Registro de ensayos de pruebas de diagno´stico y prono´stico: ¿Es

Clinical Chemistry 60:9
1146–1152 (2014)
Q&A
Registro de ensayos de pruebas de diagnóstico y pronóstico:
¿Es lo que debe hacerse?
Moderadores: Nader Rifai1,2* y Patrick M.M. Bossuyt3
Expertos: John P.A. Ioannidis,4 Kurtis R. Bray,5 Lisa M. McShane,6 Robert M. Golub,7 y Lotty Hooft8,9
En 2004, el Committee of Medical Journal Editors (Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas,
ICMJE)10 publicó directrices que exigı́an el registro de
todos los ensayos clı́nicos que introdujeran el reclutamiento a partir del 1 de julio de 2005. Los ensayos
clı́nicos debı́an registrarse en uno de los registros principales de la Red de registros de la OMS (16 registros
desde abril de 2014) o en ClinicalTrials. gov. La información clave sobre cada estudio, incluidos los criterios
de elegibilidad y las principales mediciones de los resultados se inscriben en el registro antes de que se comiencen a reclutar los participantes del ensayo.
El impulso de esta acción fue el de mejorar las normas
éticas en la realización y generación de informes de la investigación y brindar asistencia a la comunidad editorial
biomédica en la producción y distribución de artı́culos
precisos e imparciales. Si bien el ICMJE se ha orientado
solo a los ensayos clı́nicos, el sesgo de las publicaciones y la
notificación selectiva son problemas reconocidos en toda
la documentación biomédica. Resulta más probable
que se informen los hallazgos positivos que los negativos. Algunos autores de estudios con hallazgos
negativos realizan múltiples comparaciones y numerosos análisis de subgrupos no definidos en el
protocolo de estudio a fin de generar resultados
positivos, al tiempo que no informan las observaciones negativas. Los resultados informados y las principales hipótesis difieren de aquellos definidos en el
protocolo de estudio.
Departments of 1 Laboratory Medicine and 2 Pathology, Boston Children’s Hospital
and Harvard Medical School (Departamentos de Medicina de Laboratorio y Patologı́a,
Hospital de Niños de Boston y Facultad de Medicina de Harvard), Boston, MA; 3
Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics, Academic
Medical Center, University of Amsterdam (Departamento de Epidemiologı́a Clı́nica,
Bioestadı́stica y Bioinformática, Centro Médico Académico, Universidad de Amsterdam), Amsterdam, Paı́ses Bajos; 4 C.F. Rehnborg Chair in Disease Prevention,
Professor of Medicine, of Health Research and Policy, and of Statistics, and Codirector, Meta-Research Innovation Center at Stanford (METRICS), Stanford University
[Cátedra C.F. Rehnborg de Prevención de Enfermedades; Profesor de Medicina,
Sanidad, Investigación y Polı́tica, y Estadı́stica; Codirector del Centro de Innovación y
Meta Investigación de Stanford (METRICS)]; Stanford, CA; 5 Principal Staff Clinical
Scientist, Beckman Coulter Diagnostic Division (Cientı́fica Clı́nica Principal del Plantel,
División de Diagnóstico de Beckman Coulter), Carlsbad, CA; 6 Mathematical statistician, US National Cancer Institute (Estadı́stica Matemática, Instituto Nacional del
Cáncer de EE. UU.), Bethesda; 7 Deputy Editor (Editor Adjunto), JAMA, Chicago, IL; 8
1146
Los autores y patrocinadores, en lugar de los editores
de las revistas, aparecen como los principales responsables del sesgo de la notificación, una práctica que distorsiona la práctica de la medicina basada en evidencia
y reduce el valor de las revisiones sistemáticas y los
metanálisis. La notificación selectiva e incompleta y la
falta de comunicación de los hallazgos negativos conducen a la duplicación innecesaria de los esfuerzos. Dichas prácticas corrompen la validez de las estimaciones
basadas en la documentación de la relación entre riesgos y beneficios, y del desempeño de las pruebas médicas y, por último, pueden socavar la confianza pública
en la comunidad de la investigación biomédica.
Sobre la base de estas consideraciones, se ha iniciado un
movimiento que está adquiriendo ı́mpetu hacia la ampliación del registro de los estudios que involucran participantes de estudios en humanos además de los ensayos clı́nicos. En la presente publicación de Preguntas
y respuestas, se debate el tema del registro de estudios
de diagnóstico y pronóstico entre representantes de los
principales interesados: un investigador que examina el
valor clı́nico de los biomarcadores, un cientı́fico del
sector de diagnóstico in vitro, un cientı́fico de un importante organismo federal de financiación, un editor
de revistas y un director de registro de ensayos.
¿Por qué se deberı́an registrar los estudios de diagnóstico y pronóstico antes de su inicio? ¿Es actualmente un
requisito legal el registro de dichos estudios?
Director of the Netherlands Trial Register (Directora del Registro de Ensayos de los
Paı́ses Bajos), Amsterdam, Paı́ses Bajos; 9 Deputy-director of the Dutch Cochrane
Centre, Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center
Utrecht (Directora Adjunta del Centro Cochrane Holandés, Centro Julius para Ciencias
de la Salud y Cuidados Primarios, Centro Médico Universitario Utrecht), Utrecht,
Paı́ses Bajos.
