIONES DEL HÍGADO GRASO: SU EVOLUCIÓN A

Dr. Jaime Gutiérrez.
COMPLICACIONES DEL HÍGADO GRASO:
SU EVOLUCIÓN A DIFERENTES
CUADROS PATOLÓGICOS HEPÁTICOS
El hígado graso no es una enfermedad benigna.
Que no de síntomas dramáticos no significa que
no merezca la atención del médico y que no deba
ser tratado. A largo plazo el hígado graso provoca
una serie de complicaciones que sobrepasan el
campo hepático y afectan al sistema cardiovascular
y otros órganos. A su vez, las enfermedades
cardiovasculares son la principal causa de muerte
va
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-
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- Hipertensión
-
Es
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- Carcinoma
hepatocelular
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lzheimer
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- Cálculos renales
teatohepatiti
Es
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- Fibrosis
- Cirrosis
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Diabetes:
- Ceguera
- Polineuropatía
- Insuficiencia renal
- Insuficiencia
circulatoria
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- Hiperuricemia
-
- Obesidad
b
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- Aterosclerosis
- Aumento
de PCR
- Cálculos
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- Baja de HDL
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NAFLD
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- Hiperinsulinismo
- Disfunción endotelial
- Microaluminuria
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- Si
· Enfermedad
coronaria
· Insuficiencia vascular
periférica
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Hiperandrogenismo
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prostática
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En
Complicaciones del NAFLD
FIGURA 1.- El NAFLD no tratado lleva a diferentes complicaciones que abarcan distintos órganos y sistemas. Los
problemas no solo son cardiovasculares sino de otra índole como síndrome de ovario poliquístico, diabetes o riesgo
de hipertrofia prostática.
1
a nivel mundial. En los siguientes dos capítulos se
describirán todas las complicaciones que pueden
derivar de un hígado graso no tratado tanto a nivel
hepático como extrahepático.
Algunas de las complicaciones del
NAFLD como la diabetes son origen a su vez de
nuevas enfermedades como la insuficiencia renal,
la retinopatía o la amputación de miembros, lo
que refleja muchas complicaciones indirectas
del NAFLD. Otro ejemplo, es el aumento
de producción del PAI por un hígado con
esteatosis lo que lleva e estados protrombóticos
y posteriormente el peligro de trombosis venosa
superficial o profunda.
Igualmente la dislipidemia derivada del
NAFLD es aterogénica y puede desencadenar
enfermedad coronaria isquémica o insuficiencia
cerebral vascular.
La resistencia a la insulina que promueve
el NAFLD puede por su parte llevar a nefropatía,
independientemente de la existencia o no de
diabetes mellitus tipo II.
La figura # 1 muestra un resumen de las
principales complicaciones a las que puede llevar
el NAFLD.
COMPLICACIONES HEPÁTICAS
DEL HÍGADO GRASO:
ESTEATOHEPATITIS, FIBROSIS,
CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA
El hígado graso tiende a evolucionar hacia otros
cuadros más graves. El 33% de pacientes con
esteatosis simple se complican con esteatohepatitis.
El 25% de estos desarrolla cirrosis y de éstos el
12% muere en un plazo de 10 años (1). El 10%
de cirróticos desarrolla hepatocarcinoma (2). De
estas cifras se desprende que aproximadamente
el 8% de pacientes con NAFLD desarrollarán
cirrosis. ¿Cómo sucede esto?.
La cirrosis es el estadio final del NAFLD,
el hígado llega a esta etapa luego de que ha sufrido
dos agresiones consecutivas que marcan dos fases
patológicas claramente diferenciadas: 1) fase de
Los dos golpes que dañan el hígado
Tejido adiposo visceral
1
2
Resistencia periférica
a la insulina.
