introducción tipos de carcinogénesis
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Agentes_Cancerigenos AGENTES CARCINOGÉNICOS Contenido • 1 INTRODUCCIÓN • 2 TIPOS DE CARCINOGÉNESIS ♦ 2.1 Carcinogénesis unifactorial ♦ 2.2 Carcinogénesis multifactorial • 3 CAUSAS DE CARCINOGÉNESIS ♦ 3.1 Carcinogénesis química ♦ 3.2 Virus oncogénicos ♦ 3.3 Radiaciones ♦ 3.4 Factores hereditarios • 4 CLASIFICACIÓN DE LA CARCINOGÉNESIS POR PESO DE LA EVIDENCIA ♦ 4.1 Carcinógeno para humanos ♦ 4.2 Probablemente carcinogénico para los seres humanos ♦ 4.3 Sustancias cuyos posibles efectos carcinogénicos en el hombre son preocupantes • 5 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA ♦ 5.1 Principios básicos ♦ 5.2 Carcinógenos químicos • 6 CARCINOGÉNESIS HORMONAL • 7 CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN ♦ 7.1 Radiaciones ionizantes ♦ 7.2 Radiaciones ultravioleta • 8 BIBLIOGRAFÍA INTRODUCCIÓN La carcinogénesis es el proceso por el cual las células de nuestro organismo se transforman en células neoplásicas. Se produce por múltiples pasos a nivel fenotípico y genotípico. Normalmente este proceso está causado por uno o varios agentes, denominados agentes mutagénicos, elementos que causan mutaciones en proto-oncogenes, genes supresores de tumores, y, posiblemente, genes de reparación del DNA. Aunque en la mayoría de las neoplasias es frecuente el citado proceso de mutación de genes, no es algo implícito en la aparición de neoplasias. Los agentes externos que causan la aparición de cáncer son agrupables en tres categorías: compuestos químicos, radiaciones y algunos virus oncogénicos y microorganismos, en los que se ha comprobado una clara correlación entre su existencia y la aparición de un tumor. Este es el caso del cáncer gástrico y la aparición de Helicobacter pylori. Los tipos de agentes cancerígenos descritos tienen la capacidad de actuar de forma independiente, pero en general se unen muchos factores, que en ocasiones potencian sus efectos. TIPOS DE CARCINOGÉNESIS Carcinogénesis unifactorial La carcinogénesis unifactorial es aquella que es causada por un único agente cancerígeno. Es raro que esto ocurra en la patología humana, ya que la mayoría de las carcinogénesis son causadas por múltiples factores. TIPOS DE CARCINOGÉNESIS 1 Agentes_Cancerigenos Carcinogénesis multifactorial La carcinogénesis multifactorial ocurre cuando varios carcinógenos actúan de forma simultánea o secuencial. Es la más frecuente en patología humana y podemos encontrar varios subtipos: • Sincarcinogénesis: Es la carcinogénesis producida por dos o más carcinógenos que potencian sus efectos cancerígenos al actuar al mismo tiempo. Por ejemplo, el tabaco y el alcohol son sinérgicos. • Cocarcinogénesis: Es la carcinogénesis combinada entre un carcinógeno que actúa a dosis subcarcinogenéticas (agente iniciador) y un agente que por sí sólo es incapaz de producir una transformación neoplásica (agente promotor). • Pluricarcinogénesis: Es la carcinogénesis debida a múltiples carcinógenos, que actúan a dosis subcarcinogenéticas, de forma secuencial. CAUSAS DE CARCINOGÉNESIS Carcinogénesis química Hace más de 200 años, Sir Percival Pott, cirujano de Londres, atribuyó correctamente el cáncer de piel escrotal de deshollinadores a la exposición crónica al hollín. A partir de esta observación se implantó la norma en algunas compañías de deshollinadores de que sus miembros deberían bañarse cada día. Desde entonces, ninguna medida de salud pública ha conseguido tanto control de una forma de cáncer. Posteriormente, se ha demostrado que centenares de productos químicos son carcinógenos en animales. Fueron Yamagiwa e Ichikawa los que, pincelando la oreja de un conejo con alquitrán cada dos o tres días durante un año, indujeron un cáncer de piel y determinaron como agente carcinógeno del alquitrán el dibenzatraceno. En humanos llegan a causar el 75-80 % de los cánceres. Aunque hay controversia con respecto a la siguiente afirmación, se sabe que posiblemente algunos agentes cancerígenos a dosis pequeñas pueden no provocar cáncer; ésto puede explicarse porque el daño que producen dosis pequeñas en el ADN es proporcional, pequeño, de tal forma que