TEMAS_BIOFARMACIA
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TEMA1. INTRODUCCIÓN A LA BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA 1. UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS 1. Obtener molécula farmacológicamente activa. Normalmente de cada 10.000 moléculas solo una llega al mercado como medicamento, es ópticamente activa y tarda como 10 años. Extracción de fuentes naturales (plantas, algas, hongos, etc) Síntesis química (fuente industrial mayoritaria) Biotecnología (moléculas de naturaleza proteica) 2. Demostrar perfil farmacológico toxicológico y farmacocinético adecuado. Si no se superan los test y ensayos clínicos se interrumpe el desarrollo y no se incorpora en terapéutica 3. Formular adecuadamente. Conferir características apropiadas para la administración y una correcta dosificación 4. Diseñar régimenes de dosificación idóneos para garantizar la seguridad y la eficacia. 2. ETAPAS Y DISCIPLINAS Desde la molécula activa hasta el efecto deseado. Están implicados la tecnología farmacéutica, farmacia clínica, biofarmacia y farmacocinética. Todas las disciplinas constituyen la farmacia galénica *La forma farmacéutica es aquella que se administra *Absorción es un proceso común de biofarmacia y farmacocinética 1 3. DEFINICIONES MEDICAMENTO DE USO HUMANO: toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. MEDICAMENTO DE USO VETERINARIO: toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que pueda administrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico veterinario. También se considerarán «medicamentos veterinarios» las «premezclas para piensos medicamentosos» elaboradas para ser incorporadas a un pienso. PRINCIPIO ACTIVO/FÁRMACO: toda materia, cualquiera que sea su origen –humano, animal, vegetal, químico o de otro tipo– a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento. EXCIPIENTE: aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físico- químicas del medicamento y su biodisponibilidad FORMA GALÉNICA/FORMA FARMACÉUTICA: la disposición a que se adaptan los principios activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma en la que el producto farmacéutico es presentado por el fabricante y la forma en la que es administrada. MEDICAMENTO GENÉRICO: todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. 4. BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA: En farmacocinética se utilizan los datos de la fracción relativa de la dosis administrada que alcanza la circulación sistémica. Se asume que la concentración de fármaco en sangre es un reflejo de su concentración en el lugar de acción Estudia la evolución en el tiempo de los fármacos en diferentes fluidos biológicos → gran influencia sobre diseño y control de las formas de dosificación sobre formulación (Tecnología Farmacéutica). biofarmacia Farmacocinética Tecnología farmacéutica 2 Estudio de la absorción, distribución, biotransformación y excreción de los fármacos y sus metabolitos. Estudio y caracterización de la evolución temporal de los fármacos y de sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, así como el estudio de la evolución de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. BIOFARMACIA: Describe cuantitativamente la variabilidad de la respuesta terapéutica en función de las características de la formulación. Estudia el conjunto de procesos comprendidos entre la administración del medicamento y la absorción, propiamente dicha, del fármaco. Ciencia que estudia la biodisponibilidad de los fármacos en sus formas farmacéuticas y el modo de alcanzar su rendimiento óptimo a través del estudio de las interacciones fármaco-forma farmacéutica-sustrato biológico. Rama de las ciencias farmacéuticas que estudia las relaciones entre las propiedades fisicoquímicas del fármaco en una forma de dosificación y la respuesta terapéutica observada tras su administración. BIODISPONIBILIDAD: cantidad y velocidad a la que un principio activo, absorbido a partir de la forma farmacéutica que lo contiene, se hace disponible en su lugar de acción Tanto la biofarmacia como la farmacocinética están relacionadas con 2 aspectos fundamentales de la profesión farmacéutica: - Investigación y desarrollo de nuevos medicamentos Utilización terapéutica de los medicamentos 5.FASES DE DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO 3 6. APLICACIONES: DESARROLLO DE MEDICAMENTOS. ESTUDIOS BIOFARMACEUTICOS Y FARMACOCINÉTICOS - Acceso del fármaco al organismo Liberación Velocidad Biodisponibilidad Magnitud - Características de distribución Volumen de distribución Unión a proteínas - Eliminación Excreción urinaria, biotransformación Aclaramiento, semivida de eliminación - Margen terapéutico 1. DESARROLLO DE MEDICAMENTOS Elemento clave: asegurar la eficacia y la seguridad Importancia de la biofarmacia y farmacocinética en este proceso: relaciona la dosis administrada con la concentración sistémica y esta está relacionada con el efecto farmacológico. Respuesta: muy variable Dosis PK Concentración PD Respuesta PK: contribución muy significativa a la variabilidad en la respuesta Limitaciones: absorción lenta, baja biodisponibilidad oral, accesibilidad tisular escasa, acumulación tisular, alta variabilidad inter/intraindividual, metabolitos tóxicos, importante efecto de primer paso, rápido aclaramiento, margen terapéutico estrecho, farmacocinética no lineal 2. UTILIZACIÓN TERAPÉUTICA DE MEDICAMENTOS. ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS Y PK - Conocimiento del comportamiento: técnicas de mejora - Programación de pautas de dosificación (margen terapéutico) - Identificar factores que contribuyen a la variabilidad interindividual (edad, sexo, peso, insuficiencia renal/hepática, etc) - Identificar interacciones con otros fármacos - Recopilación de información (farmacocinética de poblaciones) 7. UTILIDAD DE LA BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA Aporta información esencial para: Desarrollar nuevos medicamentos Diseñar la formulación farmacéutica Seleccionar la vía de administración Conocer la capacidad de acceso del fármaco a órganos y tejidos Establecer las vías metabólicas Caracterizar los procesos de eliminación Diseñar los régimenes de dosificación Establecer relaciones con la respuesta Mejorar el resultado de los tratamientos 4 TEMA 2 VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS Y CONCEPTO DE LADME 1. VIAS DE ADMINISTRACION Administración es la forma en la que el fármaco se introduce en el organismo. Existen diferentes vías de administración de fármacos debido a que algunos son selectivos en la forma de absorberse y no lo hacen por todas las vías. El porqué de las distintas vías: - Características fisicoquímicas del fármaco: Los antibióticos aminoglucósidos (gentamicina) no son absorbidos por vía oral Existen fármacos muy irritantes o que a pH extremos pueden lesionar al lugar de la aplicación. Por ejemplo la penicilina G puede destruir las células musculares si se administra por vía intramuscular. Además la Penicilina G no puede atravesar la barrera hematoencefálica. - Inicio de la respuesta: no todas las vías tienen la misma respuesta ni la misma velocidad. En situaciones de emergencia solemos utilizar la vía intravenosa (no tiene que disolverse en el estómago ni pasar por la circulación sistémica ni el hígado) En pacientes crónicos es preferible la administración oral - Acción local y disminución de efectos adversos En ocasiones no es necesario que el fármaco alcance la circulación general, sino que se administre en una zona específica. - Facilidad de administración. Las vías parenterales son más traumáticas y requieren de personal cualificado; encambio las vías enterales son más cómodas y pueden ser autoadministrables Vías enterales. Administración en tracto gastrointestinal: oral, bucal o sublingual y rectal Vías parenterales: endovenosa, intraarterial, intrauscular, subcutánea, intraperitoneal y espinal Otras vías: tópica y pulmonar 5 2. VÍA ENTERAL Son las que suelen resistir a los ácidos del estómago y ya se disgregan en el hígado o el intestino liberando el principio activo. 2.1. VÍA ORAL Se trata de la vía fisiológica más fácil de administrar e indolora. Es de bajo coste y puede presentar envases multidosis al igual que una gran variedad de formulaciones. Se administra para conseguir efectos locales o sistémicos. LIMITACIONES. Son fármacos poco permeables a la membrana. Poseen un tiempo de resistencia en el tracto gastrointestinal limitante. Debemos recordar que si el TR es corto, no dará tiempo a que el fármaco pase a la membrana, pero si el TR es largo, si. (neomicina, riboflavina) Además se trata de fármacos poco hidrosolubles por lo que presentan problemas en la disolución y absorción(fenitoína, griseofulvina) El metabolismo presistémico (efecto de primer paso) se trata del camino que recorren los fármacos hasta llegar a la circulación sistémica. Si se trata de un gran efecto, solamente llegarán metabolitos a la sangre o puede que se degrade y no lleguen. Así, los fármacos sensibles al pH pueden degradarse en el estómago o por las bacterias del intestino, lo que provocará que se absorba menor cantidad. ESTRATEGIAS. Si los fármacos son poco permeables/hidrosolubles, podemos prolongar el TR administrándolos con comidas. Esto provoca un retraso en el vaciado. Si el fármaco es poco soluble, podemos administrarlo junto con una sal o un ester para aumentar su solubilidad (prodrugs) 2.2. VÍA BUCAL/SUBLINGUAL En la vía bucal la forma farmacéutica se sitúa en la cavidad bucal. Por otro lado, en la vía sublingual, la forma farmacéutia estará bajo la lengua Nitroglicerina, esteroides (testosterona, oxitocina) CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS El fármaco accede directamente a la circulación sistémica, evitando el efecto primer paso. Al haber buena irrigación, algunos fármacos se absorben rápidamente Por su parte, el pH de la saliva facilita la absorción y garantiza la estabilidad de los fármacos. LIMITACIONES Solo se mantiene la fórmula en la boca, la fracción de la dosis que sea tragada puede sufrir efecto primer paso. Solo pueden administrarse en pequeñas dosis 6 2.3. VÍA RECTAL Se trata de la administración de enemas o supositorios en el recto para efecto sistémico o local. Aspirina, teofilina, clorpromazina, algunos barbitúricos CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS El fármaco accede a la circulación por la red venosa hemorroidal. Por lo que el 50% de la dosis puede evitar el efecto de primer paso Se trata de una vía alternativa para pacientes incapaces de tragar (niños, ancianos, pacientes quirúrgicos, etc). LIMITACIONES A pesar de la alta irrigación el área superficial es baja. Así, la absorción será lenta, errática e incompleta. Existe a su vez una mala aceptación 3. VÍAS PARENTERALES 3.1. VÍA ENDOVENOSA Se produce una inyección directa en venas periféricas: bolus, infusión CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS El volumen de la inyección es de 1 a 1000mL, con una dosificación exacta. Existe una biodisponibilidad completa. Va a producirse una respuesta rápida, como es en el caso de crisis epilépticas, asmáticas o arritmias. Se administran por esta vía los fármacos con problemas de absorción. LIMITACIONES Existe dificultad para encontrar las venas adecuadas. Ademas la administración se ha de producir por personal cualificado Hay un mayor riesgo de toxicidad si la dosis es inapropiada. El coste suele ser elevado. 