Acidos grasos elevados
Resistencia hepática
a la insulina
Normal
1
Acumulo
lípidos
1er. Golpe
Esteatosis
simple
2
NASH
Inflamación
Estrés oxidativo
2do. Golpe
TGF-α
4
Fibrosis
Colágeno
3
Necrosis
Apoptosis
5
4
Cirrosis
Hepatocarcinoma
FIGURA 2.- El hígado se daña en dos fases o golpes: 1) el tejido adiposo visceral hipertrofiado produce resistencia
a la insulina hepática lo cual aumenta el depósito de grasa en el hígado produciendose la esteatosis simple (primer
golpe). 2) La resistencia a la insulina y el exceso de ácidos grasos produce estrés oxidativo (segundo golpe) lo que
lleva a NASH. 3) El estrés oxidativo puede provocar necrosis y apoptosis. 4) El estrés oxidativo también aumenta la
síntesis de TGF-α y colágeno lo que conduce a fibrosis. La necrosis más la fibrosis pueden llevar a 5) cirrosis o
hepatocarcinoma.
2
desarrollo de la esteatosis simple: en donde solo se
produce el depósito de un exceso de triglicéridos,
por el mecanismo que ya se analizó y 2) fase de
estrés oxidativo hepático (3). Esta fase es la que
determina que una esteatosis simple progrese
hacia esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y
posteriormente se complique con fibrosis, cirrosis
y hasta hepatocarcinoma.
Las dos fases de daño hepático se
resumen en la figura # 2.
DESARROLLO DE ESTEATOSIS
SIMPLE
Esta etapa del NAFLD resulta de aumento
del depósito de triglicéridos en el hepatocito
desencadenado principalmente por resistencia a
la insulina, y marca la primera fase de agresión
al hígado.
Independientemente de la resistencia
a la insulina, el consumo de fructosa aumenta
la lipogénesis de novo en el hígado y produce
esteatosis per se. Esto hace del consumo de
fructosa una causa importante y común de hígado
graso dada su presencia en muchos productos
de consumo masivo como las gaseosas, snacks,
cereales, enlatados, jugos de fruta, etc.. El
mecanismo por el cual la fructosa aumenta la
lipogénesis de novo y causa NAFLD se describe
en la figura # 3.
DESARROLLO DE LA
INFLAMACIÓN Y NASH
La inflamación en la esteatohepatitis aparece
como respuesta a la generación de estrés oxidativo
que define la segunda fase de agresión al hígado.
Como se mencionó previamente, en
Daño hepático por fructosa
Ingesta fructosa
100% hígado 1
JNK: JNC Kinase.
NASH: non alcoholic steatohepatitis
NAFLD: No alcoholic fatty liver disease
SREBP: Sterol regulatory element binding protein
ChREBP: Charbohidrate regulatory element binding protein
Fructosa
Fructosa 1
kinasa
4
3
2
Estrés
oxidativo
JNK
Fructosa -1
fosfato
3
SREBP
7
Ácidos
grasos
Gliceraldehido
chREBB
7
6
5
Lipogénesis
de novo
7
Lipogénesis
de novo
NASH
6
6
6
NAFLD
FIGURA 3.- La fructosa es un carbohidrato que 1) solo se metaboliza en el hígado. 2) La enzima fructosa 1Kinasa transforma
la fructosa en fructosa-1 fosfato la cual activa 3) la fosforilasa JNK y el factor de transcripción SREBP lo que resulta en 4) estrés
oxidativo, 5) lipogénesis de novo lo que lleva a 6) NAFLD y NASH. Igualmente la fructosa puede metabolizarse a 7)
gliceraldehido que activa la síntesis de ácidos grasos y la lipogénesis de novo y contribuye así a la formación de esteatosis. La
fructosa promueve la lipogénesis de novo sin necesidad que exista previamente resistencia a la insulina.
3
el caso de que las defensas antioxidantes no
alcancen a neutralizar el exceso de RLs que
se producen en el interior del hepatocito con
esteatosis, se genera un estrés oxidativo el cual
tiene las siguientes consecuencias sobre la
célula: 1) daña las membranas celulares y puede
ocasionar su ruptura, lo cual produce quimiotaxis
de polimorfonucleares e inflamación; 2) activa
enzimas y factores de transcripción que a su
vez aumentan la síntesis de citoquinas proinflamatorias, y pro-fibrogénicas así como de
COX2 (ciclooxigenasa-2) 3) desnaturaliza e
inactiva las proteínas y enzimas; 4) produce
mutaciones en el ADN que, si afectan un protooncogene, puede llevar a cáncer; y 5) puede
activar mecanismos de apoptosis y necrosis (4).