la reparación es posible y no se desarrolla cáncer en personas que se exponen de forma puntual a algunos agentes potencialmente cancerígenos a dosis mayores. Para decidir si un producto es o no cancerígeno se hacen estudios epidemiológicos y ensayos sobre animales de laboratorio, normalmente roedores, de forma que se sacan conclusiones sobre el posible efecto cancerígeno de una sustancia. Aunque se hacen numerosos estudios sobre este tema, no se sabe aún todo lo que se quisiera, de forma que en ocasiones se sabe que es un producto el que causa carcinogénesis, pero ese producto está formado por varias sustancias y no se sabe cuál de todas es la implicada en el proceso de carcinogénesis. La clasificación de las sustancias sobre las que se hacen estudios es la siguiente: productos cancerígenos (cloruro de vinilo), probables cancerígenos (anticonceptivos orales secuenciales) y no cancerígenos (vincristina). Estos puntos serán desarrollados posteriormente en un apartado posterior. Por otro lado, debemos conocer las etapas implicadas en la carcinogénesis química, que se lograron demostrar en un primer momento gracias a los experimentos clásicos en la piel del ratón, pero que también son apreciables en el desarrollo de cánceres de hígado, vejiga urinaria, mama, colon y tracto respiratorio. Existen dos etapas CAUSAS DE CARCINOGÉNESIS 2 Agentes_Cancerigenos fundamentales: • Iniciación de la carcinogénesis química: Los agentes que inician la carcinogénesis tienen una estructura extremadamente diversa que incluyen productos naturales y sintéticos. Pertenecen a una de dos categorías: compuestos que actúan directamente, y que no requieren transformación química para su capacidad carcinogénica, y compuestos de actuación indirecta o procarcinógenos, que requieren la conversión metabólica, in vivo para producir carcinógenos finales capaces de transformar las células. La mayoría de los carcinógenos de acción directa y carcinógenos finales tienen en común una propiedad: son electrófilos altamente reactivos (tienen átomos deficientes en electrones) que pueden reaccionar con sitios nucleofílicos (ricos en electrones) en la célula. Estas reacciones son no enzimáticas y dan lugar a la formación de productos de adición entre el carcinógeno químico y un nucleótido del ADN. Es importante recordar que la iniciación por sí misma no es suficiente para la formación del tumor. • Promoción de la carcinogénesis química: La capacidad carcinogénica de algunos agentes químicos está aumentada por la administración subsiguiente de promotores (tales como ésteres de forbol, hormonas, fenoles y fármacos) que, por sí mismos, no son tumorigénicos. La aplicación de promotores da lugar a la proliferación y expansión clonal de células iniciadas (mutadas). Las células iniciadas responden a los promotores de forma diferente de las células normales y de aquí que se expandan selectivamente. Tales células (espacialmente tras la activación del RAS) tienen una necesidad menor de factor de crecimiento y también pueden responder menos a las señales inhibidoras del crecimiento en su medio extracelular. Así pues el proceso de promoción del tumor incluye varios pasos: proliferación de células neoplásicas, conversión maligna y finalmente, progresión tumoral que depende de cambios en las células tumorales y en el estroma del tumor. Podríamos resumir dichas etapas en tres puntos clave: 1. La iniciación, por sí sola, no es suficiente para la formación del tumor. 2. La iniciación produce daño permanente en el ADN (mutaciones). Por lo tanto, es irreversible y tiene "memoria". 