3.2. VÍA INTRAARTERIAL Se trata de una inyección directa en la arteria. Se da un acceso directo a un órgano específico de una dosis completa, por lo que hay que tener extremada precaucion. Se aplica en quimioterapia del cáncer (arteria hepática) 3.3. VÍA INTRAMUSCULAR Se inyecta en la fibra del músculo estriado en los glúteos y las deltoides CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS Es un acceso rápido a la circulación sistémica (por la irrigación del músculo). Se administra un mayor volumen que en la vía subcutánea Hay posibilidad de un efecto sostenido. LIMITACIONES Se requiere personal especializado 7 3.4. VÍA SUBCUTÁNEA Es una inyección en la capa de grasa bajo la piel Insulina, vacunas, epinefrina CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS La absorción está controlada por el flujo sanguíneo. Esta es lenta y completa (mejora con calor o masaje). Si se administra con vasoconstrictores se reduce la velocidad de absorción. LIMITACIONES Es dolorosa para fármacos irritantes pues provoca daño tisular local. Además solamente puede administrarse un máximo de 2mL 3.5. VÍA INTRAPERITONEAL Es una inyección directa en la cavidad peritonal. Se administran antineoplásicos (cáncer abdominal) Existe un importante efecto de primer paso metabólico 3.6. VÍA ESPINAL Genericamente es una inyección en la médula dorsal. Es una alternativa para antibióticos, anestésicos, antifúngicos o antineoplásicos para efecto en el SNC VARIANTES - Administración epidural: por encima/por fuera de la duramadre. Se utiliza sobre todo para calificar un tipo de anestesia espinal - Administración intradural/subaracnoidea/intratecal: dentro de la duramadre, en el líquido cefaloraquídeo - Subdural: espacio potencial entre la duramadre y la aracnoides 4. OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN 4.1. VÍA TÓPICA Es una aplicación directa sobre la superficie externa corporal: Sobre la piel (percutánea o transdérmica) Sobre mucosas epiteliales accesibles (rectal, bucal, vaginal, nasal, etc) Se aplica para tratamiento local en trastornos de la piel o mucosas o en tratamiento sistémico 4.2. VÍA TRANSDÉRMICA Se aplica sobre la piel para tratamiento local o sistémico (parches nicotina, hormonas, etc) Su absorción es muy lenta. Si se aplica en piel dañada, aumenta la absorción 4.3. VÍA OCULAR/OFTALMÓLICA Efectos locales: miosis, midriasis, anestesia, reducción presión intraocular Esteroides, anestésicos mitóticos y midriáticos, antiinfecciosos 4.4.VIA NASAL Alivia síntomas locales. También tiene acción sistémica. La mucosa nasal es más permeable que la mucosa gastrointestinal y no sufre el efecto de primer paso Calcio más calcitonina de salmon, buserelina en spray, propanolol 8 4.5. VÍA VAGINAL Tratamientos locales: infecciones y anticonceptivos Formas de dosificación: comprimidos, cremas, pomadas, irrigaciones, supositorios, ovulos, capsulas, etc 4.6. VÍA PULMONAR Absorción rápida de fármacos y eficiente. Está facilitada por: Amplia área superficial de los alveolos Alta permeabilidad del epitelio alveolar Sistema pulmonar altamente irrigado o perfundido Acceso directo a circulación sistémica (evita efecto primer paso) La absorción de gases es más eficiente Se absorben solidos y liquidos según el tamaño de la partícula o gota Puede producir efectos locales (broncodilatadores) o sistémicos (anestésicos generales) Ergotamina, anestésicos gaseosos o volátiles, adrenocorticoides, broncodilatadores, antialérgicos, etc 5. CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL 6. CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN ENTERAL 9 7. PROCESOS FARMACOCINÉTICOS Administración de un fármaco en forma farmacéutica a un organismo vivo: LADME Liberación Absorción Distribución disposición Metabolismo Eliminación Excreción 7.1. RELACIÓN ENTRE PROCESOS DEL LADME 7.2. ABSORCIÓN Para que un principio activo se absorba primero tiene que disolverse. Que se absorba con mayor o menor facilidad dependerá de la barrera de entrada Las moléculas de fármaco atraviesan las membranas biológicas para alcanzar la circulación sistémica. Aquí influirá la permeabilidad. Por ejemplo muchos fármacos no llegan al SNC, solo a la barrera hematoencefálica No existe cuando el principio activo se administra por vía intravenosa 10 7.3. DISTRIBUCIÓN Es el paso del fármaco a los órganos y tejidos a los que tiene capacidad de acceso. Garantiza la llegada del fármaco al lugar de acción (biofase) El tiempo necesario para un equilibrio entre la circulación sanguínea y el resto de órganos y tejidos es muy variable según el fármaco Determina el tiempo de inicio de la acción El sexo influye en los procesos farmacocinéticas, sobre todo en la distribución y eliminación 