METABOLISMO DEL TEJIDO ADIPOSO

Metabolismo de los lípidos en los adipocitos blancos humanos
El tejido adiposo blanco es el mayor órgano de almacenamiento de energía del cuerpo (1015 kg en un adulto joven no obeso que es igual a 135.000 kcal). Más del 95% de los lípidos del
organismo se encuentran en el tejido adiposo como triacilgliceroles (TAG) y con pequeñas
cantidades en otros tejidos (Hígado y músculo). En un adulto normal, sólo el tejido adiposo blanco
está presente, el tejido adiposo marrón se encuentra casi desaparecido por completo.
La mayor parte de la energía almacenada proviene de los TG ingeridos que están
presentes en la circulación, incorporados en los quilomicrones. Algunos ácidos grasos (FA)
también se sintetizan en el hígado y los adipocitos a través de la lipogénesis. Para satisfacer las
necesidades energéticas de otros órganos, los TAG se movilizan por el tejido adiposo a través de
la lipólisis proceso que se refiere a la hidrólisis de los TAG en ácido graso (FA) y glicerol.
El tejido adiposo del metabolismo lipídico se encuentra muy regulado por las hormonas
(Insulina y catecolaminas principalmente en humanos) y otros factores como el estado nutricional
(alimentación, el ayuno) y el ejercicio. La integridad de los procesos que regulan el metabolismo de
los adipocitos es esencial para mantener el cuerpo en homeostasis del peso y la desregulación de
estos procesos juegan un papel importante en patologías como la obesidad, resistencia a la
insulina, diabetes tipo 2.
Triglicéridos de síntesis y almacenamiento
La lipogénesis de novo (DNL) es la síntesis de ácidos grasos. La glucosa es su principal
sustrato. Esta se realiza en el hígado y los adipocitos.
.
La contribución del tejido adiposo en la síntesis de ácido grasos de novo está muy bien
definida en los humanos y en particular en situaciones patológicas como la diabetes y la obesidad.
Las enzimas clave para la síntesis de ácidos grasos, ácido graso sintasa (FAS) y acetil coenzima A
carboxilasa 1 (ACC1), están presentes en el tejido adiposo.
En roedores, DNL hepática es muy sensible a las modificaciones hormonales y a las
condiciones nutricionales. La insulina y la glucosa estimulan DNL hepática mientras que el
glucagón y los ácidos grasos poliinsaturados la inhiben.
En humanos alimentados con una dieta alta en carbohidratos, ni DNL, ni la expresión de
los genes lipogénicos (FAS, ACC-1 y SREBP-1c) se incrementan al mismo tiempo en los
adipocitos. Por otra parte, en humanos alimentados con una dieta alta en grasas, DNL hepática se
reduce sin cambios en la concentración del ARNm de los genes lipogénicos en el tejido adiposo.
La regulación de la DNL en los adipocitos y su implicación en patologías como la obesidad aún no
se entienden completamente.
Utilización de los ácidos grasos del plasma
La mayoría de los ácidos grasos utilizados por los adipocitos de la síntesis de TAG se
proporcionan por el plasma, ya sea como ácidos grasos no esterificados unidos a la albúmina
plasmática, o como TAG incorporado en Lipoproteínas ricas en TAG, principalmente en los
quilomicrones en el estados postprandial y VLDL en el estado posterior a la absorción.
La ejecución de los ácidos grasos TG depende en parte del receptor de VLDL, un miembro
del receptor de LDL, que se expresa en el tejido adiposo y se une a la apoproteína E.
Síntesis de triglicéridos
Los ácidos grasos de cadena larga no pueden difundir
pasivamente a través de la
membrana plasmática y su aceptación por adipocitos requiere procedimientos específicos. Los
adipocitos blancos Humanos expresan varios transportadores de ácidos grasos que facilitan y
regulan su transporte
través de la membrana plasmática: la proteína CD36, la proteína de
transporte de ácidos grasos (FATP) y la proteína de unión del ácido graso.