3. Los promotores pueden inducir tumores en las células iniciadas pero, por sí mismos, no son tumorigénicos. Esto indica que, a diferencia de los iniciadores, los cambios celulares resultantes de la aplicación de promotores no afectan directamente al ADN y son reversibles. Virus oncogénicos Los virus son los únicos agentes infecciosos con capacidad oncogénica, exceptuando al parásito Schistosoma Haematobium que causa carcinoma de vejiga urinaria, el trematodo Clonorchis Sinensis, relacionado con carcinomas de las vías biliares, y Helicobarcter Pylori, con linfomas y cánceres gástricos. Son los responsables de un 14% de los cánceres. Los virus oncogénicos son algunos como los virus de la leucemia T humana tipo 1, relacionado con una forma de linfoma de tipo T, que es propia de regiones de Japón y el Caribe; el virus del papiloma humano se ha asociado a papilomas epidermoides benignos, carcinoma epidermoide de cuello uterino, ano, región perianal, vulva y pene; virus de Epstein Barr, se asocia a linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin y el carcinoma nasofaríngeo; y el virus de la hepatitis B, que puede dar lugar al desarrollo de carcinoma hepatocelular. Radiaciones Tanto las radiaciones ionizantes como los rayos ultravioletas son importantes carcinógenos para los animales y para el hombre, llegando a causar un 3% de los cánceres. Carcinogénesis química 3 Agentes_Cancerigenos Estos datos se han podido constatar tras el seguimiento de los supervivientes de las bombas atómicas lanzadas sobre Hiroshima y Nagasaki, en los que se pudo ver una alta incidencia de leucemias, cáncer de mama, de tiroides y otros. El efecto cancerígeno de las radiaciones se asocia a su efecto mutágeno. Los rayos UV son conocidos por su participación en la formación de cáncer de piel, este fenómeno es sobretodo frecuente en Australia y Nueva Zelanda y en personas con la piel clara, ya que no tienen la suficiente melanina como para protegerse de la acción de la luz solar. Este tipo de radiación induce además una incidencia aumentada de carcinoma escamoso, carcinoma basocelular y, posiblemente, de melanoma cutáneo. La porción UV del espectro solar puede dividirse en tres rangos de longitud de onda: los UVA (320 a 400 nm), los UVB (280 a 320 nm) y los UVC (200 a 280 nm). De ellos se cree que los UVB son los responsables de la inducción de cánceres cutáneos y que los UVC, aunque son mutagénos potentes, no se consideran significativos porque son filtrados por la capa de ozono que rodea la Tierra. Debido a que las radiaciones tienen un efecto acumulativo, su estudio se convierte en algo complicado. Factores hereditarios Los factores hereditarios se estima que están presentes en un 7% de los cánceres. Las distintas formas de herencia del cáncer se pueden clasificar en tres categorías: • Síndromes de cáncer hereditario: La herencia de un único gen mutante incrementa mucho la posibilidad de desarrollar un cáncer, siguiendo un patrón de herencia autosómica dominante. El ejemplo más común es el retinoblastoma infantil. • Cánceres familiares: No se conoce bien el proceso de transmisión de este tipo de cánceres, pero se sabe que se manifiestan en edades tempranas. Los tumores afectan a dos o más parientes cercanos al caso índice y a veces hay desarrollo de tumores bilaterales o múltiples. Como ejemplos podemos citar carcinoma de mama o colon. • Síndromes autosómicos recesivos de reparación defectuosa del ADN: Se caracteriza por la presencia de varios trastornos autosómicos recesivos que provocan la estabilidad del ADN cromosómico. El ejemplo mejor estudiado es el xeroderma pigmentario. CLASIFICACIÓN DE LA CARCINOGÉNESIS POR PESO DE LA EVIDENCIA Es una evaluación de la información existente para determinar si un compuesto se puede considerar como cancerígeno para humanos. La información se caracteriza de forma separada, la proveniente de estudios humanos y animales, como suficiente, limitada, inadecuada, inexistente o evidencia de no efecto. En base a esta información la sustancia se asigna a uno de los siguientes grupos: • Grupo A: cancerígenos para humanos. • Grupo B: probablemente cancerígenos para humanos; ◊ B1: hay información limitada en humanos. CLASIFICACIÓN DE LA CARCINOGÉNESIS POR PESO DE LA EVIDENCIA 4 Agentes_Cancerigenos ◊ B2: información suficiente en animales pero no en humanos. • Grupo C: posible cancerígeno humano. • Grupo D: no clasificable como cancerígeno humano. • Grupo E: evidencia de no ser carcinogénico en humanos. Carcinógeno para humanos Se dispone de elementos suficientes para establecer la existencia de una relación causa/efecto entre la exposición del hombre a tales sustancias y la aparición del cáncer. • Asbestos (amianto). • Gas de mostaza (utilizado como arma de guerra). • Tabaco (Fumadores