7.4. ELIMINACIÓN Es la pérdida irreversible del fármaco. Metabolismo: biotransformación metabolito Excreción: eliminación del fármaco inalterado EXCRECIÓN Proceso mediante el cual una molécula se elimina inalterada del organismo. Principalmente se produce por excreción renal, aunque también por vía biliar, salivar, pulmonar o láctea Filtración glomerular. La filtración de la orina que influye en los fármacos, según el medio. En medio ácido se eliminan en forma molecular y en medio básico de forma ionizada La ionización de los fármacos. Si una sustancia se filtra en el riñon podría reabsorberse. Solo atraviesan la membrana las moléculas en su forma molecular. El pH de la orina en relación al pKa condiciona el grado de molecularidad Reabsorción tubular Secreción tubular *Naranjina: da muchos problemas para la abosrción de muchos fármacos. El mismo fármaco puede utilizarse para distintas patologías, en algunas se requiere concentraciones más elevadas y en otras más bajas METABOLISMO/BIOTRANSFORMACIÓN Proceso por el cual un xenobiótico o un compuesto endógeno se transforma vía enzimática en metabolitos, generalmente más polares, más solubles y más fáciles de excretar Tiene lugar principalmente en el hígado. Metabolismo principal: metabolismo hepático mediado por CYP (familias I, II y III) Reacciones en fase I: presintéticas (oxidación, reducción, hidrólisis) Reacciones en fase II: sintéticas (conjugación: acetilación, glucuronación, etc) 11 Metabolismo presistémico: se produce una biotransformación del fármaco antes del acceso a la circulación sistémica (efecto del primer paso). La vía de administración va a condicionar el trayecto del fármaco en el organismo, produciéndose distintos tipos de efecto de primer paso (hígado, TGI, pulmón, piel) 8. FACTORES QUE CONDICIONAN PROCESOS DE LADME. ÉXITO DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 9. ORDEN DE LOS PROCESOS Los procesos más frecuentes suelen ser de orden 1 manteniendose constante la fracción o porcentaje Orden 0: cantidad constante en cada unidad de tiempo Orden 1: cantidad de fármaco que sufre un proceso, diferente a cada t. Fracción o porcentaje por unidad de tiempo se mantiene constante Orden mixto o Michaelis-Menten 12 TEMA 3. MODELOS FARMACOCINÉTICOS 1. MODELOS FARMACOCINÉTICOS Representación simbólica de los procesos dinámicos del LADME que tienen lugar en un organismo vivo, diseñado basándose en conceptos matemáticos, físico-químicos y/o fisiológicos simplifican el complejo sistema biológico que es el organismo y los procesos que el fármaco experimenta en él. Su objetivo es analizar el comportamiento del fármaco en el sistema, obteniendo una correcta interpretación de la relación concentración-efecto En un organismo complejo se trata de simplificar el sistema Modelos diagrama: transferencia entre compartimentos ecuaciones diferenciales: velocidad de transferencia del fármaco entre compartimentos y con el exterior del sistema Variables del modelo (datos experimentales) Independientes: tiempo, dosis,etc Dependientes: concentraciones en fluidos Parámetros del modelo: parámetros farmacocinéticos Construcción del modelo Selección: ecuaciones correspondientes Ajuste de datos experimentales a la ecuación Estimación de parámetros farmacocinéticos Interpretación y predicción Biodisponibilidad: la parte del fármaco del que se administra se incorpora realmente al organismo (%) Equivalencia: saber si el mismo fármaco administrado en 2 formulaciones distintas se incorporan de la misma manera al organismo. Si dos formulaciones distintas tienen la misma biodisponibilidad, tendrán bioequivalencia, se incorporan del mismo modo a la circulación sistémica En valor absoluto: se lleva más el adulto En Kg de peso: se lleva más el niño Régimen posológico: dosis a intervalos. Lleva a incrementos infinitesimales 1.1. APLICACIONES DE LOS MODELOS FARMACOCINÉTICOS Predicción de concentraciones de fármacos en fluidos biológicos Estimación de la acumulación de F y metabolitos Establecimiento de la relación concentración/respuesta Evaluación de la biodisponibilidad y bioequivalencia Identificación de variables fisiopatológicas/clínicas que afectan al LADME Información sobre interacciones entre fármacos Estimación individualizada de un régimen posológico óptimo Hipótesis y simplificaciones → PRECAUCIÓN 13 2. ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO 2.1. MODELOS COMPARTIMENTALES Y FISIOLÓGICOS Modelos compartimentales: utilizan ecuaciones diferenciales con base fisicoquímica. No consideran ningún aspecto mecanicista del sistema Modelos fisiológicos: utilizan variables fisiológicas (flujo sanguíneo, volumen de tejido, etc) en el diseño del modelo. Su base es mecanicista Modelos farmacocinéticos básicos: 1-3: tengo que calcularlos y considerar los aspectos mecánicos, como funciona el organismo (base mecanicista) 4-20: fisiológica + compartimental porque compartimentaliza en base a parámetros fisiológicos que conoce a priori (peso del organismo, volumen sanguíneo) 0: no compartimental. No considera compartimentos; utiliza ecuaciones estadísticas. El fármaco se comporta de acuerdo a curvas de probabilidad 3. MODELOS COMPARTIMENTALES Se considera al organismo como un sistema de compartimentos, aun cuando no tengan realidad anatómica o fisiológica manifiesta. El organismo está dividido en compartimentos con un volumen hipotético y una cantidad o concentración de fármaco. Se produce transferencia de materia entre compartimentos: según constantes de velocidad, base fisicoquímica (parámetros del modelo) Modelo II: bicompartimental. Conectado de manera reversible con otro compartimento Modelo III: tricompartimental. Sale del mismo compartimento y se distribuye a los otros dos Las ecuaciones diferenciales de balance de masas son la Ecuaciones poliexponenciales. 