en otra ventana

Capítulo 3.
CAPÍTULO 3
ANTECEDENTES
3.1 Enantioselectividad catalítica de adiciones conjugadas
3.1.1 Introducción
La primera reacción de adición conjugada reportada fue hecha por Kommenos en
1883, donde se adicionó dietíl malonato de sodio (3.1) a dietíl etilidenmalonato (3.2)
(Esquema 4). Desde ese primer trabajo a la fecha, las adiciones conjugadas han sido uno de
los métodos sintéticos para formar enlaces carbono-carbono más ampliamente utilizados en
la química orgánica.1
EtO2 C
CO2 Et
Na
CO2 Et
+
3.1
CO2 Et
1) ∆
2)H+
3.2
EtO 2 C
CO2 Et
EtO2 C
EtO2 C
3.3
Esquema 4.
3.1.2 Adiciones Conjugadas
Las adiciones conjugadas o adiciones 1,4 se refieren a la adición de cualquier clase
de nucleófilos a un sistema insaturado en conjugación con un grupo activante, usualmente
un grupo electroatractor (GEA) (Esquema 5).1 La adición se lleva a cabo en el átomo de
carbono β al carbonilo de 3.4, resultando en la formación de un carbanión estabilizado 3.5.
Enseguida se lleva a cabo la protonación (H+) del carbanión 3.5, para dar lugar al producto
β sustituido 3.6. También se puede presentar el producto α,β-disustituido 3.7 cuando el
carbanión reacciona con un electrófilo (E+), dando la formación consecutiva de dos
esterocentros.
10
Capítulo 3.
-
R
R
GEA
α
R
Nuc
Nuc-
GEA 3.6
H
GEA
oE
β
Nuc
+
E
+
R
R
GEA -
3.4
GEA
Nuc
3.7
Nuc
3.5
GEA = CHO, COR, CO2R, CONR2, CN, SO2R, NO2, P(O)(OR)2, etc.
Esquema 5.
Las adiciones tipo Michael se refieren a la adición de un carbanión (estabilizado por
inducción o resonancia) a un sistema insaturado en conjugación con un grupo activante.1
Un método sintético muy utilizado para aumentar cadenas de carbonos es la adición
de un nucleófilo de carbono a compuestos de carbonilo α,β-insaturados (Esquema 6).2,3
O
O
+
NucNuc
3.8
3.9
Esquema 6.
3.1.3 Regioselectividad de las adiciones conjugadas
Un problema típico asociado con la adición conjugada es la regioselectividad del
nucleófilo adicionado. Si se adiciona un nucleófilo suave, la adición se lleva a cabo en la
posición β o 4 de 3.10 para dar el producto 3.12, en cambio, si el nucleófilo es fuerte, la
adición se lleva a cabo en la posición 2 resultando en el producto 3.11 (Esquema 7).1
11
Capítulo 3.
1
R
4
β
O1
Nu 1) Nu- fuerte
HO
2
+
R 2) H
3
R
α
adición 1,2
3.11
4
β
2
Nu
1) Nu- suave
+
R 2) H
3
α
3.10
R
O1
4
β
2
R
3
α
adición 1,4
3.12
Esquema 7.
3.1.4 Adiciones conjugadas catalíticas con nucleófilos de carbono
Para la adición conjugada de nucleófilos de carbono se utilizan reactivos
organometálicos. La naturaleza del nucleófilo de carbono depende de la polarización del
enlace C-M. Se dividen en dos grupos principales, que están relacionados directamente con
la regioselectividad de la adición:
Nucleófilos de carbono fuertes: organometálicos con enlace C-M fuertemente
polarizado como LiR, NaR, MgR2, etc.
Nucleófilos de carbono suaves: organometálicos con enlace C-M débilmente
polarizado como algunos reactivos con metales de transición o nucleófilos de carbono
estabilizados como enolatos, donadores tipo Michael, reactivos de Grignard y organozinc.