Como consecuencia a estos procesos, se produce
al final un aumento de síntesis de prostaglandinas
y se establece un estado de inflamación, fibrosis y
muerte celular. Se ha establecido de esta manera
el NASH.
Histológicamente en la esteatohepatitis
no alcohólica, a más de la esteatosis simple se
observa alteraciones de los hepatocitos como
la balonización (hinchazón) de los mismos, la
presencia de estructuras hialinas proteicas en
su citoplasma llamadas cuerpos de Mallory
y la presencia de megamitocondrias. Las
megamitocondrias (mitocondrias con un tamaño
de hasta 5 veces su tamaño normal y con bordes
irregulares) resultan de la fusión de varias
mitocondrias como resultado de alteración en
sus membranas debido al estrés oxidativo y son
disfuncionales en el sentido de que su potencial
de membrana y su eficiencia en la producción de
ATP está deteriorada (5,6). La reducción en la
síntesis de ATP por parte de las megamitocondrias
es lo que comienza el proceso de apoptosis o
necrosis (7).
El encontrar megamitocondrias indica
daño celular debido a estrés oxidativo (sin ser
patognomónico de éste). Muchos antioxidantes
impiden la formación de megamitocondrias en
modelos de células sometidas a estrés oxidativo
y evitan la apoptosis celular. Estos experimentos
se han realizado especialmente en hepatocitos y
se ha comprobado, que por ejemplo, la Coenzima
Q10 evita la formación de megamitocondrias (y
por tanto el deterioro de producción de ATP) y
la apoptosis en hepatocitos sometidos a estrés
4
oxidativo (8, 9, 10). De estos experimentos
deriva el concepto de que la coenzima Q10 es
un hepatoprotector en condiciones de estrés
oxidativo.
A nivel intersticial, en el NASH, se
observa infiltrado de polimorfonucleares y
edema signos que caracterizan la inflamación.
En esta etapa, puede existir o no fibrosis. Estos
cambios observados al microscopio reflejan las
consecuencias de las dos fases de daño hepático
que llevan a NAFLD y NASH y que antes se
mencionaron. Adicionalmente, la fase del estrés
oxidativo también provoca cambios metabólicos
pues la formación de megamitocondrias
disminuye la síntesis de ATP y se deterioran las
funciones celulares que dependen del mismo (5).
DESARROLLO DE FIBROSIS
En la siguiente fase y de profundizarse la
inflamación por parte de los RLs y las citoquinas
pro-inflamatorias (especialmente el TNF-α), se
activan unas células especiales en el interior del
hígado llamadas células hepáticas estelares (HSC:
hepatic stellate cells) (11) las que se transforman
en miofibroblastos con capacidad de secretar
matriz extracelular y TGF-α (Transforming
Growth Factor) (12) el cual, a su vez aumenta
la síntesis de colágeno tipo I por parte de las
mismas células estelares (el TGF-α actúa aquí
en forma autócrina), inhibe la síntesis de las
MMP (metaloproteinasas de la matriz o matrix
metalloproteinasas) y reduce la síntesis del
inhibidor tisular de las metaloproteinasas (TIMP
o Tissue Inhibitor of Metalloproteinasas) (13).
Estos efectos en conjunto producen aumento de
matriz extracelular y consecuentemente fibrosis
hepática (14). Como se mencionó, un marcador
de la conversión de las células estelares hacia
células colágeno-productoras (miofibroblastos)
es el α-SMA el cual funciona como un indicador
de que un proceso de fibrosis está en marcha.
¿Cómo se integran todos los factores
mencionados en la regulación de la cantidad de
matriz extracelular hepática? Brevemente, la
matriz extracelular está controlada tanto a nivel
de su síntesis como de su destrucción. El TGF-α
controla los genes que sintetizan los componentes
de la matriz extracelular, estos son los del colágeno
Histológicamente la cirrosis se define
como 1) presencia de nódulos regenerativos de
hepatocitos, 2) presencia de fibrosis o depósito de
tejido conectivo entre estos nódulos. La fibrosis
puede extenderse hasta afectar los sinusoides, el
espacio de Disse u otras estructuras vasculares lo
que puede llevar a hipertensión portal o focos de
necrosis.