pasivos y activos). • Radiación Gamma. Probablemente carcinogénico para los seres humanos Se dispone de suficientes elementos para suponer que la exposición del hombre a tales sustancias puede producir cáncer. Dicha presunción se fundamenta generalmente en estudios apropiados a largo plazo en animales y/o en otro tipo de información pertinente. • Escape de motores diesel. • Lámparas de sol. • Radiación UV. • Formaldehído. Sustancias cuyos posibles efectos carcinogénicos en el hombre son preocupantes Pero de las que no se dispone de información suficiente para realizar una evaluación satisfactoria. Hay algunas pruebas procedentes de análisis con animales, pero que resultan insuficientes para incluirlas en la segunda categoría. • Estireno (hidrocarburo aromático). • Escape de motores de gasolina. • Humos de soldadura. • Campos magnéticos ELF. Los iniciadores son los agentes que producen alteraciones irreversibles en el ADN de las células que se transmiten en la división celular a las células hijas y son las responsables del inicio del proceso de transformación neoplásica. Los promotores facilitan el desarrollo del tumor, siempre y cuando el proceso haya sido iniciado por los agentes iniciadores. Carcinógeno para humanos 5 Agentes_Cancerigenos CARCINOGÉNESIS QUÍMICA Principios básicos La carcinogénesis química se rige por una serie de principios básicos, que le son específicos. Los más importantes son: 1. La carcinogénesis química es dosis-dependiente: para iniciar la transformación hace falta una dosis mínima de carcinógeno. 2. Pequeñas dosis de carcinógeno repetidas tienen efectos acumulativos. El resultado final es determinado por la dosis total. 3. Muchos carcinógenos químicos son también citotóxicos cuando se administran a grandes dosis, por lo que a veces el desarrollo de un tumor coexiste con necrosis y/o hiperplasia compensadora. 4. Los carcinógenos requieren prolongados períodos de tiempo (tiempo de latencia) antes de que se desarrolle un tumor. El tiempo entre exposición a agentes químicos y aparición de un tumor en el hombre oscila entre cinco y 30 años. 5. La carcinogénesis química suele ser un proceso multicausal en el que participan dos tipos de carcinógenos: los agentes iniciadores, que producen alteraciones irreversibles en el DNA de las células, que se transmitirán en la división celular a las células hijas y que son las responsables del inicio del proceso de transformación neoplásica, y los agentes promotores, que facilitan el desarrollo del tumor, siempre y cuando el proceso haya sido iniciado por los agentes iniciadores. Los agentes promotores inducen tumores a partir de células iniciadas, pero no son tumorígenos por sí mismos. 6. La proliferación celular potencia la carcinogénesis: puede decirse que sin proliferación celular no hay transformación neoplásica. Las células que tienen mayor índice de proliferación (células epiteliales o hematopoyéticas) son las más susceptibles a la acción de los agentes carcinógenos. Las enfermedades que se asocian a gran proliferación celular pueden favorecer el desarrollo de tumores. 7. Muchos carcinógenos actúan como carcinógenos remotos o indirectos: muchos carcinógenos químicos requieren una activación metabólica antes de que puedan reaccionar con las células diana para ejercer su acción carcinogénica (como es el ejemplo del Alcohol Etílico que precisa de este metabolismo previo para convertirse en carcinogénico) La mayoría de los carcinógenos químicos -pero no todos- son sustancias químicamente poco activas o incluso inertes que necesitan ser activadas por enzimas en el hígado. En cambio, otros carcinógenos inducen directamente la transformación neoplásica y se denominan carcinógenos directos. 8. Todos los carcinógenos químicos son electrofílicos y se conjugan covalentemente con residuos nucleófilos en el DNA, RNA y proteínas celulares. 9. Muchos carcinógenos pueden actuar sinérgicamente, facilitando mutuamente su acción o aumentando la susceptibilidad a agentes promotores. 10. Múltiples factores genéticos y ambientales como la edad, sexo, especie humana, estado nutricional u hormonal o la acción de otros fármacos puede modificar (aumentar o disminuir) el efecto de un agente carcinogénico, al alterar su metabolismo. 