14 3.1. CONCEPTO DE COMPARTIMENTO Se trata de un sector del organismo (tejido o conjunto de tejidos) con un flujo sanguíneo similar, al igual que su afinidad por el fármaco. Así, la evolución de fármaco será idéntica en todo el compartimento. No presenta entidad fisiológica o anatómica real. Entidad fisicoquímica: distribución instantánea y homogénea Se trata de un compartimento abierto, pues el fármaco puede salir del sistema Cada compartimento está caracterizado por un volumen hipotético. Tienen distinto volumen y la concentración del fármaco que hay en un compartimento será distinta a la que hay en otro. Los modelos no son estáticos, existe transferencia de materia entre compartimentos. Esta transferencia se evalúa en base a las constantes de volúmenes y las ecuaciones fisicoquímicas ENTIDAD FISICOQUÍMICA En el momento en que el fármaco llega, se distribuye de manera inmediata y homogénea dentro de un mismo compartimento (al tomar una muestra, en cualquier parte del compartimento obtendremos resultados similares). Se distribuye homogéneamente la fracción libre, los fármacos que se unen a alguna estructura corporal quedarán retenidos y no se redistribuirá Si el compartimento es abierto, el fármaco podrá pasar a otro compartimento 3.2. TIPOS DE COMPARTIMENTOS -Compartimento central (CC): plasma y tejidos altamente irrigados. Hay un equilibrio rápido de distribución -Compartimento periférico (CP): hay un menor grado de perfusión. El acceso del fármaco es más lento y restringido ---- ---15 -Mamilares: compartimentos periféricos conectados con compartimento central directamente -Catenarios: compartimentos periféricos en línea si desde el compartimento central entre ---Fuente: solo transfiere fármaco (compartimento de absorción) Directriz: recibe y transfiere fármaco (CC y CP) Acumulación: solo recibe fármaco (compartimento de eliminación: orina, heces, etc) 3.3. ECUACIONES Modelos compartimentales: número finito de subsistemas homogéneos (compartimentos) con intercambio de materia (fármaco) con otros compartimentos y con entorno. El cambio en la concentración o cantidad de materia en cada compartimento puede ser descrito por una ecuación diferencial Ecuación poliexponencial 𝑸 = ∑ 𝑸𝒊 · 𝒆−𝝀𝒊·𝒕 Qi- cantidad de fármaco en el compartimento i λi- parámetro asociado con la velocidad de un proceso cinético Cuando sepamos los parámetros del modelo podremos interpretar y predecir. Si los coeficientes de correlacion lineal nos da un disparate (0.2 ó 0.02) lo que haremos será probar una exponencial u otra hasta encontrar la adecuada y así encontraremos el comportamiento del fármaco Y = a + bx2 Y = a x Y = x · ea 3.4.MODELO MONOCOMPARTIMENTAL D-dosis Q-cantidad de fármaco en el organismo Qe- cantidad de fármaco eliminado Qa-cantidad de fármaco en el lugar de absorción/incorporación F-fracción biodisponible 16 La diferencia entre Qe y Q es el proceso de absorción, que va a seguir una cinética de orden uno. Incorporación se refiere al tiempo, que depende de cuánto se pueda absorber ECUACIONES INTEGRADAS PERFILES DE CONCENTRACIÓN-TIEMPO 3.5.MODELO BICOMPARTIMENTAL Qc-fármaco en el compartimento central Qp-fármaco en el compartimento periférico Kij-constantes de farmacotransferencia No accede a todos con la misma velocidad y facilidad. Es más fácil en zonas superficiales 17 En la fase de eliminación del fármaco del organismo el equilibrio CCCP está desplazado hacia la izquierda. Por ahí es donde se eliminará el farmaco ECUACIONES INTEGRADAS PERFILES DE CONCENTRACIÓN-TIEMPO Fase de lenta distribución (β) más lenta Fase de asomo. Incorporación del fármaco del comp. central al periférico. Llega un momento que se igualan (máximo) y luego desciende (el fármaco sale del organismo) Fase de rápida disposición (a) más rápido el cambio de las concentraciones 18 3.6. MODELO TRICOMPARTIMENTAL D-dosis A-Fármaco en el lugar de absorción Qc-farmaco en el compartimento central Qps-farmaco en el compartimento periférico superficial Qpd-farmaco en el compartimento periférico profundo E-farmaco eliminado Kij-constantes de farmacotransferencia 3.7. VENTAJAS E INCONVENIENTES VENTAJAS -Buena predicción de la evolución del fármaco en el organismo, útil para interpretar la acción de fármacos -Aplicación en farmacocinética clínica -Fundamentos matemáticos simples e implementables en programas de ordenador INCONVENIENTES -No informan sobre evolución del fármaco en un órgano específico, excepto si se incluye específicamente en el modelo -No reflejan la complejidad del organismo (número de datos experimentales condicionan la complejidad del modelo. Revelan poco sobre los procesos biológicos subyacentes -Equivalencia cinética: son modelos diferentes pero sus ecuaciones son similares (ec. generalizadas) C= A· e-αt + B· e-βt es valida para: 4. MODELOS FISIOLÓGICOS También se conocen como modelos de flujo o perfusión. Están asociados a modelos multicompartimentales Tratan de asociar el comportamiento del fármaco a una situación fisiológica específica. Utilizan como compartimentos zonas anatómicas definidas. Se basan en datos anatómicos y fisiológicos reales (perfusión del órgano o tejido, volumen del órgano y características de eliminación) Propiedades fisicoquímicas del fármaco a tener en cuenta: solubilidad y coeficiente de reparto El sistema diferencial de balance de masas se divide en: entrada, acumulación y salida Se reproduce en diagrama de flujo entre órganos. 