Nuevas dianas terapéuticas en el melanoma

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151.652
TERAPÉUTICA
DERMATOLÓGICA
Nuevas dianas
terapéuticas
en el melanoma
Rosa M. Martía, Maritza E. Mayorgaa,b,
Ana M. Pérez de Santosa,b, Annabel Sorollab,c,
Xavier Dolcetb,c, Judit Pallarésc, Josep M. Casanovaa,
Manel Baradada, Ramón Egidoc y Xavier Matias-Guiuc
a
Unidad de Dermatología. Hospital Universitario Arnau de Vilanova.
Universitat de Lleida. Lleida. España.
b
Laboratorio de Investigación. Hospital Universitario Arnau de Vilanova.
Universitat de Lleida. Lleida. España.
c
Servicio de Anatomía Patológica y Genética Molecular. Hospital
Universitario Arnau de Vilanova. Universitat de Lleida. Lleida. España.
El melanoma cutáneo es una de las neoplasias cuya
incidencia está aumentando más en los últimos años (un
3-8% anual). No obstante, los datos epidemiológicos
apuntan a que, en todo el mundo, la mortalidad actual
del total de pacientes diagnosticados de melanoma
(11%) ha disminuido sensiblemente respecto a la registrada en la década de los sesenta (60%). Este hecho se
ha atribuido, entre otras causas, a un incremento en el
diagnóstico precoz de esta neoplasia y, consecuentemente, en el tratamiento quirúrgico del tumor primario
en las primeras fases de la enfermedad. Sin embargo,
apenas se ha avanzado nada en el tratamiento del melanoma diseminado, extraordinariamente resistente a los
tratamientos antineoplásicos convencionales, como la
radioterapia o la quimioterapia. La mediana de supervivencia de los pacientes con metástasis a distancia es de
tan sólo 6-8 meses. Por ello, y por el grupo de edad en el
que incide, el melanoma sigue causando una mortalidad
desproporcionada en individuos jóvenes o de mediana
edad. En Estados Unidos se calcula una pérdida media
de 18,6 años de vida potencial por cada persona que
muere por melanoma, una de las tasas más altas registradas en personas adultas afectas de cáncer1.
Todos estos hechos hacen que se investigue intensamente en todo el mundo sobre nuevas estrategias terapéuticas
aplicables al melanoma diseminado. Entre ellas cabe destacar la inmunoterapia, la terapia génica y los tratamientos
contra las llamadas «nuevas dianas terapéuticas»2,3.
Este trabajo ha sido pacialmente subvencionado por una ayuda FIS
(n.o exp.: PI060832).
Correspondencia: Dra. R.M. Martí Laborda.
Departamento de Medicina. Unidad Docente. Hospital Universitario
Arnau de Vilanova. Universidad de Lleida.
Avda. Alcalde Rovira Roure, 80. 25198 Lleida. España.
Correo electrónico: [email protected]
Denominamos dianas terapéuticas a moléculas, generalmente proteínas, cuya expresión o sobreexpresión
confiere a la célula tumoral el fenotipo que define las
neoplasias, es decir, capacidad de crecimiento ilimitado,
invasión y metástasis. Consideraremos que una de estas
moléculas puede ser una diana terapéutica si somos capaces de diseñar fármacos que actúen sobre ella de forma específica, en general inhibiendo su función e impidiendo, por tanto, una o varias de las características
celulares de malignidad. La principal ventaja del tratamiento antineoplásico mediante fármacos contra dianas
moleculares es la especificidad. Por un lado, los tratamientos antineoplásicos convencionales actúan de forma inespecífica tanto sobre las células neoplásicas
como sobre células normales de todos los tipos celulares, y por ello poseen una gran toxicidad que, como se
sabe, se traduce en náuseas, vómitos, alopecia, leucocitopenia, anemia, trombocitopenia, etc. En cambio, los
tratamientos contra dianas moleculares pueden diseñarse contra moléculas que sólo se manifiesten de forma alterada en las células neoplásicas y, por tanto, apenas
afecten al resto del organismo, con lo que se disminuye
los efectos secundarios. Otra ventaja de la especificidad
es la de discriminar entre grupos de pacientes aparentemente iguales. Por ejemplo, actualmente, en el adenocarcinoma de mama, sólo reciben tratamiento con el
nuevo fármaco trastuzumab (Herceptin®) las pacientes
con tumores que tienen activado el oncogén c-erb-B2.
En estas pacientes, la proteína codificada por ese gen
sería la nueva diana terapéutica4.