La apoptosis y la necrosis son dos tipos
de muerte celular que caracterizan el NAFLD.
La apoptosis es una muerte programada de la
célula que afecta a células individualmente que
pueden estar separadas o esparcidas difusamente
en un órgano (17) y explica cómo disminuye la
población de hepatocitos en el NASH (Nota: este
mecanismo también opera en la disminución de
la población de las células beta del páncreas en
la diabetes). Por el contrario, la necrosis afecta a
células contiguas como resultado de una agresión
regional (por ejemplo, isquemia).
La apoptosis y la necrosis se producen por
diferentes mecanismos: La primera se produce
por lipotoxicidad y/o aumento de receptores proapoptóticos como el receptor de TNF-α (TNFR)
y el receptor del Fas. El FasL es una proteína de
la membrana celular que pertenece a la familia
de TNF-α y que al unirse a su receptor llamado
FASR desencadena la apoptosis. Los hepatocitos
de pacientes con NASH tienen aumentada la
producción de TNFR y FASR como respuesta a un
exceso de NF-Kβ secundario a su vez a un exceso
de RLs. El exceso de estos receptores, llamados
receptores de la muerte, sensibiliza a las células al
proceso de apoptosis y explica la disminución del
número de hepatocitos en pacientes con cirrosis
(18). De hecho, en pacientes con cirrosis avanzada
DESARROLLO DE CIRROSIS,
existe disminución del tamaño del hígado lo
INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y
que contrasta con la ligera hepatomegalia de las
CARCINOMA
esteatosis.
Por otro lado la necrosis se produce por
Se ha destacado el importante papel que juega falla de producción de ATP (18) causado por
el TGF-α en el desarrollo de fibrosis, pero, disfunción mitocondrial, provocada a su vez
adicionalmente, el exceso de TGF-α provoca un por el exceso de radicales libres que existe en
proceso de apoptosis en los hepatocitos.
el hígado graso o por isquemia transitoria del
La presencia de muerte celular en el hígado resultado de la fibrosis propia del NAFLD
NAFLD es importante por que marca una (19). La isquemia también se produce por la
nueva complicación en el hígado que genera la disminución en la circulación microvascular
cicatrización y fibrosis. Si este proceso continúa hepática que ocurre secundaria a la presión que
se puede llegar a la cirrosis, insuficiencia hepática ejercen los hepatocitos cargados de grasa sobre
o a hepatocarcinoma.
los sinusoides distorsionados lo que disminuye el
tipo 1, elastina, fibronectina, proteoglicanos,
etc. Esta matriz esta siendo constantemente
sintetizada, destruida, recambiada y remodelada
por unas proteasas llamadas metaloproteinasas
(MMP). A su vez las MMP están reguladas por
unas proteínas llamadas inhibidores de las MMP,
(las TIMP). Cuando existe un desbalance entre las
MMP y las TIMP, se produce más tejido fibrótico
que el que se puede reabsorber y se produce la
fibrosis. El control de todo este proceso lo hacen
las células estelares a través del TGF-α (14, 15).
Un factor adicional contribuye a la
fibrosis: el aumento de PAI (Plasminogen
Activator Inhibitor), una proteína que se produce
en los hepatocitos (15). Se ha observado que la
plasmina es una proteasa que también degrada y
recambia el colágeno de la matriz extracelular del
hígado (16). Su concentración está disminuida
cuando existe un aumento del PAI, lo cual ocurre
en un hígado graso sometido a estrés oxidativo
(la segunda fase del daño hepático) (16). De tal
manera que el aumento de PAI reduce los niveles
de plasmina y por tanto se incrementa la matriz
extracelular y se produce fibrosis hepática (16).
Simultáneamente
al
aumento
de
TGF-α, los RLs y el TNF-α activan el factor
de transcripción NF-KB (13), el cual a su vez
activa los genes que producen COX2 y por
tanto la síntesis de prostaglandinas aumenta y se
produce inflamación hepática. Se ha consumado
así la segunda fase o golpe de daño hepático y
se ha establecido el NASH caracterizado por
inflamación y fibrosis.
5
volumen intrasinusoidal y causa reducción en el Algunos son:
flujo sanguíneo lo cual puede llevar a procesos
1) Aumento de ceramida: el aumento de
de isquemia-reperfusión-necrosis (20) según se
ha visualizado por microscopía en vivo.