19 4.1. CARACTERÍSTICAS La elección de los componentes del modelo se basa en: Características farmacocinéticas, farmacodinamicas y fisicoquímicas del fármaco La anatomía y fisiología del cuerpo Las regiones donde el fármaco se distribuye mayoritariamente y se elimina ejerce su acción farmacológica o tóxica La información requerida para el modelo suele ser: Anatómica: volumen de órganos y tejidos Fisiológica: velocidad del flujo sanguíneo y de las reacciones enzimáticas Termodinámica: isotermas de unión fármaco-proteína Transporte: permeabilidad de membrana Conceptos fundamentales Concentración del fármaco en sangre Flujo o velocidad de flujo de sangre en el órgano (Φ) Aclaramiento del organo 4.2. VENTAJAS E INCONVENIENTES VENTAJAS Se puede aplicar a diferentes especies animales Se produce una extrapolación al hombre (alometría) Reflejan mejor el comportamiento real INCONVENIENTES El tipo de información requerida limita la aplicabilidad clínica 4.3. EJEMPLO DE MODELO DE FLUJO Considera la sangre, un comportamento no eliminador y uno eliminador Hay un flujo hacia los distintos órganos. Dependiendo del flujo que hay en sangre, llegará más o menos cantidad a los órganos pues la concentración en sangre es la misma. La concentración de farmaco que entra es la misma que la que sale. En general no suele quedarse en el músculo a no ser que se una a proteínas. Pero la concentración de fármacos será distinta al pasar por el hígado. Este va a transferir el fármaco en una especie distinta, el metabolito. La concentración de entrada y salida va a ser distinta. Si entra y sale la misma cantidad de fármaco significa que no se ha biotransformado 20 4.4. ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO POR UN ÓRGANO 𝝓́- flujo Si Cv < Ca, el órgano tiene capacidad de eliminar el fármaco Si se trata del hígado: cuando Cvenosa hepática<Carterial hepática, el hígado va a tener capacidad de eliminar el fármaco La velocidad de eliminación va a ser distinta de entrada y salida 4.5. COEFICIENTE DE EXTRACCIÓN (E) Es la relación entre velocidades de eliminación y entrada de xenobióticos (fármacos) en el órgano. 𝑬= 𝒗𝒆𝒍𝒐𝒄𝒊𝒅𝒂𝒅 𝒅𝒆 𝒆𝒍𝒊𝒎𝒊𝒏𝒂𝒄𝒊ó𝒏 𝒗𝒆𝒍𝒐𝒄𝒊𝒅𝒂𝒅 𝒅𝒆 𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒅𝒂 𝑬= 𝝓 (𝑪𝒂 − 𝑪𝒗) 𝑪𝒂 − 𝑪𝒗 = 𝝓𝑪𝒂 𝑪𝒂 0≤E≤1 E = 0 Ca=Cv no hay extracción, sale lo mismo que ha entrado. El órgano no hará nada respecto a la eliminación E = 1 Cv=0 se extrae todo - E grande, próximo a 1: prácticamente todo lo que llega es extraido. El órgano tiene una elevada capacidad intrínseca de extraer el fármaco. Es altamente dependiente del flujo E pequeño, próximo a 0: prácticamente todo lo que llega atraviesa el órgano sin ser extraído. El órgano tiene baja capacidad intrínseca de extraer el fármaco. Es pobremente dependiente del flujo 21 4.6. ACLARAMIENTO (CL) Es el volumen de sangre completamente depurado de fármaco en la unidad de tiempo 𝑪𝑳 = 𝝓𝑬 = 𝑪𝑳 = 𝝓 (𝑪𝒂 − 𝑪𝒗) 𝑪𝒂 𝒗𝒆𝒍𝒐𝒄𝒊𝒅𝒂𝒅 𝒆𝒍𝒊𝒎𝒊𝒏𝒂𝒄𝒊ó𝒏 𝑪 𝒇á𝒓𝒎𝒂𝒄𝒐 Cuando la cinética es lineal, CL será constante. Si cambia C, cambiará la velocidad de eliminación Ejemplo: recogemos la orina de un paciente. Determinaremos la concentración del fármaco en orina teniendo en cuenta velocidad y cantidad, que se divide por el tiempo. Se toma C a la mitad del periodo. Si la velocidad de eliminación cambia, cambiará en la misma proporción la C del fármaco y viceversa ya que el aclaramiento es constante. 5. ANÁLISIS NO COMPARTIMENTAL La absorción, distribución y eliminación serán procesos gobernados por la probabilidad. No todas las moléculas de una dosis se absorben distribuyen o eliminan al mismo tiempo. Se aplican criterios estadístico al análisis de curvas de concentración plasmática-tiempo. Obtendremos así parámetros representativos de ellas sin considerar el concepto comportamiento. El “momento estadístico” considera la curva de concentraciones plasmáticas como una función de densidad de probabilidad, donde la variable aleatoria es el tiempo de residencia del fármaco en el organismo Dependiendo de la forma de administración, un fármaco genera una curva C-t. La forma de esta función se puede analizar de acuerdo a la teoría estadística de los momentos, según su sesgo (asimetría) y curtosis (apuntamiento) 22 TMA es la única diferencia entre administrar un fármaco por dosis extravasal y endovenosa AREA BAJO LA CURVA es la medida de la exposición global del organismo a la acción del fármaco TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA. Medida del tiempo medio total que las moléculas de una dosis de fármaco (dosis definida) permanecen en el organismo Es el tiempo necesario para que el 63.2% de la dosis administrada sea eliminada por todos los procesos (en el 63.2% está la medida de una curva de distribución acumulativa logarítmica normal) TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓN. Medida del tiempo medio que tardan las moléculas del fármaco en entrar al organismo 23 TEMA 4 ADMINISTRACION ENDOVENOSA BOLUS. DOSIS