introduccion - Universidad de Navarra

Química Farmacéutica I
Facultad de Farmacia
Universidad de Navarra
Química Farmacéutica I
Dpto. Química Orgánica y
Farmacéutica
Química Farmacéutica I
http:/www.unav.es/organica/
Marí
María Font
María Font Arellano (4C01)
Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica
Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Conceptos básicos
1
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Química Farmacéutica I
2
Química Farmacéutica I
Fundamento
1. Objetivos
Estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así
Química Orgánica I y II
como de los principios básicos utilizados en su diseño.
2. Metodología
•Conocimiento de las estructuras químicas de los fármacos y de
sus procesos sintéticos.
•Establecimiento de relaciones entre la estructura química y su
Herramientas para la síntesis
Fármacos ya descritos
ruta sintética
•Diseño de nuevas rutas sintéticas tanto para estructuras
químicas conocidas como para nuevas entidades moleculares.
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
3
Fármacos NUEVOS
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Química Farmacéutica I
Fundamento
4
Química Farmacéutica I
imprescindible………
Química Orgánica I y II
1.
rescate de los conceptos de la química orgánica
aplicables a la retrosíntesis (los grupos funcionales, los
mecanismos, la búsqueda de los centros de reacción de las
moléculas,...etc.)
2. rescate y manejo de los conceptos de las técnicas
instrumentales aplicables a la elucidación estructural
• Grupos funcionales
• Condiciones de reacción
• Reactividad relativa
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
3. visualización de procesos y fenómenos químicos (la
química en tres dimensiones, el movimiento de las
moléculas, el impedimento estérico, la forma y localización
de los orbitales, ....etc.)
5
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
6
1
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
recursos complementarios
1. recursos on line para repaso de la química orgánica
acceso a material didáctico que permite el repaso agil,
sistemático y personalizado de conceptos básicos
* Manuales on line de química orgánica
* Informaciones on line sobre productos y reacciones
* Tutoriales on line de problemas y nomenclatura
http://www.cem.msu.edu/~reusch/vtxtindex.htm
http://wps.prenhall.com/esm_organic_wade_5
http://www.meta-synthesis.com/Products/ChemThes3.html
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
http://www.cem.msu.edu/~reusch/vtxtindex.htm
7
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Química Farmacéutica I
8
Química Farmacéutica I
recursos complementarios
2. Recursos on line para repaso de Técnicas
Espectroscópicas
planteamiento y resolución de casos prácticos en
elucidación estructural: espectroscopía de IR, RMN,
masas, UV-visible
* Manuales de espectroscopía
* Tutoriales de problemas
* Bases de datos
http://www.umass.edu/microbio/chime/ir-spect/
http://www.cis.rit.edu/htbooks/nmr
http://www.chem.ucla.edu/~webspectra
http://www.aist.go.jp/RIODB/SDBS/cgi-bin/cre_index.cgi
9
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 10
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
http://www.umass.edu/microbio/chime/ir-spect/
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 11
http://www.cis.rit.edu/htbooks/nmr
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 12
2
Química Farmacéutica I
Relaciones
Química Farmacéutica I
Fármaco, Droga y Medicamento
Fármaco: o principio activo, sustancia pura, químicamente
definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en el
laboratorio, dotada de una actividad biológica, que puede ser o
no aprovechada por sus efectos terapéuticos.
•Técnicas Instrumentales
•Farmacología
•Química-Física
•Bioquímica
•Fisiología
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 13
Droga: en castellano significa, estrictamente, una materia
prima de origen animal o vegetal, que contiene uno o varios
principios activos y que no ha sufrido manipulación, salvo la
necesaria para su conservación.
Medicamento: un fármaco que tiene una actividad biológica útil
desde el punto de vista terapéutico, que ha sido necesario
proseguir su desarrollo, lo que supone
• Presentación como una forma terapéutica
• Aprobación para su comercialización tras superar los
correspondientes controles.
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 14
Química Farmacéutica I
Clasificación estructural de los fármacos
1. Estructuralmente inespecíficos
Fármacos cuya acción no está directamente relacionada con su
estructura, o bien esta relación no se conoce.
Generalmente
actúan
modificando
las
propiedades
fisicoquímicas de un medio biológico, por ejemplo una
CH3
membrana.
N
H3C
HO
OH
cloruro de cetiltrimetilamonio (antibacteriano)
+
Clasificación estructural de los fármacos
2. Estructuralmente específicos
Fármacos en los que una mínima modificación estructural puede
llevar a un compuesto inactivo o con una actividad biológica
totalmente diferente, a menudo inesperada.