11. Los efectos iniciales producidos por los carcinógenos químicos son causa de alteraciones de la replicación(el carcinógeno se une al ADN y se sintetizan cadenas arormales de ADN), transcripción(se produce una inhibición precoz de la síntesis de ADN), traducción(inhibición de la síntesis proteica) y la regulación de los ácidos nucleicos. Carcinógenos químicos Hidrocarburos aromáticos policíclicos CARCINOGÉNESIS QUÍMICA 6 Agentes_Cancerigenos Estas sustancias son algunos de los carcinógenos indirectos más potentes conocidos. Son metabolizados por el citocromo P450. Para actuar, necesitan pasar por una transformación metabólica y pueden inducir tumores en una amplia variedad de tejidos y especies. Los prototipos de este grupo son el benzopireno, dibenzantraceno y 3-metilcolantreno. Los hidrocarburos policíclicos se producen durante la combustión del tabaco, por lo que es muy posible que contribuyan a la producción de los cánceres de pulmón y vejiga. También los podemos encontrar en carnes y pescados ahumados. Compuestos nitrosos Las nitrosamidas (carcinógenos directos) y nitroaminas se pueden formar en el aparato gastrointestinal humano y contribuyen a la inducción de algunas formas de cáncer, en especial del carcinoma gástrico. Se producen en el estómago a partir de la reacción de las aminas nitroestables y los nitratos usados por los conservantes, que son convertidos en nitritos por las bacterias. Colorantes azoicos y aminas nitrogenadas Son carcinógenos indirectos, ya que no producen tumor en el foco de aplicación, sino en otras áreas, especialmente vejiga e hígado, donde forman los ?carcinógenos definitivos? cuando son metabolizados a través de los sistemas de la citocromo P450 oxigenasa. La naftilamina y la bencidina son dos potentes carcinógenos, que producen sobre todo carcinomas intestinales y vesicales, linfomas y leucemias. El acetilaminofluoreno y el Nmetil- 4-aminoazobenceno (MAB) son los colorantes más utilizados; se metabolizan en el hígado, donde son hidroxilados hasta formar derivados hidroxilamino, que se conjugan con el ácido glucurónico. El ser humano es una de las pocas especies que tiene glucuronidasa urinaria: la hidrólisis del ácido glucurónico en la vejiga, libera de nuevo la hidroxilamina reactiva. Micotoxinas La aflatoxina B1 es el carcinógeno más potente utilizado en Patología Experimental; es elaborada por algunas cepas de "Aspergillus Flavus", que es un hongo que crece en cereales y frutos secos almacenados de forma incorrecta. Es metabolizada hasta un epóxido, que se une covalentemente con el DNA. Se ha visto una gran correlación entre niveles de aflatoxina B1 de la dieta y el desarrollo de hepatocarcinoma en África y el Lejano Oriente. También existe una estrecha relación entre el virus de la hepatitis B y este tipo de cáncer, produciéndose una colaboración entre la aflatoxina y el virus para provocarlo. Compuestos inorgánicos Los compuestos inorgánicos con capacidad carcinogénica son ciertos derivados del cromo, arsénico, níquel y asbesto. Probablemente son carcinógenos directos. Producen carcinomas broncogénicos, de la piel y mesoteliomas. El asbesto corresponde a una familia de silicatos fibrosos; los más carcinógenos son los anfiboles -crocidolita y amosita- seguidos de las serpentinas -crisolita-. El asbesto es un potente carcinógeno, proveniente del amianto, que se utiliza en varios miles de industrias diferentes, especialmente de la construcción y manufacturas. El asbesto causa mesoteliomas y probablemente también cáncer de pulmón. La incidencia de tumores debidos a la exposición a asbesto está aumentando alarmantemente. Se inhala con el aire contaminado de las minas, construcciones y fábricas, que lo utilizan. El cromo, níquel y otros metales, cuando se volatilizan e inhalan en ambientes industriales pueden provocar cánceres de pulmón. De la misma forma, hay una asociación confirmada entre el arsénico y el cáncer de piel. Agentes alquilantes Carcinógenos químicos 7 Agentes_Cancerigenos Son agentes independientes de la activación y, en general, su capacidad carcinógena es débil, pero son causa de