UNICA 1. MODELOS COMPARTIMENTALES Mediante un modelo compartimental se puede expresar una administración de fármaco. Suelen ser modelos de 1, 2 o 3 compartimentos. Ejemplo: monocomportamental. Se incorpora de forma endovenosa rápida, que seguirá una cinética lineal y se administra en una dosis única (dolor de cabeza). Estas administraciones se llaman administración endovenosa Bolus (modelo más simple) 1.1. MODELO MAS SIMPLE Se trata del modelo monocompartimental abierto. La administración se produce por vía intravenosa. Se experimenta una distribución instantánea y homogénea del fármaco por todo el organismo, y una posterior salida al exterior. Se trata de una cinética lineal pues la concentración del fármaco es proporcional a la dosis. La eliminación se realiza con una cinética de orden 1, es decir, la velocidad de eliminación va a ser proporcional a la cantidad de fármaco en el organismo. Esta cinética está regida por una constante de velocidad (Ke- cte eliminación) *La cinética lineal está relacionada con que la cinética es de orden 1, no con que el modelo sea monocompartimental (la eliminación es proporcional a la concentración del fármaco) MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTO. BOLUS IV Ec. de primer orden, de tipo Bolus e-Ke·t- fracción de dosis remanente en el organismo a tiempo t unidades de K- inverso del tiempo Vd- volumen de distribución (no es real) D- dosis (equivale a Q0) 24 *e-Ke·t- a medida que el tiempo aumenta, este valor será cada vez más pequeño, pero nunca va a tener un valor inferior a 1. Se expresa en porcentaje Debemos recordar que la cantidad de fármaco que hay en el organismo a tiempo t, depende de la cantidad inicial (Q0=dosis) CURVAS DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Ambas gráficas son iguales (C vs. t), la única diferencia es la escala. Una está en lineal y otra en logaritmo. En escala semilogaritmica se ve como una recta pero en realidad no lo es. 2. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Nos permiten la cuantificación de los procesos farmacocinéticos Parámetros farmacocinéticos primarios Parámetros derivados Aclaramiento (CL) Volumen de distribución (Vd) Semivida de eliminación (t1/2) Constante de eliminación (Ke) Otros parámetros: ABC, Ka, Cmax, tmax, F, etc. No pueden aplicarse al modelo compartimental de administración intravenosa 25 2.1. ACLARAMIENTO (CL) Es el volumen de plasma depurado por unidad de tiempo. Cuantifica la eliminación de un fármaco del organismo, por cualquiera de las vías. Solemos referirnos a aclaramiento plasmático porque el fluido suele ser el plasma Se expresa como volumen de fluido totalmente depurado de fármaco en la unidad de tiempo (L/h, mL/min) El aclaramiento total se refiere a la suma de los CL que contribuyen a la eliminación del fármaco CL = CLrenal + CLhepático + CLotros El aclaramiento renal es el volumen de plasma que queda limpio de fármaco en la unidad de tiempo debido a procesos renales. La eliminación de fármacos (aclaramiento) suele producirse básicamente por el riñón y el hígado. CL = Ke · Vd FACTORES QUE CONDICIONAN EL ACLARAMIENTO -Peso y superficie corporal: porque depende del tamaño de los organismos responsables de la eliminación (L/h·Kg) -Unión a proteínas: porque solo el fármaco que no está unido a inguna estructura corporal, como proteínas, es el que se elimina, se distribuye, etc. El fármaco que se encuentre unido se queda en las proteínas -Funcionalidad renal y hepática: dependiendo de cómo funcionan estos órganos -Flujo al órgano y coef.extracción: hay órganos que pueden extraer y otros no. El coeficiente de extracción determina el aclaramiento porque nos dice si el organismo puede eliminar o no -Rendimiento cardíaco: influye en como de irrigados están los órganos y en su funcionalidad, aunque el corazón no sea un órgano de eliminación IMPORTANCIA Es importante porque determina el tiempo de permanencia de un fármaco en el organismo, lo que nos permitirá conocer la duración de la acción del fármaco y la dosis necesaria para mantener en el organismo las concentraciones deseadas de fármaco DETERMINACIÓN Existe un método clásico para el CLr: se mide la velocidad de excreción urinaria y la concentración al mismo tiempo. Esto extrapolado a fármacos se deduce al calcular la velocidad de eliminación entre la excreción: CL = Ke · Vd 2.2. VOLUMEN DISTRIBUCIÓN Es el volumen imaginario en que el fármaco se distribuye, un volumen aparente. Es la relación entre la masa y la concentración. Se basa en el valor de concentración en un fluido de referencia inmediatamente tras la dosis. 