O
H2N
S
CH3
Cl-
O
H
N
N
O
CH3
H 3C
N
N
H
N
SO2NH2
S
S
Sulfatiazol
(antibacteriano)
Acetazolamida
(diurético)
estructuras parecidas pueden ejercer la misma acción
CH3
hexilresorcinol
(antibacteriano)
Química Farmacéutica I
estructuras muy diversas
pueden ejercer la misma acción
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 15
Química Farmacéutica I
¿Cómo clasificaremos los fármacos en
QFI?
* Emplearemos un nuevo criterio: la ruta
sintética
farmacó
conjunto
de
elementos
estructurales
farmacóforo:
foro:
relacionable objetivamente con la actividad biológica de la
molécula
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 16
Idea de partida
Química Farmacéutica I
La actividad biológica se puede interpretar como
“una reacción” entre una macromolécula (la diana
biológica) y otra molécula, el llamado fármaco.
* Los agruparemos según la posibilidad
de compartir rutas sintéticas para su
obtención
* No tendremos en cuenta su actividad
biológica
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 17
el efecto bioló
biológico será
será
considerado como un “producto”
producto”
de una “reacció
reacción quí
química”
mica”
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 18
3
Química Farmacéutica I
Los receptores (I)
Receptor: fracción estructural de un biopolímero (enzima,
ácido nucleico, canal iónico, etc) cuya interacción con una
molécula endógena o exógena se traduce en una respuesta
biológica, generalmente consecuencia de una sucesión de
fenómenos bioquímicos.
Los receptores (II)
Química Farmacéutica I
Tipos
1. De membrana
célula
núcleo
Receptor
Macromolécula biológica
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 19
Los receptores (II)
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 20
Química Farmacéutica I
Tipos
Los receptores (II)
Química Farmacéutica I
Tipos
2. Intracelulares
célula
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 21
Los receptores (III)
célula
3. Nucleares
núcleo
núcleo
Marí
María Font.
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Química Orgá
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Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 22
Química Farmacéutica I
Los receptores (III)
Tipos
Tipos
4. Enzimáticos
4. Enzimáticos
Sustrato
Enzima
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María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 23
Productos
Sustrato
Enzima
Química Farmacéutica I
Complejo
Enzima-Sustrato
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Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 24
4
Los receptores (III)
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Reacció
Reacción quí
química
Tipos
reactivos
4. Enzimáticos
productos de partida
Productos
Sustrato
Interacción entre moléculas deshaciendo
enlaces (ruptura) y haciendo otros (formación)
A+B
C+D
∆G = - RT lnK
Enzima
Complejo
Enzima-Sustrato
intermedio reacció
reacción
producto reacción
∆G = ∆H - T∆S
Reactivos de partida
Productos
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
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Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 26
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Actividad bioló
biológica
Actividad bioló
biológica
Interacción entre moléculas (receptor o diana
biológica y fármaco) consecuencia de la cual
aparece un producto llamado actividad biológica
Interacción fármaco (F) y receptor (R)
Interacción sustrato (S) y enzima (E)
A+B
C+D
∆G = - RT lnK
∆G = ∆H - T∆S
Receptor y Fá
Fármaco
complejo receptor fá
fármaco
Actividad bioló
biológica
Marí
María Font.
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Química Orgá
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Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
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ejemplos
F+R
[FR]
F + R + respuesta
S+E
[SE]
E + producto(s)
bioló
biológica
de reacció
reacción
unidos por
• enlaces químicos (covalente, de transferencia de carga, de hidrógeno, etc.)
• interacciones atractivas (atracciones ión-ión, dipolo-dipolo, etc.)
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 28
ejemplos
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Acetilcolinesterasa
Acetilcolinesterasa
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
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Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 30
5
ejemplos
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Acetilcolinesterasa
Acetilcolinesterasa
O
CH3
+
N
O
H3C
Acetilcolina, sustrato natural
CH3
CH3
H3C
O
Fisostigmina, inhibidor
Marí
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
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ejemplos
K-1
acilenzima
K2
[E.A[E.A-X]
E-A
O
O
Química Farmacéutica I
OH
Ser
His
N
H 2O
H
E + HOA
E = ECA
A
CH3
K3
HX
H3C-CO-O-CH2-CH2-N+(CH3)3
H
CH3
H
N
Asp ó Glu
K+1
N
O
N
H
ejemplos
Química Farmacéutica I
complejo
N
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
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Acetilcolinesterasa
E + AA-X
H3C
O
Acetilcolina
Tyr
X
ACE
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Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 33
ejemplos
Asp ó Glu
O
O
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Hidrólisis de la acetilcolina catalizada por ACE
OH
N
CH3
+
N CH3
CH3
O
H3 C
H
N
O
:N
O H
Ser
His
H3C +
H3C N
H3C
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 34
R
+
H N
NH
His
O
H3C
CH3
H
O
O
HOR
Ser
O
O
O
H3C
NH
O
O
H :N
NH
O
H3C
H2O
N
O
H
O
NH
Acetil-enzima
O
Tyr
H3C
O
O
ACE
Marí
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 35
H
+
H N
NH
OH
CH3COOH
N
NH
Enzima libre
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María Font.