3.2 Estereoselectividad en adiciones catalíticas 1,4
La estereoselectividad en adiciones catalíticas 1,4 se puede regular mediante el uso
de materias primas ópticamente puras o mediante el uso de complejos de metales de
transición quirales. Este último método presenta la ventaja de poder acelerar
catalíticamente la reacción.4 Los iones de metales de transición forman complejos
dinámicos con los ligantes quirales dando una reacción altamente acelerada con un
incremento en la selectividad debido a los ligantes.
12
Capítulo 3.
En 1988 Lippard y colaboradores reportaron la primera reacción de adición
conjugada enantioselectiva con un reactivo de Grignard utilizando cantidades catalíticas de
un complejo de Cu (II) y una amida.5 Posteriormente se hicieron investigaciones utilizando
níquel (II) en lugar de cobre (II) como catalizador. Se diseñaron nuevos ligantes para
catalizar las reacciones de adiciones asimétricas conjugadas 1,4, utilizando reactivos de
dialquílzinc o Grignard’s. Para mejorar los excesos enantioméricos se sintetizaron muchos
ligantes quirales como aminoalcoholes,6 diaminas,7 aminoamidas,8 tioles9 y oxazolinas.10
3.3 Adiciones 1,4 enantioselectivas catalizadas con cobre de dietílzinc a
enonas.
A partir de 1990 se incrementó el interés por las adiciones asimétricas 1,4
catalizadas, por lo que se llevó a cabo un desarrollo muy importante en el estudio de las
reacciones catalizadas con cobre adicionando dietílzinc a enonas. Los ligantes que se
empezaron a utilizar para el cobre estuvieron basados principalmente en fósforo.1 El primer
experimento fue reportado por el grupo de investigación de Alexakis (Esquema 8). Utilizó
CuI y el ligante 3.13, para obtener el producto 3.14 con una conversión del 70% y un
exceso enantiomérico (ee) del 32%.
O
O
+
3.8
Et 2Zn
Ph
10 mol% CuI
20 mol% 3.13
O
P
NMe2
N
*
Tolueno, 20°C
3.14
3.13
Esquema 8.
13
Capítulo 3.
Posteriormente, se han investigado y desarrollado nuevos ligantes y se ha
encontrado que los complejos de cobre con ligantes de fósforo quirales son altamente
eficientes como catalizadores en la adición de organometálicos a enonas.12
3.4 Problemas de las adiciones asimétricas conjugadas
Los problemas que se han encontrado para que una reacción de adición conjugada
con reactivos de Grignard tenga bajos ee son los siguientes:2,11
•
Una reacción rápida sin ser catalizada.
•
La presencia y competencia de complejos de coordinación de Cu quirales y
aquirales.
•
La alta sensibilidad hacia los parámetros de la reacción.
•
El
perjudicial
efecto
de
la
presencia
de
halogenuros
en
la
enantioselectividad.
Se ha encontrado que las adiciones conjugadas utilizando compuestos de
organozinc presentan muy buenos rendimientos y excesos enantioméricos (ee). Las
ventajas son las siguientes2:
•
Muestran baja reactividad en reacciones de adición sin ser catalizadas.
•
Alta tolerancia a grupos funcionales, ya sea en el substrato como en el
reactivo de zinc.
•
Fácil preparación in situ de los halogenuros de alquilzinc, pero éstos
presentan baja enantioselectividad.
14
Capítulo 3.
Las ventajas de utilizar los reactivos de Grignard son los siguientes:2
•
Los reactivos de Grignard son baratos y fáciles de obtener.
•
La transferencia de todos los grupos alquilo.
•
La alta reactividad del enolato de magnesio formado posteriormente.
3.5 Optimización de las condiciones de reacción de las adiciones
conjugadas 1,4.
Hay dos parámetros que se han utilizado para optimizar las adiciones conjugadas
asimétricas: el solvente y la naturaleza de la sal de cobre, estos parámetros son cruciales
para obtener buenos excesos enantioméricos. Alexakis y colaboradores investigaron los
efectos de estos dos parámetros. Realizaron la reacción de adición de dietílzinc a la 2ciclohexen-1-ona, utilizaron diferentes sales y el ligante 3.12 (Esquema 9). Las condiciones
modificadas se muestran en la tabla 1.13
O
1.4 Et2Zn
O
2mol% CuX
4mol% 3.15
+
solvente, -30ºC, 3h
*
3.14
3.8
Ph
O
P
3.15 =
N
O
Ph
Esquema 9.