tumores. Se usan como fármacos antineoplásicos, pero se ha confirmado que inducen neoplasias linfoides, leucemias y otras formas de cáncer. Parece que las sustancias alquilantes ejercen sus efectos terapéuticos a través de interacciones con un DNA ya dañado, pero son precisamente estas acciones las que las hacen carcinógenas. Ejemplos: ciclofosfamida (potente inmunosupresor), cloramocil, nitrosoureas y otros. Agentes acilantes En química, la acilación (raramente, pero más formalmente: alcanoilación) es el proceso de agregar un grupo acilo a un compuesto. El compuesto que provee el grupo acilo es denominado el grupo acilante. Un uso industrial de la acilación es en la síntesis de aspirina, en la que el ácido salicílico es acilado por el anhídrido acético. Los ejemplos más característicos son: 1-acetil-imidazol y cloruro de dimetil carbamilo. Nitrosamidas y amidas Pueden formarse en el tracto gastrointestinal y pueden inducir varios canceres, particularmente el carcinoma gástrico. La preocupación está en que pueden producir rechazo a alimentos procesados que contengan conservantes con nitratos. Agentes misceláneos La exposición al asbesto (amianto) se asociada con los carcinomas broncogénicos, mesoteliomas y canceres gastrointestinales. El tabaquismo aumenta mucho el riesgo. El cloruro de vinilo está relacionado con el hemangiosarcoma hepático. Cromo, níquel y otros metales se inhalan en industrias produciendo cáncer de pulmón. El cáncer de piel está asociado a la exposición de arsénico. Muchos insecticidas (aldrina, dieldrina, clordano, binefilos policlorados) también se relacionan como canceres. Promotores de la carcinogénesis química Son igual de importante que los iniciadores porque las células iniciadas son inocuas sin la presencia de promotores. Estos promotores pueden ser el humo del tabaco, virus? que producen daño e hiperplasia. Los promotores endógenos como hormonas también son difíciles de controlar; los estrógenos son promotores de canceres hepáticos, endometrio, vaginal. La ingesta de grasa se relaciona con el cáncer de colon. CARCINOGÉNESIS HORMONAL Existen muchos hechos que indican que las hormonas juegan un papel en el desarrollo del cáncer, normalmente como promotores. Un ejemplo especialmente claro es el de la relación entre estrógenos y las hiperplasias y el cáncer de endometrio. El cáncer de endometrio es un tumor característico de mujeres postmenopáusicas, que frecuentemente se asocia a obesidad, hipertensión y diabetes. En un elevado porcentaje de casos, el desarrollo de la neoplasia va precedido por una fase de hiperplasia de endometrio. La relación entre estrógenos y cáncer de endometrio se apoya en varios hechos: 1. Es posible provocar hiperplasias y carcinomas de endometrio en animales de experimentación tras administración de estilbestrol o 17-beta-estradiol. 2. En pacientes con niveles elevados de estrógenos circulantes existe un riesgo estadísticamente superior a padecer hiperplasia o cáncer de endometrio: • Las pacientes con tumores ováricos que producen estrógenos, como los tumores de células de la granulosa, presentan hiperplasia endometrial en un 22% y cáncer en un 9% de los casos. • Las mujeres jóvenes con el síndrome de los ovarios poliquísticos (Síndrome de Stein-Leventhal) muestran alta incidencia de hiperplasia y cáncer de endometrio, porque los andrógenos producidos en la corteza CARCINOGÉNESIS HORMONAL 8 Agentes_Cancerigenos ovárica son aromatizados y transformados en estrógenos en el tejido adiposo periférico. • El cáncer de endometrio es más frecuente en las mujeres obesas porque transforman las hormonas esteroideas de origen adrenal en estrógenos en el tejido adiposo periférico. • En pacientes con disgenesia gonadal o mujeres postmenopáusicas, es posible producir cánceres de endometrio tras tratamiento substitutivo con estrógenos. • Algunas series apuntan una mayor frecuencia de cáncer de endometrio en mujeres que reciben anticonceptivos orales. Un conjunto importante y convincente de evidencias experimentales, clínicas y epidemiológicas indican que las hormonas juegan un papel importante en la etiología de diversos cánceres en el hombre, en especial como promotores. Un