* Dirigir correspondencia para estos autores a: Department of Laboratory Medicine, Boston Children’s Hospital, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax
617-730-0383; correo electrónico: [email protected].
Recibido para la publicación el 16 de abril de 2014; aceptado para la publicación
el 30 de abril de 2014.
姝 2014 American Association for Clinical Chemistry
10
Abreviaturas no estándar: ICMJE, International Committee of Medical Journal
Editors (Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas); FDA, Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU; DIV, diagnóstico in
vitro; DPI, datos de pacientes individuales.
Q&A
John P.A. Ioannidis: El
registro tendrı́a sentido si
precede el inicio del estudio. De lo contrario, existe
el riesgo de que se realicen
miles de estudios y análisis, se seleccionen algunos
conforme a sus resultados
y luego se registren a posteriori. Esto darı́a un falso
sentido de preespecificación a la vez que alienta
un sesgo de selección, en el peor caso. Un principal desafı́o
para diversas investigaciones de diagnóstico o pronóstico
es el de definir qué constituye un “estudio”. Resulta relativamente simple cuando se involucra la obtención de
nuevos datos, un diseño prospectivo y un protocolo de
reciente aprobación. Sin embargo, en el caso de los análisis retrospectivos de muestras y conjuntos de datos ya obtenidos, los “estudios” pueden centrarse en torno de lo
que parece interesante durante el atisbo de los datos. El
registro de los estudios de diagnóstico y pronóstico está
rezagado respecto del registro de ensayos clı́nicos en términos de obligaciones legales. Aún no queda claro quiénes
deberı́an estar a cargo de poner en ejecución el registro de los
estudios de diagnóstico y pronóstico. Los posibles responsables de la ejecución podrı́an incluir revistas cientı́ficas, instituciones patrocinadoras, reguladores u otros interesados.
La Administración de Medicamentos y Alimentos de los
EE. UU. (FDA) puede requerir una exención del dispositivo en investigación (una prueba de diagnóstico puede
considerarse como un “dispositivo”) o un mecanismo de
supervisión similar en curso para un estudio en el cual el
uso de una prueba suponga un riesgo considerable para
los participantes del estudio.
En el caso de estudios retrospectivos que utilizan
datos existentes o muestras almacenadas para generar
nuevos datos, tales como valores de biomarcadores,
con frecuencia no existe un protocolo de estudio formal que defina los objetivos especı́ficos del estudio, los
puntos finales principales, las consideraciones sobre el
diseño estadı́stico ni planes de análisis preespecificados. Dichos estudios están sujetos a la generación de
conclusiones positivas falsas que se desprenden del
análisis extremo de los datos y están propensas al sesgo
de las publicaciones. El registro del estudio en el cual se
identifican claramente los objetivos e hipótesis principales ası́ como los planes de análisis preespecificados
antes del inicio del estudio ayudarı́an a identificar
cuáles resultados de estudios publicados podrı́an haber
sido generados por análisis de datos excesivos. Asimismo, el registro ayudarı́a a identificar la existencia de
estudios no publicados con resultados negativos. Dichos estudios, si están correctamente diseñados, realizados y analizados, aún proporcionan información importante sobre la validez, o falta de validez, de una
prueba de diagnóstico o pronóstico.
Kurtis R. Bray: Esta
pregunta asume que los
estudios de diagnóstico
y pronóstico deberı́an
registrarse antes de su
inicio, lo que en mi
opinión solo se aplica a
ciertos tipos de estudios,
especı́ficamente los estudios de intervención.
Robert M. Golub: Pueden
presentarse sólidos argumentos a favor del registro prospectivo de los estudios de observación,
argumentos que se comparan con aquellos de los
ensayos clı́nicos aleatorizados. [Los estudios de
observación incluyen los
diseños de pruebas de
diagnóstico (transversales), ası́ como estudios de cohortes y de casos y controles, entre otros]. Estos incluyen el suministro de una
base de datos de estudios en curso, la documentación
de al menos los aspectos fundamentales del diseño del
estudio en sus inicios y el registro del alcance de la
cuestión que se investigará. Este tipo de bases de datos
puede informar a otros investigadores sobre el trabajo
en curso. También puede servir como referencia para
poder evaluar si hay estudios completos que aún no
se aún publicado; esto, a su vez, puede ser útil para
aquellos que realizan revisiones sistemáticas de la
documentación, pero también puede desalentar la
ocultación de hallazgos. Contar con documentación
Lisa M. McShane: No estoy al tanto de los requerimientos legales generales para el registro de
estudios de diagnóstico y
pronóstico. El principal
tipo de requerimiento legal para estos estudios es
pertinente al entorno del
estudio que se realiza de
forma prospectiva y en el
cual el uso de una prueba
de diagnóstico o pronóstico en el estudio se considera como de investigación.
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Q&A
del diseño del estudio planificado y el alcance de la
investigación puede ayudar a los editores, revisores y
lectores a comprender si un estudio y su notificación
mantienen la fidelidad con el plan original, y a identificar las discrepancias que se deben solucionar. No
estoy al tanto de los requerimientos legales del
registro.