𝑽𝒅 = 𝑫 𝑪𝟎 Para calcular el volumen de distribución supondremos que la totalidad de la dosis es absorbida y se distribuye uniformemente por todo el cuerpo. Una vez calculado el volumen, es válido para cualquier tiempo, no solo para t=0 26 POR QUÉ ESTÁ DETERMINADO Vd Está determinado por la fuerza relativa de unión del fármaco a componentes tisulares con respecto a la unión a proteínas plasmáticas Si se une mucho a las proteínas plasmáticas hay mucho volumen en el plasma y si se une mucho a los tisulares habrá mucho en los tejidos. Cuando tenemos una muestra de plasma se determina una concentración pequeña, si tenemos una cantidad de fármaco relacionada con una cantidad pequeña, el volumen de distribución será muy grande porque se ha ido mucho a los tejidos. Volumen distribución aparente: si se une mucho al plasma, el volumen de distribución parecerá pequeño y si se une mucho al tejido, será grande. IMPORTANCIA VOLUMEN DISTRIBUCIÓN Es útil para entender el destino del fármaco. Determina la dosis de choque (D*) D* = Vd · Cdeseada Un fármaco con volumen pequeño está más concentrado en sangre y accede a otros órganos. La dosis de choque es la dosis que se administra antes del tratamiento para luego obtener la concentración deseada. CMT, concentración máxima tolerable CME, concentración mínima eficaz Como los procesos cinéticos suelen ser de orden 1, la cantidad eliminada depende de la cantidad total por lo que a medida que aumenta la gráfica, se va eliminando menos porque se administra menos. Llega un momento en la gráfica que es constante. No todos los fármacos tienen el mismo volumen de distribución 27 FÁRMACO Quinacrina Cloroquina Anfetamina Propanalol Teofilina Tolbutamida FÁRMACO VOLUMEN (L/70Kg) 40.000 17.000 300 250 30 6 Ibuprofeno Gentamicina Antipirina (TBW) Diazepam Digoxina Azitromicina VOLUMEN DISTRIBUCIÓN 0.15L/Kg 0.25L/Kg 0.60L/Kg 1.1L/Kg 7.3L/Kg 31L/Kg DETERMINACIÓN VOLUMEN DISTRIBUCIÓN Mediante la administración de muestras de sangre. Se realiza una grafica Ln concentración vs. Tiempo para lograr una recta. Necesitamos al menos dos concentraciones en el muestreo 𝑽𝒅 = 𝑫 𝑪𝟎 2.2. SEMIVIDA Y CONSTANTE DE ELIMINACIÓN Semivida de eliminación (t1/2): tiempo necesario para que la concentración de un fármaco se reduzca a la mitad.se mira la concentración inicial y donde t=0 y se reduce a la mitad esa concentración Constante de eliminación (Ke): constante de proporcionalidad entre la velocidad del proceso de eliminación del fármaco y la cantidad remanente en el organismo en cualquier instante 𝑲𝒆 = 𝑪𝑳 𝑽𝒅 RELACIÓN t1/2-Ke 𝒕𝟏/𝟐 = 𝑳𝒏 𝟐 𝟎. 𝟔𝟗𝟑 = 𝑲𝒆 𝑲𝒆 IMPORTANCIA t1/2 Es el principal determinante de: 1. la duración de la acción tras la administración de una dosis única. En procesos cinéticos de orden uno, el incremento de la dosis no significa un incremento proporcional en la duración de la acción. Duplicar la dosis solo aumenta la duración de la acción en una semivida 2. tiempo necesario para que se elimine un porcentaje de dosis (dosis única) y para alcanzar el estado de equilibrio (dosis múltiples) 28 3. frecuencia de administración de dosis para evitar fluctuaciones excesivas DETERMINACIÓN t1/2 𝒕𝟏/𝟐 = 𝑳𝒏 𝟐 𝟎. 𝟔𝟗𝟑 = 𝑲𝒆 𝑲𝒆 CONCEPTO SEMIVIDA Para reducir a la mitad una concentración tiene que pasar una semivida Para determinar t1/2 graficamente cogemos una gráfica que representa C vs. t, no vale Ln. Cogemos una C determinada y luego la mitad de esa concentración. La resta entre las dos t extrapoladas será t1/2 3. FRACCIÓN DOSIS REMANENTE Y ELIMINADA 3.1. FRACCIÓN DE DOSIS REMANENTE EN EL ORGANISMO A TIEMPO t 29 𝑸𝒕 = 𝒆−𝑲𝒆·𝒕 𝒅 Si multiplicamos e-Ke·t ·100 obtendremos el % 3.2. FRACCIÓN DE DOSIS ELIMINADA A TIEMPO t 𝟏− 𝑸𝒕 = 𝟏 − 𝒆−𝑲𝒆·𝒕 𝒅 3.3. FRACCIÓN DE DOSIS REMANENTE A DIFERENTES t. EXPRESADA EN t1/2 𝒕 𝑸𝒕 𝒕𝟏/𝟐 = 𝟎. 𝟓 𝑫 Cuando t = t1/2: 𝑸𝒕 𝑫 = 0.5 FARMACO EN EL ORGANISMO Y ELIMINADO A DIFERENTES t 4. DURACIÓN DE LA RESPUESTA FARMACOLÓGICA Tiempo (td) donde las concentraciones plasmáticas de fármaco permanecen dentro del intervalo de concentraciones terapéuticas, entre CME y CMT 𝐶𝑀𝐸 = 𝐶𝑀𝑇 · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡𝑑 Es inversamente proporcional a Ke y directamente proporcional a t1/2. No tiene proporción con D ni C0 CMT CME En bajas concentraciones, la eficacia y el tiempo disminuyen 30 El tiempo en que el fármaco es eficaz es el tiempo que tarda en pasar de CMT a CME y depende de las semividas 5. AREA BAJO LA CURVA (ABC ó AUC) Es la medida global de la exposición del organismo al fármaco Para un mismo fármaco depende de la dosis y de la vía de administración Se utiliza para - Comparar la exposición con distintas dosis Comparar el perfil cinético en presencia de otro fármaco con el potencial de producir una interacción farmacocinética Determinar la biodisponibilidad (cantidad de fármaco que llega a un área del sistema) Via intravenosa Via oral Al comparar el perfil cinético de nuestro fármaco en presencia de otros, podemos encontrarnos 3 casos: Al administrar por vía oral la misma dosis de un fármaco con distintos fármacos: -misma curva: el otro fármaco no tiene efecto sobre el que nos interesa -curva mayor: el otro fármaco no deja que se elimine a la misma velocidad, inhibe la eliminación -curva menor: el otro fármaco induce la eliminación de nuestro fármaco Cuando queramos saber la biodisponibilidad de un fármaco según la vía de administración: Via oral Administrando la misma dosis por ambas vías: Via intravenosa -ABCiv = ABCoral - ABCiv > ABCoral: por la vía oral no se absorbe todo, la biodisponibilidad es mayor por vía intravenosa - ABCiv < ABCoral: biodisponibilidad oral mayor. Suele deberse a un error 𝑭= 𝑨𝑩𝑪𝒐𝒓𝒂𝒍 𝑨𝑩𝑪𝒊𝒗𝒆𝒏𝒐𝒔𝒐 31 5.1. DETERMINAR EL ÁREA BAJO LA CURVA GEOMÉTRICAMENTE: regla de los trapecios Ventajas: es simple (puede hacerse a mano Limitaciones: Asume una línea recta entre las concentraciones, sobre/infraestimacion. Si la curva es pronunciada, existe un error grande No existen datos experimentales para C0 (extrapolación) y fase terminal (ley Dost, que no debe superar el 20% del ABC total) ANALÍTICAMENTE 𝑨𝑩𝑪 = 𝑫 𝑪𝑳 𝑨𝑩𝑪𝒕𝟎 = 5.2. RELACIÓN ABC, D, CL Y t1/2 𝑪𝑳 = 𝑪𝟎 (𝟏 − 𝒆−𝒌𝒆·𝒕 ) −𝒌𝒆 𝑨𝑩𝑪∞ 𝒕 = 𝑪𝒕 𝒌𝒆 𝑨𝑩𝑪∞ 𝟎 = 𝑪𝟎 𝒌𝒆 𝑫 = 𝒌 𝒆 · 𝑽𝒅 𝑨𝑩𝑪 32
