Protocolo de seguimiento para alteraciones del ciclo de la urea VERONICA CORNEJO E., GABRIELA CASTRO CH., ELOINA FERNÁNDEZ G. Introducción Las alteraciones del ciclo de la urea (ACU) son un conjunto de alteraciones que afectan la vía metabólica final de excreción de nitrógeno como urea (1,2,3,4,5,6). Las enzimas que intervienen son: carbamilfosfato sintetasa (CPS), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccínico sintetasa (ASS), argininosuccínico liasa (ASL) y argininasa (Arg) (2,3, 4,6 ). Todas son de herencia autosómica recesiva, excepto el déficit de la ornitina transcarbamilasa cuya herencia está ligada al cromosoma X, siendo letal en individuos de sexo masculino (2,3,6). La manifestación bioquímica es la hiperamonemia (1,3,4). Objetivos del tratamiento dietoterapéutico Durante la descompensación metabólica se debe suspender ingesta proteica, bajar la hiperamonemia y estabilizar metabólicamente. Una vez compensado mantener niveles de amonio en rangos adecuados, promover un adecuado crecimiento y desarrollo, evitar el catabolismo proteico endógeno y favorecer anabolismo. Meta del tratamiento nutricional Concentración de amonio en plasma: mantener nivel inferior a 35 uM/L (< 100 ug/dl) o bajo rango por edad determinado en cada Laboratorio (1). Si valor de amonemia está sobre 500 ug/dl se debe aplicar hemofiltración o diálisis peritoneal, dar exfoliantes de amonio: benzoato de sodio o fenilbutirato. Prescripción nutricional en fase aguda • Suspensión de proteínas orales o parenterales. Reintroducir en 48 a 72 hrs paulatinamente (0.25 a 0.5 gr/Kg/día). • Iniciar aporte de calorías vía parenteral central (150 – 200 kcal/kg), a partir de glucosa (10-25%) y lípidos. • Indicar benzoato de sodio: 500 mg/Kg/día vía oral o intravenosa, fenilbutirato sódico: 600 mg/Kg/día. • Iniciar suplementación de L-Arginina: 500 mg/Kg/día en casos de citrulinemia y aciduria argininosuccínica y 150 mg/Kg/día en casos de déficit de OTC y CPS. Indicación nutricional de seguimiento El tratamiento a largo plazo se basa en la restricción de proteína, y un aporte mayor de calorías para favorecer anabolismo y promover un adecuado crecimiento y desarrollo sin elevar niveles de amonio (2,5 ,7,8). Debido a que el amonio estimula la liberación de serotonina, la anorexia es una condición común en estos pacientes (1), por lo que la indicación de gastrostomía permite favorecer un adecuado crecimiento y desarrollo. • Proteína: se indican según edad y sexo, y niveles de amonio (7,8). El aporte de proteínas de alto valor biológico natural debe cubrir el 50% de la ingesta proteica diaria, variando entre 0.7 y 1.5 g/kg/día completando el resto de la recomendación con fórmula especial, compuesta por mezclas de aminoácidos esenciales (Tabla 1) (7,8). Durante episodios de estrés metabólicos se debe reducir la ingesta de proteína al mínimo recomendado (1). • Energía: indicar 10 a 20% sobre las recomendaciones para favorecer anabolismo (2,7 ,8 ). Frente a enfermedades o cualquier episodio que implique stress fisiológico, se debe aumentar el aporte calórico, evitando que las calorías provenientes de hidratos de carbono superen el 60% de las calorías totales, previniendo así las hipertrigliceridemias. Una inadecuada ingesta de energía induce a catabolismo causando hiperamonemia, disminución en la concentración de transferrina, alteraciones de crecimiento y pérdida de peso, así como disminución de la tolerancia a la ingesta de proteína (5,8). Tabla 1. Recomendaciones diarias de nutrientes para defectos del ciclo de la urea edad (meses) Lactantes 0–3 3–6 6–9 9 –12 años niñas/niños 1-4 4-7 7-11 mujeres 11-15 15-19 > 19 hombres 11- 15 15- 19 > 19 proteína energía líquidos (gr/kg) 2.2-1.25 2.0-1.8 1.8-1.6 1.6-1.4 (gr/día) (kcal/kg) 150- 125 140- 120 130-115 120-110 (kcal/día) (ml/kg) 160-130 160-130 150-125 130-120 (ml/día) 8-12 12-15 14-17 945-1890 1365-2415 1730-3465 945-1890 1365-2415 1730-3465 20-23 20-23 22-25 1575-3150 1260-3150 1785-2625 1575-3150 1260-3150 1785-2625 20-23 21-24 23-32 2100-3885 2200-4095 2625-3465 2100-3885 2200-4095 2625-3465 • L-Arginina: Es un aminoácido esencial en la mayoría de los defectos del ACU, salvo en déficit de Arginasa (1,2 ,5 ,7 ,8 ,9). Los requerimientos varían de un paciente a otro, pero en general se prescribe entre 400 y 700 mg/kg/día (8,10). Si los niveles plasmáticos se encuentran bajo 80 uMol/L se debe aumentar la suplementación en un 10 a 20 % (8). Además de su rol en la depuración del amonio, la arginina tiene un rol importante en la producción de óxido nítrico y creatina (3,11,12). Una sobredosis del aminoácido puede producir disminución en la producción de óxido nítrico con la consecuente vasodilatación e hipotensión (13). • L-Citrulina: inicialmente se prescriben 170 mg/kg/día, aunque la indicación depende de la edad, actividad enzimática residual y concentraciones plasmáticas (1,2 ,3 ,6). • Osmolaridad de la