Lotty Hooft: Se deben
registrar en ClinicalTrials.gov los ensayos de dispositivos con resultados
de salud sujetos a la regulación de la FDA, que
pueden incluir nuevas
detecciones o técnicas de
diagnóstico. Si bien el
registro de la mayorı́a de
los estudios de diagnóstico y pronóstico actualmente no es un requerimiento legal, diversas oficinas de
registro actualmente conservan los registros de dichos estudios. El registro de los estudios de diagnóstico y pronostico facilita la transparencia y no se diferencia en la necesidad de exhaustividad en la notificación de los ensayos
clı́nicos. En ambos campos de investigación, pareciera
que la evidencia publicada no ofrece una representación
justa de la evidencia existente. Korevaar y colegas demostraron recientemente en Clinical Chemistry (2014;
60,651– 659) que la falta de publicación y la notificación
selectiva también predominan en una cohorte de estudios
de diagnóstico registrados en ClinicalTrials.gov. Preferiblemente, el deposito de información en un registro
deberı́a ocurrir en forma temprana, antes del registro del
primer paciente o la obtención de datos prospectiva, dado
que resulta esencial que los investigadores no puedan retractarse en lo que intentaban realizar. Sin embargo, dicho
requerimiento de registro del tiempo podrı́a ser difı́cil de
respaldar en los estudios de diagnóstico y pronóstico dado
que estos campos con frecuencia utilizan conjuntos de
datos preexistentes.
¿Existen ejemplos que demuestran que una evaluación demasiado optimista del desempeño de las
pruebas de laboratorio resulta costosa para el sistema de asistencia sanitaria o perjudica a los
pacientes?
John P.A. Ioannidis: Existen diversas pruebas de diagnóstico o pronóstico y prácticas que se han propuesto
para la detección o supervisión y que han confirmado
la “inhibición médica” con evidencia más reciente o
una nueva valoración de la totalidad de la evidencia.
Las expectativas de diagnóstico exageradas, el diagnóstico exagerado, los resultados positivos falsos y los pro1148 Clinical Chemistry 60:9 (2014)
cedimientos de diagnóstico adicionales o las intervenciones terapéuticas innecesarios son problemas
comunes. Algunos ejemplos incluyen la detección con
antı́geno prostático especı́fico para el cáncer de
próstata, CA-125 y varios otros marcadores tumorales
del cáncer de mama, proteı́na C reactiva y varios otros
marcadores inflamatorios para la predicción de la
arteriopatı́a coronaria, detección con análisis de orina
o biomarcadores urinarios para el cáncer de vejiga, detección masiva en niños menores de doce meses o niños mayores de 1 año para detectar neuroblastoma,
control con catéteres en la arteria pulmonar en cirugı́as
de gran riesgo y lesiones pulmonares agudas, métodos
de detección asistidos por computadora para la
mamografı́a de revisión y la detección habitual con
mamografı́a en mujeres de bajo riesgo. La mayorı́a de
las pruebas de laboratorio utilizadas de forma habitual
nunca se someten a una evaluación a gran escala de su
desempeño, menos aún ensayos aleatorizados de su
utilidad clı́nica. Sospecho que muchas, quizás la
mayorı́a, de las pruebas de laboratorio usadas actualmente falları́an en los ensayos aleatorizados de utilidad.
Lisa M. McShane: Ha habido ciertos ejemplos que recibieron amplia publicidad en los últimos años en pruebas de diagnóstico que fueron ampliamente promocionadas por su capacidad para detectar el cáncer o
escoger de forma óptima el tratamiento para el cáncer.
Posteriormente, se determinó que dichas pruebas
carecı́an de valor tras descubrirse que se usaban datos
con errores o análisis estadı́sticos inapropiados como
base de las argumentaciones del desempeño de las
pruebas. Los costos del sistema sanitario y los daños de
pacientes pueden ser difı́ciles de cuantificar. Las consecuencias negativas podrı́an incluir procedimientos
médicos innecesarios, la elección de un tratamiento ineficaz, una oportunidad perdida de un mejor tratamiento, un retraso en la atención que ocasiona una
peor respuesta clı́nica o incluso tensión emocional. Estos daños pueden conducir de forma directa o indirecta
a un mayor costo en el sistema sanitario. Aceptamos
que prácticamente todas las pruebas médicas tengan
una probabilidad diferente de cero de proporcionar un
resultado incorrecto y medimos dicho riesgo frente a
los posibles beneficios del uso de la prueba. No
deberı́amos aceptar un entorno en el cual las pruebas
ineficaces o perjudiciales se abren camino fácilmente
en el uso clı́nico sobre la base de evidencia defectuosa
que respalda su desempeño.