La FATP posee propiedades catalíticas puesto que promueven la conversión de FA en
acil-CoA y por lo tanto puede modular la absorción de la FA mediante la creación de un receptor
intracelular para la
FA. La absorción de los ácidos grasos está regulada en ratas por la
translocación de la membrana transportadora de CD36 de una reserva intracelular de la membrana
al plasma y que este desplazamiento es provocado por contracción y la insulina.
Esto sugiere que en los animales, el mal funcionamiento del transporte de FA podría
desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades tales como resistencia a la insulina, la
diabetes y la obesidad. En humanos, tal redistribución intracelular del transportador de actividades
FAT/CD36 y FATP también puede tener lugar añadiendo un nivel de otros tipos de regulación a
corto plazo de los ácidos grasos, la captación y la desregulación de estos mecanismos también
pueden ser involucradas en el desarrollo de la obesidad.
Los adipocitos blancos en humanos expresan dos LBP diferentes: Los adipocitos lípidos de
unión a proteínas (ALBP o AFABP o aP2) y queratinocitos Lípido de proteína de unión (KLBP).
AP2 se expresa sólo en los adipocitos blancos mientras KLBP se expresa en otra celda tipos.
La producción de acil-coenzima y glicerol 3P
La síntesis de TAG requiere glicerol y ácidos grasos que se transforman en glicerol-3P y
acil-CoAutilizados como sustratos. El glicerol- 3P es producido a partir de la glucosa a través del
primer paso de la glucólisis y de la glicerogénesis. La glucosa entra en los adipocitos a través de la
membrana por los transportadores de glucosa 1 y 4 (respectivamente GLUT1 y GLUT4). La
captación de glucosa celular es controlado por la insulina que promueve la translocación de GLUT4
a la membrana. La proporción de glicerol-3P producido por la glucólisis y por glicerogenesis varía
con el estado nutricional (alimentación del estado o en ayunas).
En el citoplasma de la célula, los ácidos grasos y la coenzima son esterificados en acilcoenzima A (acil-CoA).
Acil-coenzima A esterificación del glicerol-3P: TAG síntesis
En los adipocitos, la biosíntesis de TAG se produce por una sucesivas esterificación de las
funciones alcohólicas del glicerol- 3P por enzimas diferentes llamadas glicerol- aciltransferasas 3fosfato (GPATs), 1-acilglicerol- 3-fosfato aciltransferasa (AGPATs) y diacilglicerol aciltransferasas
(DGATs). Todas las enzimas involucradas en la síntesis de TAG presentan diferentes isoformas y
están codificadas por genes diferentes. En el tejido adiposo las GAPT1, GAPT2, AGAPT2, DGAT1
y DGAT2 están presentes y son las más abundantes, pero la especificidad del tejido y la
especificidad del sustrato de las diferentes isoformas no está completamente claro todavía. La
biosíntesis de TAG tiene lugar principalmente en los microsomas y todas las enzimas que
intervienen en esa vía. Los productos intermedios de esta vía, el ácido lisofosfatídico, ácido
fosfatídico y el diacilglicerol (DAG) están involucrados en las funciones celulares importantes tales
como la transducción de señales.
La lipólisis
Durante la lipólisis intracelular, los TAG se descomponen de manera gradual para formar
ácidos grasos libres y glicerol.
Los TAG son totalmente hidrolizados. La enzima que limita la velocidad de la hidrólisis del
tejido adiposo de TAG a DAG y MAG es la sensible a las hormonas lipasa (HSL, CE 3113),
llamadas así por su capacidad de respuesta a las hormonas: insulina y catecolaminas.
La estimulación de la adenilato ciclasa da lugar a un incremento intracelular de AMP cíclico
(AMPc) concentraciones que a su vez, promueven la activación de cAMP dependiente de la
proteína quinasa A (PKA), que activa a HSL y los resultados de la hidrólisis de los TAG producen
DAG y MAG.
