desacopladores

Por: José Sánchez
LOS DESACOPLADORES (PUEDEN SER ANAGELSICOS, ANESTESICOS)
Son ácidos débiles liófilos, es decir que fácilmente difunden por una membrana
biológica (membrana plasmática, membrana mitocondrial, etc.)
ES UN APARATO QUE NO PERMITE
QUE ENTRE Y SALGA OXIGENO
EXPERIMENTO Con una suspensión
mitocondrial, se puede observar como
varia el consumo de oxigeno sobre
esta suspensión.
Se parte con una suspensión mitocondrial en reposo, luego se añade succinato(1),
y hay consumo de oxígeno (la concentración de O2 disminuye). Esto se debe a
que el succinato se oxida y produce coenzimas reducidas (FADH), problamente
llegue hasta oxalacetato (succinato →fumarato→ malato, este último también se
oxida y producir NADH). Las coenzimas reducidas alimenta la cadena respiratoria,
donde el aceptor final va ser el oxígeno.
ADP (2), la mitocondria empieza a respirar rápidamente, esto se llama carga
energética celular, hay mucho ADP, y poca cantidad de ATP (EL ATP se produce en
la mitocondria, mediante la fosforilación oxidativa). La elevada cantidad de ADP
estimula para que se produzca ATP.
Oligomicina (3), el consumo de O2 se detiene, ES UN INHIBIDOR DE LA atpasa
(esto significa que el transporte de electrones esta acoplado a fosforilación del
ADP) SE INHIBE LA ATPASA y se INHIBE la cadena de transporte de electrones. Se
trata de un inhibidor del complejo V.
2,4 NITROFENOL(es un desacoplador) provoca un aumento en la velocidad de
respiración.
Vamos encontrar desacopladores:
 Naturales: bilirrubina, ácidos grasos. Estos dos compuestos tienen grupos
ácidos débiles y son lipófilos.
 Artificiales: 2,4 nitrofenol, aspirina (ácido acetil salicilico), alotano
(anestésico sacado del mercado por su efecto desacoplador)
Los desacopladores, no detienen el transporte de electrones, por lo contrario
aumentan la velocidad de transporte de electrones y la velocidad del consumo
de oxÍgeno, la mitocondria respira; lo que provocan es una disminución en la
producción de ATP.
La bilirrubina, es el catabolito del grupo hemo. Cuando se genera en grandes
cantidades como ocurre por ejemplo, en individuos recién nacidos, genera una
condición conocida quernictero( INVESTIGAR), una de las secuelas es el retardo
mental, hay daño al SNC cuando no se le trata a tiempo. Provoca daños cerebrales
irreversibles debido a la acumulación de bilirrubina, ya que esta es un ácido débil
lipofilo, tiende a acumulase, en la piel, la esclerótica de los ojos, en las encías, y
se ven comprometidos tejidos aeróbicos, como las neuronas
DATITOS DE JOSE
La ictericia puede presentarse cuando los glóbulos rojos se descomponen y se
libera la bilirrubina. Es normal que todos los días se destruyan algunos glóbulos
rojos. Mientras el bebé se encuentra en gestación, el hígado de la madre elimina
la bilirrubina del bebé, pero una vez que éste nace, el hígado del bebé debe
eliminarla. En algunos bebés, el hígado puede no haber madurado lo suficiente
como para eliminar la bilirrubina. Cuando se acumula demasiada bilirrubina en
el cuerpo de un recién nacido, la piel y el blanco de los ojos (esclera) pueden
adquirir un color amarillento. Esta coloración amarillenta recibe el nombre de
ictericia,
Quernictero es un tipo de daño cerebral que puede originarse cuando la sangre
del bebé tiene niveles altos de bilirrubina. También puede causar parálisis
cerebral atetósica y pérdida auditiva. El querníctero también ocasiona
problemas en la vista y en los dientes, y a veces puede llevar a un retraso
mental.