Robert M. Golub: Existen ciertamente diversos ejemplos en pruebas de medicina de laboratorio que en los
primeros estudios iniciales parecı́an presentar excelentes caracterı́sticas de las pruebas pero posteriormente
se determinó que eran mucho menos precisas en la
Q&A
población en la cual finalmente se usarı́an. Esto es
comúnmente un resultado de las pruebas iniciales de
sensibilidad en las “personas más enfermas de todas” y
de especificidad en las “personas más sanas de todas”,
que es un enfoque razonable para determinar si una
nueva prueba tiene potencial. Sin embargo, en el uso
práctico, las pruebas se aplican a pacientes con tipos de
la enfermedad más recientes o menos evidentes y
aquellos que presentan otras afecciones menos graves
que también pueden causar resultados positivos, de
modo que la sensibilidad y especificidad pueden reducirse a niveles inaceptables. Un ejemplo de esto fue la
sugerencia de que el antı́geno carcinoembrionario
podrı́a ser útil para detectar la fase inicial del cáncer de
colon. Sin embargo, probablemente sea más común el
“avance tecnológico”, la tendencia de las pruebas de
detección o formas de tratamiento de ingresar a la práctica común con evidencia inadecuada de los beneficios
o sin claridad sobre los tipos de pacientes en quienes
serán de provecho. Los ejemplos actuales de controversia sobre la detección incluyen la mamografı́a en grupos etarios más jóvenes, el antı́geno prostático
especı́fico y la tomografı́a computarizada de calcio
coronario. El uso de la RM como prueba de diagnóstico
de los tipos más comunes de lumbalgia aguda
probablemente no sea de valor. La evaluación adecuada de una nueva prueba, si acaso ocurre, con frecuencia tiende a ocurrir después de que la prueba ha
comenzado a utilizarse de forma común, lo que vuelve
más difı́cil reclutar a los pacientes para un estudio o
cambiar el comportamiento médico y las expectativas
de los pacientes.
Lotty Hooft: En general, la evidencia sesgada hacia la
dirección de resultados de estudios “positivos” plantea
la inquietud de que las decisiones clı́nicas se basan en
estimaciones exageradas del desempeño de las pruebas
de laboratorio. Las decisiones inadecuadas pueden
someter a los pacientes a los efectos secundarios adversos por la administración de tratamientos que estos no
necesitan. Los recursos desaprovechados resultan inquietantes en tiempos de continuos aumentos en los
costos de la asistencia sanitaria.
¿Que tipo de estudios clı́nicos deberı́an registrarse?
¿Todos los estudios que obtienen datos o muestras de
humanos?
John P.A. Ioannidis: Además de los estudios en humanos, también se observa interés en el registro de la experimentación con animales, dado que esta puede ayudar a decidir qué tecnologı́as o pruebas conducen a la
experimentación en humanos. Por el contrario, intento ser realista y reconocer que puede ser imposible
registrar todos los estudios que obtienen datos o mues-
tras, por varios motivos. De ser ası́, es importante saber
a qué universo pertenece cada estudio en relación con
su estado de registro. Los estudios no registrados (lo
que denomino registro de nivel 0) aún pueden ofrecer
ciertos aciertos interesantes pero deberı́an reproducirse de forma independiente con estudios registrados antes de que se realice cualquier argumentación
seria. En el caso de los estudios registrados, también
existen diferentes niveles, en función de que se haya
registrado solo la presencia del estudio, los protocolos
completos, los conjuntos de datos, los datos brutos, los
códigos y planes del análisis o la transmisión abierta en
directo de la investigación en curso.
Kurtis R. Bray: Estoy de acuerdo con la práctica actual
del registro en ClinicalTrials.gov que requiere el registro principalmente de los ensayos clı́nicos de intervención en humanos de fármacos y dispositivos médicos.
Asimismo, considero que otros registros deberı́an
seguir reglas similares.
Las pruebas de diagnóstico in vitro (DIV) están
reguladas como dispositivos médicos y como tales, en
los Estados Unidos se encuentran dentro de la competencia de la Ley de Modernización de la Administración de Medicamentos y Alimentos de 1997 y la Ley
de Enmiendas de la Administración de Medicamentos
y Alimentos de 2007 que primero estableció los requerimientos para el registro de ciertos tipos de ensayos clı́nicos y luego los amplió.
Gran parte del análisis y el debate sobre la aprobación de dichas leyes se centró en el beneficio de poner la
información de ensayos clı́nicos a disposición de médicos y pacientes quienes combaten en forma conjunta
enfermedades graves con la idea de que al estar dotados
de la información sobre los ensayos en curso podrı́an
optar por buscar los ensayos pertinentes y participar en
estos para poder recibir el beneficio del acceso temprano a las intervenciones terapéuticas experimentales
más recientes.
Por tanto, las leyes y su posterior aplicación se han
enfocado apropiadamente en el registro de los ensayos
clı́nicos de intervención. Conforme a estas leyes vigentes según la interpretación del NIH y la FDA y de acuerdo con lo estipulado en el sitio web Clinicaltrials.gov, se
debe registrar un ensayo clı́nico de dispositivos si
cumple con cada uno de los siguientes cuatro criterios:“ (1) es un estudio clı́nico prospectivo de los resultados de salud; (2) compara una intervención [énfasis
añadido] con un dispositivo frente a un control en sujetos humanos; (3) el dispositivo estudiado está sujeto a
la sección 510(k), 515 o 520(m) de la Ley Federal de
Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Ley FDC) y
(4) es diferente de un ensayo clı́nico reducido para determinar la viabilidad de un dispositivo o un ensayo
clı́nico para probar prototipos de dispositivos en que la
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Q&A
principal medición de los resultados se relaciona con la
viabilidad y no con los resultados de salud” (http://
prsinfo.clinicaltrials.gov/ElaborationsOnDefinitions.pdf).