fórmula: Debe ser inferior a los 450 uM/L en menores de 12 meses e inferior a 750 uMol/L a partir de la edad escolar. • Benzoato de Sodio: aumenta la excreción de nitrógeno al conjugarse con la glicina y formar ácido hipúrico. Cada molécula de benzoato elimina una molécula de nitrógeno (2,3 ,4 ,5 ,14). Indicar 250-500 mg/Kg/día, dividiendo proporcionalmente esta dosis, entre el número de comidas diarias. El nivel de benzoato debe mantenerse bajo 2 nmol/L, ya que el exceso provoca pérdida de apetito, hiperventilación, vómitos, acidosis metabólica y colapso cardiopulmonar (14). • Fenilbutirato: se une a la glutamina atrapando dos moléculas de nitrógeno, siendo más efectivo y mejor tolerado que el benzoato de sodio (2,3,4,5). Indicar 250-650 mg/kg/día, dividiendo proporcionalmente esta dosis entre el número de comidas diarias (8). • Vitaminas: Dado que la conjugación de la glicina con el benzoato requiere concentraciones adecuadas de cianocobalamina, niacina, folatos, ácido pantoténico y piridoxina, se deben suplementar de 3 a 5 veces sobre la recomendación. • Minerales: suplementar calcio, fierro y zinc según las recomendaciones establecidas por edad y sexo (9). Esquema de alimentación • El esquema de alimentación se basa en las normas establecidas por el Ministerio de Salud de Chile, introduciendo al quinto mes de vida los jugos y papillas de frutas. • Al sexto mes se inicia la primera comida sólida a base de vegetales en sustitución a una toma de leche. La dieta excluye de forma permanente los alimentos de origen animal y las legumbres, limitando incluso aquellos alimentos con mayor aporte proteico como los cereales. • Al octavo mes se indica la segunda comida sólida, quedando con 3 fórmulas de leche especial, 2 comidas y 1 colación de media mañana. • El uso de alimentos aproteicos, permite dar variedad a la dieta y adaptar mejor el niño al entorno familiar, sin embargo, el costo muchas veces limita su uso. Control de laboratorio • Evaluar niveles de amonio mensualmente y posterior a cualquier modificación en la ingesta de proteínas. • Hemograma, perfil bioquímico y lipídico dos veces al año. • Acilcarnitinas para evaluar niveles de L-Arginina, cada tres meses. • Medir periódicamente benzoato en orina de 24 hrs para evitar sobre dosis. Referencias 1 GROPMAN, L., SUMMAR M.,. LEONARD J. “Neurological implications of urea cycle disorders. en Journal of Inherited Metabolic Disease ,2007; 30:865–869. 2 ENDO F., MATSUURA, T., YANAGITA, K., MATSUDA, I. “Clinical Manifestations of Inborn Errors of the Urea Cycle and Related Metabolic Disorders during Childhood”, en The Journal of Nutrition 2004;134: 1605S–1609S. 3 SCAGLIA F., BRUNETTI-PIERRI; N., KLEPPE; S., MARINI; J., ET ALS. “Clinical Consequences of Urea Cycle Enzyme Deficiencies and Potential Links” en The Journal of Nutrition, 2004; 134;10S. 4 SCAGLIA, F., CARTER, S., OBRIEN, W., LEEA, B. “Effect of alternative pathway therapy on branched chain aminoacid metabolism in urea cycle disorder patients” en Molecular Genetics and Metabolism 2004; 81: S79–S85. 5 Enns, G., Berry, S., Berry, G., Rhead, W, Brusilow, S, Hamosh, A. “ Survival after Treatment with Phenylacetate and Benzoate for Urea-Cycle Disorders” en New England Journal of medicine, 2007:356;22 - 31. 6 MIAN, A., LEE, B. “Urea-cycle disorders as a paradigm for inborn errors of hepatocyte metabolism”, en Trends in Molecular Medicine 2002;.8(12). 7 SINGH, R, J. RHEAD, W., SMITH, W., LEE, B, SNIDERMAN KING L, SUMMAR, M. “ Nutritional Management of Urea Cycle Disorders”, en Critical Care Clinics 2005; 21 S27–S35. 8 ACOSTA, P., YANNICELLI, S., “Urea Cycle Disorders” en Nutrition support protocols. 4ta edicion. 2001. Protocol 24. 2001: 418-431. 9 SIDNEY M: MORRIS JR. “Arginine: Enzymology, Nutrition and Clinical Significance”, en The Journal of Nutrition ,2004; 134: 10S. 10 COMAN, D., YAPLITO-LEE, J., BONEH, A. “New indications and controversies in arginine therapy”, en Clinical Nutrition, 2008; 27, 489:496. 11 NGAN NGOC HUYNH AND JAYE CHIN-DUSTING. “Amino acids, arginase and nitric oxide in vascular health”, en Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 2006;33: 1–8. 12 MACARTHUR, R., ALTINCATAL A., TUCHMAN M. “Pharmacokinetics of sodium phenylacetate and sodium benzoate following intravenous administration as both a bolus and continuous infusion to healthy adult volunteers”, en Molecular Genetics and Metabolism , 2004; 81:S67–S73. 13 ACOSTA, P., YANNICELLI, S., RYAN, A ARNOLD, G., MARRIAGE, B., PLEWINSKA M., BERNSTEIN, L., FOX J., ET ALS. “Nutritional therapy improves growth and protein status of children with a urea cycle enzyme defect”, en Molecular Genetics and Metabolism, 2005;86:448–455. 14 BUNCHMAN T., BARLETTA G., WINTERS J., GARDNER J., CRUMB T., MCBRYDE K. “Phenylacetate and benzoate clearance in a hyperammonemic infant on sequential hemodialysis and hemofiltration”, en Pediatric nephrology, 2007; 22:1062–1065