El glicerol producto de la lipólisis es poco re-utilizados por el tejido adiposo y es
transportado por la circulación a otros tejidos (principalmente hígado) con el fin de ser
metabolizado. La liberación de glicerol de los adipocitos depende en parte de un canal de
formación de proteínas integrales de la membrana celular, adiposo acuaporina (AQPap). AQPap es
miembro de una familia de al menos 11 proteínas que funciona como canal de agua. Entre estos,
AQP3, presente en el riñón, AQP9, expresada en el hígado, y AQPap transporta glicerol. AQPap
es reforzada por el ayuno y reprimida por una realimentación por la insulina.
Lipasa sensible a hormonas
HSL está presente en otros tejidos como las glándulas suprarrenales, los ovarios, los
testículos, el tejido adiposo marrón, islotes de páncreas, el corazón y los músculos esqueléticos.
Además de su importante papel en la movilización de ácidos grasos libres, juega un papel
importante en la esteroidogénesis de tejidos de la hidrolasa de ésteres de colesterol y producción
de esteroides.
La primera descripción de los ratones deficientes HSL ha sido informó en el año 2000. La
principal característica del fenotipo es esterilidad masculina debido a que demuestra que
oligospermia la forma testicular de HSL es necesaria para la espermatogénesis. adipocitos blancos
de estos animales son muy grandes, pero el los ratones no son obesos. En el tejido adiposo
blanco, in vitro TAG actividad de la lipasa y la lipólisis inducida por catecolaminas son disminuido,
pero no abolida por completo. Además, el HSL mostrar el resultado de la acumulación de DAG en
los adipocitos, músculo y testículo. Estos hallazgos sugieren que la HSL es la limitante de la
velocidad enzimas para la hidrólisis DAG en el tejido adiposo. El residuo de la actividad lipolítica
podría explicarse por la presencia de uno o más TAG adicionales de lipasa intracelula.
Las perilipinas
Perilipins son una familia de fosfoproteínas que recubren las superficies de las gotas de
almacenamiento intracelular en los adipocitos marrones, blancos y células esteroidogénica donde
la lipólisis parece ser únicamente sensibles a la regulación que está mediada por PKA. La
abundancia de perilipina es aproximadamente de 0,25-0,5% de la proteína celular total. Las
Perilipinas están codificadas por un solo gen (Plin) y la expresión de la proteína se incrementa
durante la diferenciación de preadipocitos a adipocitos.
Funciones de perilipinas
Las perilipinas se multiplican en respuesta para a aumentar el AMPc intracelular. La región
contiene comúnmente sitios de consenso para la fosforilación por parte de la PKA,y otros tres sitios
de la PKA se encuentran dentro de la región única de la A, pero no la isoforma B. Las perilipinas
fosforiladas pueden servir como una proteína de acoplamiento sensible a las hormonas lipasa, que
permite la asociación de la lipasa sólo cuando las células son estimuladas por hormonas. Por otra
parte, la conformación de cambios de las perilipinas al ser fosforiladas pueden exponer las gotas
de lípidos, facilitando la posterior hidrólisis.
Reglamento de la lipólisis
El reglamento de la lipólisis es esencial para asegurar un adecuado suministro de lípidos a
los tejidos que utilizan ácidos grasos libres. Varios factores hormonales endocrinos participan en la
regulación de la lipólisis.
Estimulación de la lipólisis
Las catecolaminas son los únicos hormonas para estimular notablemente la lipólisis en el
hombre. Estas hormonas pueden alcanzar el tejido adiposo a través de la circulación general
(principalmente adrenalina) [103] o a través de la inervación simpática (noradrenalina).
Su acción está mediada por los tres subtipos diferentes que activan a la cascada lipolítica.
Los datos in vivo mediante técnicas de microdiálisis, muestran que los tres subtipos de AR
participan en la regulación in vivo de la lipólisis humanos.