El concepto principal en relación con el registro de
los ensayos de DIV es la “intervención”. En relación
con su intención y diseño, la mayorı́a de los ensayos
clı́nicos de DIV son de observación más que de intervención por su naturaleza. De hecho, la mayorı́a de los
protocolos de ensayo clı́nicos de DIV requieren que los
sujetos reciban la misma atención médica que hubieran recibido si no hubieran participado en el ensayo y
que no se realice ninguna intervención médica en sujetos sobre la base de los resultados de ensayos de pruebas
de investigación. Además, como parte normal del proceso con enmascaramiento del ensayo de DIV, los
médicos encargados del tratamiento se encuentran a
ciega en relación con los resultados de las pruebas experimentales y los especialistas en laboratorio que realizan las pruebas también se encuentran a ciegas en
relación con las afecciones médicas y los diagnósticos
de los sujetos. Estos requerimientos de enmascaramiento y ética vuelven imposible cualquier intervención médica basada en los resultados de ensayos de
pruebas de investigación.
Conforme a la actual normativa, los ensayos de
observación pueden registrarse de forma voluntaria si
ası́ lo decide el patrocinador y algunos patrocinadores
lo hacen. Sin embargo, dado que por definición los
pacientes no pueden mejorar de forma normal ni alterar de otro modo su atención médica mediante la
participación en un ensayo de DIV de observación, resulta apropiado que el registro de estos ensayos continúe siendo voluntario conforme a las reglas.
Lisa M. McShane: Considero que cualquier estudio
clı́nico que genere resultados que conducirán de forma
directa a una prueba o tratamiento con un impacto en
la atención de pacientes deberı́a registrarse. Esto ciertamente incluirı́a cualquier estudio prospectivo en el
cual se usa una prueba de diagnóstico o pronóstico en
forma de investigación para evaluar su desempeño. Irı́a
más allá y ampliarı́a el requerimiento de registro a los
estudios que utilizan de forma retrospectiva las muestras clı́nicas obtenidas y almacenadas de un ensayo
clı́nico o estudio de cohortes prospectivo completados
previamente. Cuando están bien diseñados, dichos estudios, que algunos denominan estudios “prospectivosretrospectivos”, pueden generar un alto nivel de evidencia; por lo tanto, la transparencia proporcionada
por el registro del estudio serı́a altamente deseable.
Robert M. Golub: Idealmente, todos los estudios
clı́nicos podrı́an registrarse de forma prospectiva pero
hay limitaciones pragmáticas. Por ejemplo, varios estudios diferentes usan datos generados a partir de una
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amplia base de datos, tal como NHANES (Encuesta
Nacional de Salud y Examen de la Nutrición) o registros de pacientes. No serı́a práctico registrar los estudios al momento del establecimiento de dichas bases de
datos ya que no está claro en ese momento qué cuestiones que se abordarán. Los estudios piloto y análisis exploratorios pueden generar más estudios formales. Las
conclusiones de un estudio pueden proporcionar
conocimientos que conduzcan a análisis adicionales.
La estructura de los datos puede requerir la modificación de los enfoques estadı́sticos anticipados. Por todos estos motivos, el tiempo adecuado del registro y el
grado de formalidad de la investigación que podrı́a requerir el registro, pueden ser variables. Por lo tanto, la
relación entre lo ideal y la práctica es probablemente
compleja. Sin embargo, todos los estudios pueden establecer un protocolo y plan de análisis estadı́stico anticipados antes del inicio; esto no solo servirı́a como
guı́a para la realización de la investigación, también
servirı́a como registro frente al cual podrı́a compararse
el estudio final.
Lotty Hooft: Para mı́, las obligaciones racionales y
éticas de registrar los estudios se aplican a todos los
estudios en humanos y quizás incluso cualquier estudio con muestras humanas almacenadas, a pesar de que
podrı́a ser muy filosófico alentar el registro de todos los
estudio en humanos. Quizás podamos introducir una
polı́tica estándar de que cualquier estudio que requiera
la aprobación de la Junta de Revisión Institucional
deba registrarse.
¿Pueden usarse los registros de ensayos existentes?
¿Se obtendrá la información apropiada?
John P.A. Ioannidis: ClinicalTrials.gov cuenta actualmente con registros en ⬎ 30 000 estudios de observación. Quizás puedan generarse algunas versiones más
sofisticadas y adaptadas para la obtención de información de estudios de diagnóstico y pronóstico en
ClinicalTrials.gov u otros registros existentes de forma
más sistemática. Sin embargo, también necesitamos recursos para el registro de conjuntos de datos completos
y códigos de análisis.