ejemplo claro es la relación entre estrógenos y el cáncer de endometrio. La mayoría de las características demográficas de esta enfermedad, así como la mayoría de los factores de riesgo no demográficos, se explican basándose en la exposición acumulada del endometrio a aquella fracción de estrógeno que no se encuentra contrarrestada por las influencias moduladoras de la progesterona. El cáncer de endometrio es un tumor característico de mujeres posmenopáusicas, que frecuentemente se asocia a obesidad, hipertensión y diabetes. En un elevado porcentaje de casos, el desarrollo de la neoplasia va precedido por una fase de hiperplasia de endometrio. La administración de progesterona o sus derivados frenan la acción proliferativa de los estrógenos e incluso es utilizada como tratamiento en pacientes con hiperestrogenismo. Los estrógenos, (sobre todo el estradiol) en conjunto con la progesterona, tienen también un papel importante en la progresión tumoral del cáncer de mama, donde, hasta en un 60% de los casos, las células tumorales contienen receptores estrogénicos. La presencia de receptores de estrógenos en un cáncer de mama es un factor pronóstico favorable, porque, entre otras cosas, permite tratar a las pacientes con fármacos antiestrogénicos que inhiben la acción proliferativa de los estrógenos circulantes. De forma parecida a los estrógenos en el cáncer de mama, los andrógenos participan en el cáncer de próstata, y la administración de fármacos antiandrogénicos es muy útil en el tratamiento de los pacientes. Los estrógenos son también los causantes de una forma peculiar de transformación neoplásica, la llamada carcinogénesis hormonal transplacentaria, que consiste en el desarrollo de carcinomas de vagina y cérvix en pacientes jóvenes , de entre 15 y 29 años, cuyas madres recibieron dietilestibestrol (DES) durante el primer trimestre del embarazo. Otro hecho estudiado ha sido la relación entre un aumento de la segregación de la hormona TSH y el desarrollo de cáncer de tiroides, siendo un tratamiento efectivo la administración de tiroxina en este tipo de carcinoma. Por último, otros ejemplos de relación entre hormonas y cáncer son la mayor incidencia de cáncer en pacientes con acromegalia (concentraciones elevadas de la hormona de crecimiento) o la asociación entre hormonas esteroides y tumores hepáticos. CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN La energía radiante, sea en forma de los rayos UV de la luz solar o como radiación ionizante de tipo electromagnética o de partículas, pueden transformar prácticamente a todos los tipos celulares in vitro y puede inducir neoplasias in vivo tanto en hombres como en animales de experimentación. La luz UV está implicada en la producción de cánceres cutáneos; la radiación ionizante por causas médicas o profesionales, accidentes de centrales nucleares o bombas atómicos producen varias neoplasias. Los efectos aditivos o sinérgicos con otros agentes carcinógenos aumentan mucho el riesgo de cáncer. CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN 9 Agentes_Cancerigenos La capacidad carcinógena de la luz UV se atribuye a la formación de dímeros de pirimidina en el ADN. La radiación ionizante produce de mayor a menor frecuencia: leucemias, cáncer de tiroides (solo en los jóvenes), de mama, pulmones y glándulas salivales. No obstante, cualquier célula puede transformarse en c. cancerosa por exposición a E radiante. Radiaciones ionizantes Todas las radiaciones electromagnéticas (rayos X, rayos gamma) y de partículas (alfa, beta, protones, neutrones) son carcinógenas. Son dosis-dependiente y sin un umbral a partir del cual las dosis sean carcinógenas; es decir, dosis, incluso cotidianas, pueden desencadenar un cáncer al acumularse. Cuando se trata de exposición a grandes dosis, el perfil temporal del riesgo difiere según el tipo de cáncer: para la leucemia el riesgo aumenta rápidamente en los primeros años, declinando después; en los tumores sólidos el riesgo aumenta lentamente con el paso del tiempo. Sobre la población general, y excluida la radiación procedente de radiografías y exploraciones médicas, el mayor riesgo procede de la desintegración del