15
Capítulo 3.
Tabla 1. Adición asimétrica conjugada con 3.15 en ciclohexanona con diferentes sales de Cobre.
Tol.a
Sales de cobre
Et2Oa
CH2Cl2a
THFa
EtOAca
1 Cu(OTf)2
>99%, 82% >99%, 90% >99%, 72%
87%, 90%
92%, 90%
2 Cu(acac)2
>99%, 80% >99%, 90% >99%, 82%
22%, 60%
82%, 85%
3 Cu(OCOCF3)2
>99%, 91% >99%, 92%
92%, 84%
80%, 95%
93%, 90%
95%, 89% >99%, 92%
94%, 84%
60%, 90%
60%, 90%
92%, 91% >99%, 93%
90%, 84%
70%, 90%
27%, 88%
4 Cu(OAc)2
5 Cu(OAc)2·H2O
6 Cu(O2CR)2
b
>99%, 91% >99%, 94% >99%, 90%
40%, 80% >99%, 93%
c
7 CuTC
90%, 93% >99% ,96% >99%, 90%
83%, 90% >99%, 94%
8 Cu(ClO4)2·6H2O
65%, 73% >99%, 86% >99%, 58%
98%, 90%
81%, 85%
9 Cu(BF4)2·6H2O
72%, 80%
70%, 76%
92%, 60%
84%, 90%
63%, 85%
23%, 43%
19%, 43%
35%, 20%
10 CuSO4·5H2O
11 CuCl
>99%, 80% >99%, 82% >99%, 76%
12 CuCN
50%, 0%
13 CuSPh
>99%, 10%
a
b
>99%, 79%
97%, 65%
c
Conversión, ee. Cu(naftanato)2. CuTC: cobre(I) tiofen-2-carboxilato.
Los resultados obtenidos por Alexakis y colaboradores fueron los siguientes:
•
Los disolventes THF y EtOAc presentan selectividades enantioméricas muy
altas, pero la velocidad de reacción es muy lenta.
•
Otras sales de carboxilatos de Cu presentan una mejor eficiencia que el
Cu(OTf)2.
Los disolventes ideales para las adiciones deben de ser de baja polaridad y baja
basicidad de Lewis, como: tolueno, diclorometano y éter etílico, mientras que el THF y el
acetonitrilo no lo son,14 por ser polares, ya que éstos llegan a coordinarse con el Cu
haciendo que la reacción sea lenta. Alexakis y colaboradores demostraron que con THF se
obtienen ee altos pero con el inconveniente de que la reacción requiere de más tiempo.
16
Capítulo 3.
3.6 Ciclo catalítico
Se han propuesto varios ciclos catalíticos para la adición conjugada asimétrica 1,4.
Un ciclo catalítico propuesto para esta investigación es el que se muestra en el esquema
10.11,13,15 En el esquema se observa que un grupo alquilo del dialquílzinc se transfiere al
complejo quiral de cobre, que posteriormente se adiciona enantioselectivamente a la 2ciclohexen-1-ona.
(II)
(R1COO)2Cu, L2
OZnR
O
ZnR2
Red.
R1
R
L
O
R1
O
O
Zn
R
R
L
O
Zn
O
(I) Cu
(I)
Cu R
R
R1
L
L
O
R
R
O
(I) Cu
Zn
O
Zn
L
L
R
R2 Zn
R
Ciclo Catalítico
R
O
R
Zn
Zn
O
R1
O
R
O
(III)
Cu R
L
R Zn
Zn
O
O
R
O
(I)
Cu R
L
R
O
O
(I)
L2 Cu R
R1
R
R1
Zn
R
Zn
R
L
Esquema 10.
17
Capítulo 3.