Kurtis R. Bray: Sı́, ciertamente puede usarse el registro
de ClinicalTrials.gov. Como indiqué anteriormente,
actualmente sirve como un registro apropiado para los
ensayos clı́nicos de DIV de intervención y como registro voluntario de ensayos de observación. La información apropiada puede obtenerse para informar a los
pacientes, médicos e investigadores sobre los conceptos básicos de estos ensayos y sobre dónde se realizan de
modo que estos puedan estar informados y quizás participar en los ensayos si corresponde.
Q&A
Lisa M. McShane: Para ciertas pruebas relativamente
simples considero que podrı́an usarse los registros de
ensayos existentes a fin de catalogar los estudios pertinentes; sin embargo, esto podrı́a resultar insuficiente
con el tiempo. La creciente complejidad de las pruebas,
por ejemplo las pruebas genómicas múltiples, incluidas
en los estudios de diagnóstico y pronóstico más recientes podrı́an sobrecargar los registros de ensayos actuales. La simple obtención de la información suficiente
sobre la prueba para describirla de forma adecuada
mientras se mantiene la capacidad para consultar el
registro de forma efectiva podrı́a constituir un desafı́o
para los registros de ensayos actuales.
Robert M. Golub: Ciertos estudios de observación se
encuentran actualmente registrados en los sitios de registro de ensayos y se ha establecido un registro de metanálisis, de modo que los registros existentes podrı́an
adaptar otros diseños de estudios. La clave serı́a establecer los campos de datos mı́nimos necesarios para
llevar a cabo los objetivos de registro de cada diseño de
estudio.
Lotty Hooft: Si bien el formato de 20 elementos para
las caracterı́sticas del ensayo no es ideal (Conjunto de
Datos del Registro de Ensayos de la OMS), no hay necesidad de modificar estos elementos. Los estudios de
diagnóstico y pronóstico pueden agregarse a los registros de ensayos existentes para realizar un uso óptimo
de la infraestructura técnica completamente desarrollada en la actualidad. Asimismo, se puede evitar la desconexión de los estudios de evaluación de pronóstico y
diagnóstico incluidos en los ensayos clı́nicos, lo que da
como resultado un único identificador de ensayos asignado a estos ensayos. Sin embargo, se requiere orientación sobre la información que debe aparecer para que
el registro de los estudios de diagnóstico y pronóstico
sean cientı́ficamente informativos. Dado que aún no
existe una polı́tica formal, la calidad de la información
registrada es baja y no se observa uniformidad entre los
registros.
¿Existen desventajas en el registro de los estudios de
diagnóstico? Si es ası́, ¿cuáles son?
John P.A. Ioannidis: Las posibles desventajas incluyen
la falsa seguridad de que si se registra un estudio, se
evita el sesgo de la notificación selectiva ası́ como la
respuesta normativa en que los investigadores
pueden registrar estudios que se ven bien en papel
mientras que en la realidad representan esfuerzos
confusos a posteriori.
Kurtis R. Bray: Sı́, existen desventajas comerciales
definidas en el registro forzado de los ensayos clı́nicos
para los fabricantes de DIV. A un nivel estratégico, el
registro de ensayos involuntario obliga a las compañı́as
a revelar a los competidores gran parte de sus planes
comerciales estratégicos y las fases de desarrollo de los
productos.
A un nivel más táctico, el registro de ensayos
clı́nicos requiere que los fabricantes revelen en efecto
valiosos secretos comerciales y propiedad intelectual.
Esto es especialmente un inconveniente cuando los requerimientos de registro además incluyen revelar el
protocolo u otros detalles de diseño del estudio, como
se ha fomentado y propuesto. Con frecuencia, el diseño
mismo de un ensayo de DIV, particularmente en el
caso de ensayos de eficacia prospectivos complejos, es
un activo clave de la compañı́a que se desarrolla con
costos y esfuerzos considerables. Por tanto, algunas
compañı́as que han realizado esta inversión buscan
proteger los detalles de diseño de los ensayos como
secretos comerciales casi como protegen los detalles de
formulación de los reactivos, y el desarrollo y diseño de
los instrumentos.
La FDA ha comunicado públicamente ya hace
tiempo un Resumen de decisiones y un Resumen de
seguridad y eficacia para cada prueba de laboratorio
una vez que cuenta con la aprobación o autorización.
Sin embargo, los detalles del diseño del ensayo revelados en estos documentos con frecuencia son moderados y habitualmente requerirı́an un cierto grado de
“ingenierı́a inversa” incierta para su copia correcta.
Asimismo, estos solo se publican mucho después de la
finalización del ensayo. Por el contrario, el registro forzado del inicio de los ensayos o de ensayos en curso,
especialmente si los detalles del protocolo deben divulgarse, ofrece esencialmente un plan de acción detallado
del diseño del ensayo a todos los competidores de una
compañı́a.
Lisa M. McShane: Desde la perspectiva del progreso de
la ciencia y el desarrollo de pruebas que benefician a los
pacientes, no veo desventajas principales en el registro
de los estudios. Posiblemente existan ciertos desafı́os
logı́sticos y problemas de recursos en el desarrollo y
mantenimiento de un registro, y algunas personas
podrı́an tener preocupaciones acerca de la divulgación
de actividades y prioridades del sector del diagnóstico.