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Química Orgá
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Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 36
6
Inhibición de la ACE por la fisostigmina
Química Farmacéutica I
O
H3C
N
N
O
N
H
O H
H
CH3
H3C
CH3
NH
:N
O
N
H
O
Ar
O
H N
+
NH
HOAr
Ser
His
H
N
H3C
O
O
O
H :N
NH
Química Farmacéutica I
Síntesis de fármacos
H3C
H2O
H3C
H
N
O
N
O
H
NH
Síntesis de moléculas
conocidas con actividad
biológica
Estudio de procedimientos síntéticos
Acetil-enzima
H
N
H3C
O
O
O
H
+
H N
NH
OH
CH3NHCOOH
N
NH
Enzima libre
Estrategia de síntesis
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 37
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 38
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Síntesis de NUEVOS fármacos
Estrategia sintética
Desconexiones
Estrategia de síntesis
aislamiento de sintones
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 39
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 40
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Estrategia sintética
Desconexiones
Equivalentes sintéticos
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 41
Estrategia sintética
IS
S
E
T
Desconexiones
N
Í
S
O
R
T
E
sintéticos
REquivalentes
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 42
7
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: los pasos
La retrosíntesis: los pasos
1. Se define cual es la molécula objetivo
H3C
3. Se proponen los equivalentes sintéticos de los que se
van a obtener los sintones
H3C
CH3
Cl
CH3
H3C
Química Farmacéutica I
Cl
+
Cl
OH
H3C
2. Se plantea cual es el punto de desconexión más lógico
(desconexión C-X)
Cl
+
Cl-
sintón positivo sintón negativo
sintón catiónico sintón aniónico
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 43
La retrosíntesis: los pasos
Química Farmacéutica I
5. Se estudian los mecanismos de las reacciones
propuestas
Cl-
HCl
4. Se plantean las reacciones que pueden tener lugar entre
los reactivos elegidos
OH + HCl
Cl + H2O
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 44
La retrosíntesis: los pasos
Química Farmacéutica I
6. Se plantean equivalentes sintéticos alternativos
+
Cl-
HCl
7. Se plantean las
equivalentes sintéticos
+
reacciones
con
estos
HCl
nuevos
Cl
S N1
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 45
La retrosíntesis: los pasos
Química Farmacéutica I
8. Se estudia el mecanismo de estas reacciones
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 46
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (I)
Manipulación de grupos funcionales: el medio ácido
OH + HCl
Cl + H2O
mal grupo saliente
OH + H+
adició
adición al doble enlace
9. Se eligen los equivalentes y la ruta más adecuada
(menos pasos, mayor rendimiento, más económica, menos
contaminante......etc).
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 47
+
O H
H
buen grupo saliente
¿hay otras opciones?
Marí
María Font.
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 48
8
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (II)
Manipulación de grupos funcionales: los grupos tosilo y
mesilo
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (III)
Manipulación de grupos funcionales: mecanismo de
formación de tosilatos y mesilatos
O
R
R
O
S
CH3
tosilato
O
OH
O
R
mal grupo saliente
O
S
CH3
mesilato
O
buenos grupos salientes
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 49
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (IV)
Manipulación de grupos
tosilatos y mesilatos
funcionales:
empleo
de
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 50
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (V)
Manipulación de grupos funcionales
Mejora en principio de la reacción
Posibilidad de problemas derivados de
los distintos mecanismos
mecanismo SN2
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 51
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 52
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (VI)
¿Podriamos sintetizar el cloruro de t-butilo mediante un
mecanismo SN2?
Se plantea la síntesis, por ejemplo, a través de la formación
de un mesilato y posterior ataque de un anión cloruro
La retrosíntesis: conclusiones
Plantear desconexiones correctas
Plantear conexiones correctas
2º. Ataque del cloruro
Ruta de síntesis correcta con equivalentes
sintéticos adecuados
La reacción SN2 NO FUNCIONA sobre un sustrato 3ario
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 53
Marí
María Font.
Font. Dpto. Quí
Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra 54
9