3.7 Ligantes
En la literatura se encuentran reportados una gran variedad de ligantes basados en
aminas, diaminas, éteres, tióles y los más recientes, que en su gran mayoría contienen
fósforo como: fosfonitas, fosfitas y fosforoamiditas (Figura 2 y 3). Los ligantes fosforados
se unen al cobre (I) a través del átomo de fósforo. Los ligantes tienen las características de
ser de gran tamaño, poseer centros estereogénicos y contener heteroátomos capaces de
coordinarse con metales de transición. Estas características hacen que los ligantes cuando
estén unidos al metal, permitan una adición enantioselectiva a los sustratos, esto debido al
acomodo de los ligantes y el impedimento estérico. Los ligantes que se van a sintetizar en
esta investigación son nuevos, fosfonamidas, ya que el átomo de fósforo se encuentra unido
a dos átomos de nitrógeno vecinales y uno de oxígeno, por lo que se estudiarán sus efectos
como ligantes en las reacciones catalizadas con cobre (Figura 4).
N
N
OH
OH
Feringa, R = 98%, ee = 27%
Feringa, R = 91%, ee = 21%
Feringa et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4168
Feringa et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4168
Ph
PPh 2
N
O
O
O
P
N
O
Ph
Tomioka,R = 99%, ee = 90%
Tomioka, K. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7805.
Feringa, R = 91%, ee = 97%
Feringa B. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2620.
Figura 2. (R = rendimiento, ee = exceso enantiomérico)
18
Capítulo 3.
Ph
O
O
O
O
O
Ph
P
P
N
O
O
O
Ph
O
Ph Ph
Pfaltz, R = 96%, ee = 90%
Pfaltz, A. Synlett 1997, 50, 1431.
Alexakis, A. Tetrahedron Letters 1998, 39, 7869
Ph
N
Ph
Alexakis, R = 95%, ee = 96%
Ph
O
P
P
O
O
N
O
Ph
Zhou, R = 95%, ee = 97%
Alexakis, R = 99%, ee = 94%
Zhou et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 1582
Alexakis et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5262
Figura 3. (R = rendimiento, ee = exceso enantiomérico)
S
R
S
Ph
N
S
P
R
P
R
(R)-L1
(S)-L2
S
S
Ph
S
P
P
Ph
(R)-L3
O
N
S
S
Ph
N
O
N
Ph
S
Ph
N
R
O
N
S
S
Ph
N
O
N
Ph
S
(S)-L4
Figura 4.
19
Capítulo 3.
3.8 Síntesis de los ligantes
3.8.1 Fosfonitas
En la literatura se encuentran reportados varios métodos de síntesis de ligantes.
Alexakis y colaboradores reportan 4 diferentes formas de sintetizar ligantes conteniendo
fósforo y heteroátomos.18 En estos métodos utilizan el TADDOL para ilustrar las síntesis.
El primer método se puede hacer de dos formas, una
(Método A1) es formar el
intermediario TADDOL-P-Cl en presencia de Et3N para atrapar el HCl liberado, en seguida
se adiciona el alcohol o amina (Esquema 11). La otra (método A2), consiste en formar
alcoholatos en lugar de los alcoholes libres. Se forma el TADDOL bis(litio) alcoholato y se
adiciona PCl3. En un matraz diferente se prepara un alcoholato de litio, un amiduro de litio
o un organolitio y se le adiciona al intermediario TADDOL-P-Cl. Este método evita la
formación de cloruro de trietíl amonio, que es difícil de separar (Esquema 12).18
Ph
Ph Ph
Ph
O
OH
PCl3
O
OH
Et3N
THF
Ph
Ph
O
O
Cl
P
O
Et3N
THF
O
Ph Ph
TADDOL
ROH
R2NH
Ph Ph
O
O
OR
P
O
O
Ph Ph
Esquema 11. Método A1
Ph
Ph
1) 2 n-BuLi/THF
OH -70 °C a +20 °C
O
O
OH
Ph
Ph
TADDOL
2) PCl3
Ph Ph
O
O
P
O
Cl
O
Ph Ph
RO-Li
R2N-Li
R-Li
THF
Ph Ph
O
O
P
O
O
Ph Ph
OR
-NR2
-R
Esquema 12. Método A2
20
Capítulo 3.