Robert M. Golub: Desde la perspectiva de un investigador, el anuncio público del inicio de un nuevo estudio podrı́a significar la pérdida de una ventaja competitiva comercial o de investigación. Otra posible
desventaja podrı́a ser la necesidad de actualizar el
registro de forma periódica; es posible que se disponga de nueva información durante el transcurso
del estudio que podrı́a requerir la modificación del
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Q&A
protocolo del estudio, tal como el tamaño de la
muestra o los resultados.
van a analizar continuamente los resultados de los ensayos clı́nicos para adaptarlos a sus propios fines.
Lotty Hooft: A algunas personas les preocupa que el
registro demore la innovación, cuando los resultados
podrı́an no publicarse si los análisis no están
preespecificados en un registro.
Lisa M. McShane: La declaración de los datos reales es
altamente deseable. La disponibilidad de los datos
puede facilitar la evaluación de la exactitud de los métodos de análisis de datos usados y la solidez de los
resultados informados. Los datos luego se ponen a disposición para el uso en metanálisis que pueden proporcionar evidencia convincente adicional para la validez
de una prueba. Es importante que los datos depositados sean precisos, completos y estén bien explicados.
Deben resolverse numerosos problemas para ampliar de manera considerable y poner en ejecución los
requerimientos de declaración de los datos. La conservación de los datos puede requerir considerables recursos en términos de espacio para el almacenamiento
electrónico, desarrollo de motores de búsqueda y desarrollo de estructuras de datos para manipular los
conjuntos de datos que continuamente aumentan de
tamaño y complejidad. Debe prestarse atención a los
requerimientos éticos y legales de privacidad y confidencialidad, consentimiento y protección de los intereses patrimoniales. No está claro quién deberı́a responsabilizarse por la construcción y el mantenimiento de
tales depósitos de datos.
¿Es suficiente con registrar un estudio o deberı́an
depositarse los datos reales?
John P.A. Ioannidis: En principio, estoy a favor de
poner a disposición también los datos brutos, junto
con el protocolo detallado, el plan de análisis, los códigos analı́ticos y la documentación de todas las decisiones tomadas durante la realización y el análisis del estudio. Sin embargo, esto podrı́a requerir costos y
recursos adicionales; p. ej., alcanzar la desidentificación necesaria. Hacer esto en cada estudio de diagnóstico y pronóstico constituye un desafı́o. Las exploraciones de datos confusos deberı́an reconocerse
como tales en lugar de intentar enmascararlos como
experimentos registrados de forma prospectiva. Como
mı́nimo, considero que los datos brutos deben estar
ampliamente disponibles para cada prueba de diagnóstico o pronóstico propuesta que se aprueba o recibe un
licencia para cualquier uso clı́nico (con o sin respaldo
de evidencia aleatorizada) o se considera para la evaluación de la utilidad en un ensayo clı́nico aleatorizado, y
los resultados deben reproducirse por analistas independientes. Esto significa que las exploraciones de datos confusos no serı́an suficientes para que una prueba
alcance esta etapa.
Kurtis R. Bray: Cuando fuera necesario, si corresponde, el registro del estudio resulta suficiente. La
misma desventaja de la divulgación de la propiedad
intelectual mencionada anteriormente se aplica al
depósito de datos. Asimismo, los datos del estudio ya se
encuentran totalmente abiertos a la inspección por
parte de las agencias normativas, como la FDA, cuyos
inspectores cuentan con habilidad y experiencia en la
detección e investigación de desviaciones del protocolo
ası́ como auditorı́a de datos para determinar la calidad
y exhaustividad, ası́ como su interpretación en términos de validez cientı́fica y rigor. En mi opinión, este
nivel de supervisión por parte de inspectores experimentados es suficiente.
El depósito de datos públicamente, particularmente conjuntos de datos completos y brutos, invita al
uso indebido. Este permite que cualquiera, incluidos
los competidores, individuos sin capacitación en
estadı́sticas o ciencia, cruzados contra la ciencia y defensores de teorı́as personales o sin fundamento, vuel1152 Clinical Chemistry 60:9 (2014)
Robert M. Golub: Esta es una pregunta extraordinariamente compleja que se está contemplando actualmente
en relación con los ensayos clı́nicos aleatorizados. Los
problemas incluyen sitio y locus de responsabilidad de
dichos depósitos de datos, requerimientos de privacidad de participantes y pacientes, ya sea que deba supervisarse la determinación de acceso legı́timo a los datos
para una investigación secundaria y desafı́os en la conversión del formato de datos para que otros puedan
usarlos. Estos problemas deben resolverse.
Lotty Hooft: El registro de los ensayos puede proporcionar una descripción general integral de los estudios
de diagnóstico y pronóstico planificados y en curso, ası́
se identifican vacı́os en el conocimiento, lo que facilita
la colaboración en estos campos de investigación y se
previene la filtración de información a la vez que se
evita la duplicación de esfuerzos, tiempo y recursos.