Mecanismos de acción de los desacopladores:
La síntesis de ATP se paga con protones.
Los H son bombeados hacia el espacio intermembranal, donde el pH es mucho
más bajo que en la matriz, porque los protones están siendo activamente
bombeados, e inclusive cuando se inyecta un ácido, como el HCl, con una micro
pipeta, aumenta la síntesis de ATP. Ya que se genera un gradiente electroquímico
artificial
El 2,4 dinitrofenol se protona (ya que el pH es ácido), en el espacio
intermembranal. Como es lipofilo difunde por la membrana mitocondrial interna.
Como dentro de la matriz el pH es más alto, y se LIBERA EL H, y el fenolato retorna
y vuelve a cargar más protones.
El gradiente se cae, ya que los H que tienen que pasar por la F0F1, no lo hacen por
esta, sino que lo hacen por otro medio, disminuyendo la cantidad de protones
necesarios para pagar la síntesis de ATP
 En Estados Unidos se comenzó a usar el 2,4 DNF, como pastilla para bajar
de peso, Las personas bajaron de peso pero perdían la vida. Jamás se volvió
a utilizar =()
EFECTOS DE DESACOPLADORES SOBRE PARAMETRO MITOCONDRIALES
La relación ATP/ADP disminuye, la célula está gastando ATP, pero no lo está
reponiendo. Por consecuencia lo que aumenta es la concentración de ADP, y la
célula abruptamente comienza a usar oxigeno, aumenta la velocidad de
transporte de electrones, y ambas cosas llevan a una disminución del gradiente
electroquímico. El sistema está en cortocircuito, ya que lo H están entrando es
con el desacoplador.
La relación NADH/NAD disminuye, hay una gran demanda de coenzimas
reducidas, y las coenzimas son muy rápidamente consumidas, y se producen
enzimas oxidadas, aquí aumenta el ciclo de KREBS para compensar la demanda
de coenzimas reducidas. Y uno de los factores que regulan la velocidad del ciclo
de KREBS, son el PRC Y CEC. Uno de los factores que limita el ciclo de KREBS es la
concentración de coenzimas reducidas. Como el sistema está en cortocircuito, la
energía del gradiente electroquímico no se está utilizando, la energía se libera en
forma de calor, entonces hablamos de un efecto termogénico. No es fiebre sino
que es efecto del desacoplador
Esto se explica en el caso de una mordedura de una serpiente; en el área afectada
se pone caliente, debido a que el veneno tiene enzimas LIPOLIPICAS: lipasas,
fosfolipasa, proteasas, celulasas, y estas provocan la liberación de ácidos grasos, y
estos son desacopladores.
Inhibidores del trasporte de electrones
Inhibidores, detienen el transporte de electrones.
Son inhibición a nivel del complejo IV, este complejo es muy sensible a
compuesto como el cianuro, el CO, y la acida de sodio y el sulfuro.
El efecto es dramático porque detienen el transporte de electrones. Cuando
tenemos una inhibición tenemos un bloqueo. Si no hay electrones, no hay
bombeo de protones y se cae el gradiente electroquímico, el consumo de
oxigeno disminuye. EL oxigeno es el aceptor final.
La relación NADH/NAD+ aumenta, ya que no se utiliza NADH, por tanto la
velocidad ciclo de Krebs disminuye, la elevada concentración de NADH inhibe a la
isocitrato DH o la alfa cetoglutarato DH que son los puntos de regulación en
relación con el PRC.
La relación ATP/ADP disminuye, no hay ATP, y la célula va muriendo, y como no
hay liberación de energía no se observa el efecto termogénico.
Una persona que se intoxica con monóxido y cianuro se pueden salvar. En
Panamá existen muertes por sulfuros y CO.
El CO, actúa a nivel del complejo IV. EL CO forma un complejo extremadamente
fuerte con el Fe2+ de la citocromo oxidasa, este complejo es reversible.