El método B se utiliza para alcoholes grandes, se hace reaccionar un equivalente del
alcohol con PCl3, posteriormente se adiciona el (-)-TADDOL en Et3N para formar el
ligante (Esquema 13). El método C consiste en formar los alcoholatos de bis(litio),
posteriormente se adiciona un compuesto R-PCl2 para obtener los ligantes (Esquema 14).
Ph Ph
PCl3
R-OH
THF
(-)-TADDOL
Cl
P
OR
P
Et3N
THF
Cl
O
O
O
OR
O
Ph Ph
Esquema 13.
Cl
Ph Ph
Ph
Ph
O
OH
O
OH
2 n-BuLi/THF
-70 °C a +20 °C
Ph
Ph
OLi
O
O
OLi
Ph Ph
P
Cl
OR
Ph Ph
O
O
P
O
O
Ph Ph
Esquema 14.
3.8.2 Fosfonamidas
La mayoría de los ligantes reportados en la literatura contienen dos átomos de
oxígeno y uno de nitrógeno, o tres de oxígenos unidos directamente al fósforo. Los ligantes
que están formados por dos enlaces de nitrógeno unidos al fósforo y uno de oxígeno se
llaman fosfonamidas. Anaya y colaboradores,17 describen un método para formar
fosfonamidas con el fin de determinar la pureza enantiomérica de alcoholes quirales. La
reacción se lleva a cabo en un tubo de RMN, se coloca la trans-1,2-diamina
enantioméricamente pura y se adiciona PCl3 y se utiliza como base la dietíl anilina (DEA),
21
OR
Capítulo 3.
posteriormente se adiciona el alcohol, para formar la fosfonamida (Esquema 15). La
reacción se sigue por medio de RMN de 31P.
Ph
NH
NH
Ph
N
PCl3
P
(R)-6
(S)-7
Cl
N
R-OH
P
N
DEA, CH2Cl2
Ph
Ph
Ph
(R)-8
(S)-9
OR
N
Ph
(R)-L1 y L3
(S)-L2 y L4
Esquema 15.
Esta metodología es muy interesante por que el tiempo de reacción es muy
pequeño, 30 min y la conversión es muy alta.
3.9 Otros subproductos de la adición asimétrica conjugada 1,4 tipo
Michael catalizada.
En la literatura se encuentran reportados varias reacciones de adición asimétrica 1,4,
donde se obtienen subproductos debido a la dimerización de la materia prima, formando
anillos; también se encuentran reportadas reacciones donde posterior a la adición 1,4
insertan un electrófilo, dando así a un nuevo centro estereogénico con la opción de llevar a
cabo una condensación aldólica.
Trabajos acerca de la dimerización son los reportados por Mubarak y
colaboradores,24 forman dímeros a partir de la electrorreducción de la 2-ciclohexen-1-ona,
para formar los dímeros 3.16 y 3.17 (Esquema 16).
22
Capítulo 3.
O
O
O
O
2
+
O
3.8
3.16
3.17
Esquema 16
Feringa y colaboradores,25 reportaron la ciclación y condensación aldólica de la 2ciclohexen-1-ona con moléculas funcionalizadas capaces de llevar a cabo la ciclación,
reportan ee entre 84 y 97 % y rendimientos entre el 42 y 62% (Esquema 17).
O
1) Et2Zn
Cu(OTf)2 (2 mol%)
(S,R,R)-3.18 (4 mol%)
tolueno, -30°C
2)
O
KOtBu
O
3.20
CuCl
PdCl2 (10 mol%)
DMF/H2O, O2
OAc
Pd(PPh3)4 (4 mol%)
0°C
3.8
O
3.19
Ph
O
H
P
N
O
O
THF, temp. amb.
Ph
3.21
3.18
Esquema 17
23