Asimismo, el depósito de los “datos brutos” reales permitirá el metanálisis de los datos de pacientes individuales (DPI), que son potencialmente más confiables y
clı́nicamente más informativos que los metanálisis
basados en datos agregados. Para fomentar la disponibilidad de los DPI, las instituciones patrocinadoras de la investigación de diagnóstico y pronóstico
pueden requerir hacer que los datos de investigación
sean accesibles.
Q&A
¿Qué puede aprenderse a partir de la experiencia del
registro de ensayos clı́nicos?
John P.A. Ioannidis: El registro de los ensayos clı́nicos
ha sido una iniciativa altamente exitosa. Hemos aprendido que para que el registro se realice de forma correcta, este deberı́a contar con el respaldo de los interesados influyentes, en este caso prácticamente todas las
principales revistas cientı́ficas. También hemos aprendido que mientras que el registro de los estudios es útil
para la comprensión del posible alcance del sesgo de la
publicación, no es suficiente con solo comprender por
completo el alcance del análisis selectivo y la notificación de los resultados.
Kurtis R. Bray: La mejor lección de la experiencia actual
es que la clave para avanzar será continuar usando los
registros para registrar los ensayos de intervención para el
beneficio público sin fomentar su uso indebido o sobrecargar a los patrocinadores y cientı́ficos con requerimientos de notificación costosos y sin valor agregado.
Lisa M. McShane: Los registros de ensayos clı́nicos han
facilitado ampliamente a los médicos y sus pacientes la
identificación de ensayos para los cuales los pacientes
son elegibles de participar o que podrı́an generar resultados pertinentes para su marco clı́nico. Los investigadores clı́nicos y las instituciones patrocinadoras del
estudio pueden usar los registros para analizar el panorama de los estudios cuya realización se encuentra en
curso en un área clı́nica particular a fin de identificar
vacı́os y evitar la redundancia. La información de registro puede brindar ayuda en la evaluación de la sujeción a los planes de estudio preespecificados y la evaluación de la calidad de los resultados de la investigación,
ası́ como la asistencia en la identificación de estudios
que aún no se han publicado. La experiencia con el
registro de ClinicalTrials.gov demostró que los investigadores pueden no utilizar los registros simplemente
porque están disponibles. Se requieren incentivos, incluidos los requerimientos para la puesta en ejecución
del registro del estudio por las instituciones patrocinadoras de la investigación o los requerimientos de la
revista para el registro antes del inicio del estudio como
una condición de elegibilidad para la eventual publicación de los resultados del estudio.
Robert M. Golub: Si bien el ICMJE estableció una
polı́tica que requiere el registro de ensayos prospectivos que entró en vigor en 2005, algunos investigadores aún no están al tanto de la polı́tica o no la comprenden. El establecimiento de requerimientos para los
diseños de otros estudios requerirán un esfuerzo de
formación considerable. Para lograrlo, tal polı́tica posiblemente requiera el respaldo de un grupo de influ-
encia, como el ICMJE. Sn embargo, una de las lecciones
más importantes es que los registros de los ensayos
clı́nicos proporcionan información insuficiente a los
editores para evaluar en forma completa el diseño y la
ejecución del estudio; esto requiere acceso al protocolo
del ensayo y el plan de análisis estadı́stico. Si bien los
estudios de las pruebas de diagnóstico y pronóstico
generalmente serán menos complejos, aún será importante contar con protocolos formales y planes de análisis estadı́sticos para poder evaluar la validez.
Lotty Hooft: Los posibles beneficios del registro de los
ensayos clı́nicos están obstaculizados por la calidad deficiente del registro. El desconocimiento de la importancia del registro de los ensayos y la falta de sistemas de
registro avanzados pueden haber afectado la calidad de
la información registrada. Asimismo, varias revistas
que respaldan la polı́tica de registro de ensayos clı́nicos
aún no han proporcionado suficiente información sobre la instrucción a los autores ni incorporado la
polı́tica en el proceso de revisión cientı́fica externa y
editorial. Los ensayos clı́nicos no registrados o registrados en forma retrospectiva con frecuencia se consideran para la publicación; por tanto, ignoran el actual
requerimiento de registro. Antes de que el registro de
los estudios de diagnóstico y pronóstico se vuelva un
requerimiento, deberı́an desarrollarse directrices para
clarificar varios problemas especı́ficos como el tiempo
de registro y lo que se considera como información
esencial. No solo los investigadores necesitan orientación, también los editores de revistas y responsables
de la revisión cientı́fica externa para aprovechar los posibles beneficios del registro.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que
han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a
la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación
de estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación con su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la
presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de
declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de interés:
Empleo o liderazgo: N. Rifai, Clinical Chemistry, AACC; K.R. Bray,
Beckman Coulter Inc.; R.M. Golub, JAMA.
Papel del consultor o asesor: No se declara.
Propiedad de acciones: K.R. Bray, Danaher Corporation (empresa
matriz de Beckman Coulter).
Honorarios: No se declara.
Financiamiento de la investigación: No se declara.
Testimonio de expertos: No se declara.
Patentes: No se declara.
Previously published online at DOI: 10.1373/clinchem.2014.226100
Clinical Chemistry 60:9 (2014) 1153