Citfe2++ CO↔ CytFe2+(CO)N
El Fe2+ que tiene unido el CO, no suelta los electrones, este complejo de
coordinación se estabiliza y tiene que quedarse en forma +2 con el ligando, de
esta manera los electrones no pueden ser pasados al oxigeno, y es como si el
individuo no respirara. XS
Esto trata introduciendo al paciente en una cámara hiperbárica, se mete en
concentraciones extremadamente elevadas de oxigeno. Al ser la concentración
de oxígeno mucho mayor que la del CO, hay mayor probabilidad que sea el
oxigeno el que desplace al CO de la citocromo oxidasa, se trata con una
oxigenoterapia.
En el caso del CN se une al Fe3+, complejo de coordinación se unen fuertemente,
también es reversible, y no permite que los electrones lleguen al O.
Estos kits ya vienen preparados. La intoxicación con CN se trata con Nitrito de
sodio en conjunto con tiosulfato de sodio, por vía intravenosa. El nitrito de sodio
es un oxidante moderado, pero hay que tener MUCHO cuidado, sobre todo con
los niños.
Nosotros tenemos mucha más Hb, que citocromos oxidasa, estas tienen en
común que son hemoproteínas, entonces la idea es oxidar, hay que sacrificar algo
de Hb (PASAR DE FE+2 → FE3+), y ese cianuro que está bloqueando la cadena
respiratoria, sea desplazado y el que lo recibe es la meta Hb, pero no nos
podemos dar el lujo de tener una cadena respiratoria ENVENENADA.
EL CN, todavía está dentro esta de nosotros, y se elimina gracias a la rhonadasa
una enzima netamente hepática, que más que todo tiene una actividad de
sulfuro transferasa. Ella utiliza al tiosulfato como donador de un átomo de azufre.
El Azufre es transferido del tiosulfato al CN para formar el tiocianato (no es
tóxico) y fácilmente se elimina a través de la orina.
METABOLISMO DE RADICALES LIBRES
Resulta ser que la cadena respiratoria aparentemente tiene otra una función
importante, no solo participa en el proceso de fosforilación oxidativa, el proceso
más importante por el cual la célula adquiere ATP, aparente sobre todo a nivel del
citocromo C, ayuda a la célula a deshacerse de ROS.
Es decir que la cadena respiratoria actúa como un gran depurador de ROS. La
misma cadena respiratoria es generadora de ROS, pero ella misma limpia sus
propios desechos.
Los defectos genéticos, hereditarios, tienen efecto muy similar a los inhibidores,
dan los mismos síntomas que una inhibición de la cadena respiratoria.
NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON) es un defecto genético que
afecta a una de las subunidades proteicas, del complejo I, el daño se da a nivel
del nervio óptico. Las personas tarde o temprano quedan ciegas.
DATITOS DE JOSE
La Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) o Atrofia óptica de Leber es
una degeneración de los gangliocitos de la retina y sus axones, heredada
mitocondrialmente (de la madre a todos sus hijos), que conlleva una pérdida
aguda o subaguda de visión central. Esto afecta predominantemente a varones
adultos jóvenes. Sin embargo la NOHL sólo se transmite a través de la madre ya
que se debe principalmente a mutaciones en el genoma mitocondrial (no el
nuclear) y sólo el óvulo aporta mitocondrias al embrión. La NOHL se debe
habitualmente a una de tres posibles mutaciones puntuales patogénicas en el
ADN mitocondrial. Estas mutaciones afectan a los nucleótidos de las posiciones
11.778, 3.460 y 14.484, respectivamente en los genes de las subunidades ND4,
ND1 y ND6, del complejo I de la cadena de transporte de electrones en las
mitocondrias. Los hombres no pueden transmitir esta enfermedad a sus hijos.
Clínicamente, hay un comienzo agudo de pérdida visual, bilateral y simétrica. Esto
finalmente evoluciona a una atrofia óptica muy severa y una disminución
permanente de agudeza visual.