Las catecolaminas tienen efectos permisivos inducidos por la lipólisis en las células de
grasa, tales como los glucocorticoides y hormonas tiroideas, así como la hormona de crecimiento y
las hormonas esteroides sexuales.
El papel de la glucosa en la regulación de la lipólisis es claro. La exposición de los
adipocitos T3-F442A de 32h a un medio sin glucosa lleva a una disminución de la HSL ARNm y
HSL total de la actividad, que fue revocada por la re-administración de glucosa durante 12 horas.
La inhibición de la lipólisis
La insulina es la hormona antilipolítica más potente en el tejido adiposo como en otros
tejidos. La insulina es central para la regulación de las acciones anabólicas de las células grasas,
mediante la estimulación de la captación de glucosa, estimulando la absorción de ácidos grasos
libres a través de la acción de la LPL en circulación TAG, la inhibición de la lipólisis, y posiblemente
mediante la estimulación de la síntesis de novo de ácidos grasos.
La lipólisis en sujetos normales es extremadamente sensible a la acción de la insulina.
El primer paso en la acción de la insulina es la unión a receptores específicos. A partir de
entonces, una serie de procesos intracelulares se inician a través de la autofosforilación del
receptor de la tirosina cinasa y la activación de la fosforilación de los receptores más diversos de
sustrato intracelular de la insulina. La acción de la insulina sobre las medidas concretas en la
cascada lipolítica se ejerce a través de una estimulación del subtipo de fosfodiesterasa PDE-3,
causando una disminución en el nivel intracelular de la concentración intracelular de AMPc. En
vivo, la inhibición selectiva de la PDE-3 puede abolir por completo el efecto antilipolítico en el tejido
adiposo humano. PDE-3 puede ser estimulada por un receptor de señalización de la insulina a
través de varios pasos de la fosforilación intracelular, dando lugar a una activación de la fosfatidil
inositol 3-quinasa (PIK-3).
Prostaglandinas E1 y E2 también han demostrado ser potentes inhibidores de la lipólisis en
el tejido adiposo humano in vitro, a raíz de la unión a la membrana de la superficie celular.
Lipólisis Basal
La lipólisis basal suele ser indetectable en el tejido adiposo de los animales. Un artefacto
del sistema in vitro de incubación parece poco probable ya que una actividad lipolítica basal se
encuentran también en vivo.
Los mecanismos responsables para el mantenimiento de la tasa de lipólisis basal aún se
desconocen. Sin embargo, varios estudios demostraron que el tamaño de las células grasas
pueden ser de importancia para la tasa de lipólisis basal, ya que hay una correlación positiva entre
la tasa basal de la lipólisis y el tamaño de las células de grasa.
Diferencias regionales en la lipólisis
Muchos estudios han demostrado que el tejido adiposo humano es heterogéneo con
respecto a la capacidad de respuesta y el metabolismo. Tanto en los hombres como en las
mujeres, la mayor actividad lipolítica de las catecolaminas se encuentran en el depósito de grasa
visceral, seguido por la región abdominal subcutánea (el depósito de grasa corporal mayor) y la
menor actividad en los depósitos de grasa subcutánea periférica (es decir, los glúteos y femorales).
El aumento de catecolaminas-lipólisis inducida en las células de grasa visceral parece ser
debido al incremento en la expresión de 1 - y 2-RA y el mejoramiento de la función 3-AR. Por otra
parte, la disminución de la acción de la insulina antilipolítica parece estar vinculada a una
disminución de la afinidad del receptor de la insulina, junto a una inhibición del deterioro postreceptor de la tasa de lipólisis.
Las diferencias regionales en los depósitos de grasa subcutánea es más pronunciada en
mujeres que en hombres, lo que puede contribuir a las diferencias de género muy conocido en la
acumulación de grasa. Las diferencias regionales en la lipólisis entre los diferentes depósitos de
grasa son también más pronunciado en los sujetos obesos y están influenciados por la modulación
fisiológica de la lipólisis.