ácidos grasos incrementa la producción de
Concomitantemente, la presencia crónica
un fosfolípido llamado ceramida (21). La
de RLs provoca daños en el ADN (mutaciones)
ceramida activa las enzimas caspasas que
que comienzan también mecanismos de
destruyen el interior celular provocando la
apoptosis. Estos eventos ejercen presión para
apoptosis.
que sobrevivan solamente las células que son
2) Aumento de radicales libres o
resistentes a los mecanismos de muerte celular
ácidos grasos: estos activan el factor de
y precisamente estas son las células que tienen
transcripción JNK el cual termina activando
capacidad de malignizarse y llevar a largo plazo
las caspasas (22).
al hepatocarcinoma (19).
3) Aumento del ácido graso palmítico:
Por otro lado, la apoptosis demanda
un reemplazo celular por proliferación celular.
éste es capaz de provocar apoptosis
Sin embargo, si la muerte celular es mayor que
al permeabilizar las membranas de
la regeneración, la población de hepatocitos
los lisosomas los que liberan enzimas
disminuye y se puede producir insuficiencia
proteolíticas que activan las caspasas o
hepática. La figura # 4 muestra los mecanismos
puede aumentar la concentración de
de lipoapoptosis y necrosis que están presentes
proteínas apoptóticas (21,23).
en la cirrosis.
MECANISMOS DE APOPTOSIS Y NECROSIS
Apoptosis
1
RLs
Formación de
poros en mitocondria
TNF - α
FASL
Activación
Caspasa 8/10
Liberación
Citocromo C
Activación
Caspasa 3
Activación
Caspasa 9
Destrucción de
componentes
celulares
RLs: radicales libres
TNF - α: factor de
necrosis tumoral
Muerte
Celular
Necrosis 2
RLs, Hipoxia
Alteraciones de
permeabilidad en
la membrana
mitocondrial
ATP
Colapso en la
integridad de
membranas
celulares
Ruptura de
membranas
Destrucción
celular
FIGURA 4.- La célula se puede destruir a través de dos mecanismos 1) la apoptosis o suicidio celular, en donde la célula
bajo ciertos estímulos desencadena un programa de autodestrucción enzimática y 2) necrosis, en donde la célula deja de
producir ATP y las funciones de la misma colapsan. La disfunción de las mitocondrias están presentes en ambos tipos de
muerte celular y se presentan en el NASH o cirrosis.
Es muy probable que sean varios los mecanismos
que desencadenen la apoptosis en el NAFLD.
6
4) La unión del TNF alfa o el Fas con
sus receptores activan un complejo de
multiproteínas llamado DISC (death
inducing signaling complex) que a su
vez activa la caspasa 8 que desencadena
el proceso de degradación del ADN
y citoesqueleto que caracterizan a la
apoptosis.
De esta manera, tanto la esteatosis,
representada por un aumento de ácidos grasos
y triglicéridos (primera fase del NAFLD) como
el estrés oxidativo (segunda fase del NAFLD)
contribuyen directamente a la muerte de
hepatocitos y al desarrollo de complicaciones
como insuficiencia hepática o cáncer.
Es fácil deducir que un fármaco que
bloquee la activación de las células estelares, que
provoque su apoptosis o inhiba al TGF-α sería
ideal para tratar la fibrosis. Varios estudios han
demostrado que el curcumin actúa en ese sentido
y revierte la fibrosis (24). La silimarina hasta
cierto punto también lo hace (25) pero por un
mecanismo diferente (baja el estrés oxidativo al
disminuir la resistencia a la insulina y así evita la
activación del factor de transcripción NF-KB y
por ende reduce la síntesis de TGF-α).
CONCLUSIONES
• El 33% de pacientes con NAFLD se
complican con NASH.
• El NASH puede llevar a cirrosis,
hepatocarcinoma o insuficiencia hepática.
• El hígado se daña en dos fases: 1)
acumulación de grasas 2) estrés oxidativo.
• El estrés oxidativo produce inflamación,
fibrosis, necrosis, apoptosis y finalmente
lleva a cirrosis o hepatocarcinoma.
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