uranio en radón, que después del tabaco, es la segunda causa principal del cáncer de pulmón. El radón es inodoro, incoloro y sin sabor, y lo que aumenta el riesgo de cáncer es la emisión de partículas alfa con alta energía durante el proceso de decaimiento del radón. El humo del tabaco en combinación con la exposición al radón tiene un efecto sinérgico. Se cree que tanto los fumadores como aquellos que dejaron de fumar corren un riesgo muy alto. Los científicos estiman que en los fumadores, el riesgo de cáncer de pulmón por exposición al radón es diez a veinte veces mayor que en las personas que nunca han fumado. En el ser humano existe una jerarquía en cuanto a la vulnerabilidad a los cánceres provocados por la radiación, estando ordenados por orden de frecuencia: • Leucemias (salvo la leucemia linfoide crónica). • Cáncer de tiroides, que aparece en personas jóvenes. • Cánceres de mama, pulmón y glándula salivar. Por el contrario, la piel, el hueso y el aparato gastrointestinal son relativamente resistentes a las neoplasias inducidas por la radiación. Radiaciones ultravioleta La radiación ultravioleta forma parte del llamado espectro electromagnético, con escaso poder ionizante, debido a su baja energía. En la clasificación de las radiaciones, se encuentran situadas a caballo con las no ionizantes. En su espectro se distinguen tres zonas en razón a su energía: • UVA (o de onda larga): 320 a 400 nm. Los de menor frecuencia y energía. • UVB (o de onda media): 320 a 290 nm. • UVC (o de onda corta): 290 a 200 nm. Por su mayor energía, son las más peligrosas para la salud. Las fuentes de radiación ultravioleta son naturales (el sol) y artificiales (hospitales, industrias, cosmética, etc.). Esta radiación, por exposiciones continuas u ocasionales intensas, inactiva enzimas, inhibe las mitosis, induce Radiaciones ionizantes 10 Agentes_Cancerigenos mutaciones, necrosa células y altera el DNA del epitelio de la piel, condicionando el desarrollo de melanomas, carcinomas escamosos y basocelulares, queratosis actínica y otras múltiples lesiones epidérmicas precancerosas. La radiación UVC no alcanza la superficie terrestre, ya que queda retenida por la capa de ozono en la estratosfera. La radiación natural que nos llega es por tanto UVA y UVB. El efecto cancerígeno de los rayos UV está ligado a la longitud de onda. Los dos principales factores de riesgo para el cáncer de piel son la exposición a la radiación UV, y el tipo de piel -con más riesgo en personas con tipo de piel clara y menos en las más pigmentadas-. Los rayos UV tienen efecto carcinógeno directo, iniciador y promotor sobre la piel, influyendo tanto en el desarrollo de epiteliomas como de melanomas. En los primeros parece más importante la radiación de fondo, acumulativa -ocupacional, por ejemplo-. En los melanomas tendría mayor efecto la exposición intermitente, recreacional. El espectro UVB de la radiación solar posee la mayor potencia de inducción de cáncer de piel, ya que induce daño estructural en el ADN celular, al mismo tiempo que estimula la proliferación de la epidermis. BIBLIOGRAFÍA 1. IARC. 1972-1994. Monographs on the evaluation of carcinogenic risk of chemicals to humans 1-60. IARC, Lyon. 2. Clasificación de sustancias químicas cancerígenas, Revista de toxicología, 10, p. 3-29 (1993)-Laboratorios Merck: The Merck Manual: Carcinogénesis. 3. Farmacología. H P Rang, MM Dale, J M Riter. Ed Harcourt 4ed, 2000 4. DeVita V., Hellman S., Rosenberg S. Cancer, Principios y Práctica de Oncología. Volumen 1. Ed: panamericana. 5ª edición 1999 5. Rubin E., Gorstein F., Rubin R., Schwarting R., Strayer D. Patología structural. Fundamentos clínicopatológicos en Medicina. Ed: Mc Graw-Hill Interamericana 4ª edición 2006 6. Contran, Kumer, Collins. Patología estructural y funcional. Robbins. Ed: MacGraw- Hill. Interamericana. 6ª edición. Año 2000. 7. Compendio de Anatomía Patológica. F. J. Pardo Mindan. Ed: Harcourt Brace 1998 8. Carcinógenos químicos. Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo. Ministerio del Trabajo y Asuntos Sociales 9. ¿Qué es el cáncer? - Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, USA - Versión en PDF BIBLIOGRAFÍA 11