Modulación fisiológica del metabolismo de etiquetas en los estados post-prandial, después
de la absorción, y el hambre
Después de una comida, grasa de la dieta es absorbido por el intestino y se secreta a la
circulación en forma de quilomicrones. Algunos FA también se sintetizan en el hígado. En los
adipocitos, la mayoría de los FA recién sintetizadas se almacenan como TAG. En el hígado, la
nueva síntesis de FA están dirigidos a la síntesis de TAG en vez de la oxidación mitocondrial.
La carnitina palmitoil transferasa I (CPT 1), que cataliza la formación de acilo de cadena
larga-carnitina a partir de ácidos grasos activados y carnitina, obligándolos a la oxidación, es
inhibida por el alto contenido de tissu malonil-CoA reductasa. La nueva síntesis de FA son
secretadas como TAG incorporado a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Al llegar el
endotelio capilar, el TAG en los quilomicrones y VLDL son masivamente hidrolizado por la
lipoproteína lipasa (LPL). Mientras LPL se activa, la actividad es rápidamente reprimida porla
desfosforilación después de una comida. Esto está probablemente relacionado con el rápido
aumento de la concentración de insulina circulante en combinación con un aumento en la afinidad
de los receptores adrenérgicos in situ.
Entre las comidas, en situaciones de post-absorción y el ayuno, hay una demanda alta de
ácidos grasos libres y la oxidación de lípidos puede dar más del 70% del gasto total de energía del
cuerpo. El estado de ayuno se acompaña de aumento de la actividad de la lipólisis, que a su vez
es causada por varios factores: un aumento nocturno de la tasa de lipólisis, un aumento de la tasa
de lipólisis basal (experimentos in vitro solamente), una disminución de las concentraciones de
insulina circulante, y un aumento de la acción lipolítica de las catecolaminas
La modulación del metabolismo patológico de etiquetas en la obesidad
La obesidad, generalmente se define como un índice de importante problema de salud en
la masa corporal (IMC) de 30 kg/m2, ya que es un factor de riesgo para la resistencia a la insulina,
hipertensión, diabetes y enfermedades cardiovasculares.
De hecho, la obesidad puede ser considerada como un trastorno de almacenamiento de
energía con una cantidad excesiva de TAG total de tejido adiposo. Esta aparente discrepancia
entre la acumulación de ácidos grasos libres y TAG no está claro. Sin embargo, hay problemas de
determinación de la tasa de lipólisis verdadera de la obesidad en relación a las diferencias
regionales de la lipólisis, las diferencias de sexo, superior o inferior de la obesidad, y la
determinación del denominador para expresar la lipólisis.
In vitro, la obesidad se acompaña de un aumento de la lipólisis basal en los adipocitos
abdominales subcutáneos. Una posible explicación es la fuerte influencia del tamaño de los
adipocitos en la tasa de lipólisis basal, que aumentan con el tamaño de los adipocitos.
Por otro lado, hay una fuerte evidencia tanto in vivo como in vitro, de la existencia de
resistencia a las catecolaminas lipolítica, en particular, en la parte superior del cuerpo del sujeto
obeso. Se ha demostrado que incluso los niños con obesidad son resistente a la acción de las
catecolaminas sobre la lipólisis en vivo.
Los mecanismos moleculares que subyacen a la regulación de la lipólisis en los adipocitos
de sujetos con obesidad severa, se acompañan de una disminución de la capacidad lipolítica de
ladipocito cuando la lipólisis se expresa por gramo de las células de grasa.
LPL es un regulador clave de la acumulación de grasa en las zonas adiposas, desde tejido
adiposo humano del cual se deriva la mayoría de sus lípidos para el almacenamiento de la
circulación de TAG (de quilomicrones y VLDL).