TABLA I. Fármacos contra dianas terapéuticas
en el melanoma
1. Contra dianas localizadas en las propias células tumorales
1.1. Contra moléculas encargadas de estimular el crecimiento
y/o impedir la muerte celular
1.1.1. Inhibidores de receptores de superficie (inhibidores
de c-Kit, PDGFR, EGFR)
1.1.2. Inhibidores de proteínas de la cascada de las MAP
cinasas
1.1.2.1. Inhibidores de la farnesil transferasa (actúan
sobre RAS)
1.1.2.2. Inhibidores de RAF
1.1.2.3. Inhibidores de MEK
1.1.3. Inhibidores de la vía PI3K/Akt (análogos de la
rapamicina)
1.1.4. Fármacos contra moléculas antiapoptóticas (terapia
antisentido anti-Bcl2)
1.1.5. Inhibidores del proteasoma
1.2. Contra moléculas encargadas de facilitar la invasión y/o las
metástasis (moléculas de adhesión)
1.2.1. Terapia antiintegrinas
1.2.1.1. Antagonistas de las integrinas
1.2.1.2. Desintegrinas
1.2.1.3. Anticuerpos antiintegrinas
1.2.1.4. Nanopartículas contra integrinas
2. Contra dianas localizadas en el entorno tumoral:
fármacos antiangiogénicos
2.2. Anticuerpos anti-VEGF o inhibidores de VEGF
o de sus receptores
2.2. Talidomida y derivados
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Mitógenos
Factores de
crecimiento
Ras
TRAF2
PI3K
B-RAF
PTEN
PDK 1/2
Rac 1/2/3
MLKs ASK1 MEKK1
MEK1/2
AKT/PKB
ERK1/2
MKK3/6
MKK4/7
p38
JNK
NF-κβ
c/Ap
FLIP
Bclx-L
c-Fos, Stat 1/3
CREB, Elk-1
ATF2
c-jun
Figura 1. Vías activadoras en el melanoma. Un 15-30% de los melanomas tienen mutaciones activadoras de N-Ras, un 25-70% tienen mutaciones activadoras de B-RAF (en su gran mayoría V600E), más del 50%
tienen pérdida de expresión de PTEN con mutaciones de PTEN en un
10%, la mayoría con activación de NF-κB. Además el melanoma puede
expresar receptores como C-kit, PDGFR y EGFR1 que podrían ser utilizados como dianas terapéuticas. (Modificado de Sosman et al6.)
206
De forma simplificada, podemos decir que las dianas
del tratamiento antineoplásico estarían localizadas fundamentalmente en dos tipos de estructuras5. La mayoría están localizadas en las propias células tumorales y son moléculas encargadas de favorecer la proliferación, inhibir
la apoptosis (o muerte celular programada) o incrementar los mecanismos celulares de invasión y diseminación.
Sin embargo, también podemos considerar dianas terapéuticas las moléculas del entorno del tumor localizadas
en estructuras vecinas que favorezcan el crecimiento de
las células neoplásicas como, por ejemplo, las moléculas
que intervienen en la angiogénesis (tabla I). El número de
posibles dianas terapéuticas en el melanoma ha ido aumentando a medida que se ha ido conociendo mejor la
biología molecular de este tumor y sintetizando diversos
fármacos contra alguna de las moléculas implicadas en
favorecer su crecimiento. Por lo que hasta ahora se puede deducir de los primeros ensayos clínicos o preclínicos,
se podría emplear dichos fármacos como únicos agentes
terapéuticos o combinados entre sí o con citostáticos
para aprovechar sinergias que aumenten su eficacia6,7.
DIANAS TERAPÉUTICAS LOCALIZADAS
EN LAS PROPIAS CÉLULAS TUMORALES
Dianas terapéuticas encargadas de estimular
el crecimiento celular y/o impedir la apoptosis
Se sabe que las mutaciones genéticas que se puede ver
en las células malignas pueden ser mutaciones que actiPiel. 2007;22(4):205-11
ven oncogenes (genes que estimulan el crecimiento o impiden la muerte celular) o mutaciones que inactiven genes supresores de tumor (genes que frenan el crecimiento o favorecen la muerte celular). Desde el punto de
vista técnico, es mucho más factible sintetizar un fármaco que inhiba la función de una proteína sobreexpresada
(como resultado de la activación de un oncogén) que sintetizar un fármaco que restaure la función de un proteína
(que se ha perdido por inactivación de un gen supresor
tumoral). Por ello, muchas de las moléculas pertenecientes a este grupo de dianas terapéuticas son factores de
crecimiento, receptores de éstos o proteínas involucradas en las vías de señalización intracelular, con efecto
proproliferativo o antiapoptótico, la mayoría producto
de oncogenes5. En el melanoma, se ha descrito la activación de varias de estas vías moleculares (fig. 1), ya sea a
través de mutaciones genéticas específicas (B-RAF, NRAS, PTEN) como a cambios en la expresión de algunas
proteínas (PTEN, bcl-2, NF-κB, CDK2, ciclina D1)6. Por
ello se ha propuesto el empleo de diversos agentes farmacológicos capaces de bloquear alguna de estas vías.
Por ejemplo, inhibidores de diferentes receptores de superficie para factores de crecimiento (como imatinib,
que inhibe c-kit, y PDGFR y gefitinib o erlotinib, que inhiben EGFR); inhibidores de proteínas de la cascada de las
MAP cinasas (como los inhibidores de la farnesil tranferasa, por ejemplo, el denominado R115777 –que actúan
sobre RAS–, los inhibidores de RAF –como sorafenib–,
los inhibidores de MEK –como PD-0325901–); inhibidores de la vía PI3K/Akt (como los análogos de la rapamicina denominados CCI-779 y RAD00, que inhiben mTOR);
fármacos contra moléculas antiapoptóticas (como oblimersen, que bloquea la síntesis de bcl-2-), y los inhibidores del proteasoma, etc.6,7. De los múltiples fármacos sintetizados contra estas dianas, comentaremos dos de los
que están actualmente más en auge, la terapia antisentido contra bcl-2 y los inhibidores de B-RAF y dos de los
grupos de fármacos que actualmente tenemos en estudio
en el Hospital Arnau de Vilanova y la Universidad de
Lleida, el STI571 y los inhibidores del proteasoma.
Bcl-2 es una proteína antiapoptótica que está sobreexpresada en muchas neoplasias malignas, concretamente
en el 80% de los melanomas. Esta sobreexpresión, al impedir la apoptosis, favorece la supervivencia celular.
Como terapia antisentido contra Bcl-2 se ha sintetizado
un fármaco, denominado oblimersen, capaz de bloquear
el ARN mensajero de Bcl-2 e impedir así la síntesis de la
proteína. El primer ensayo clínico en el que se combinó
oblimersen y DTIC obtuvo unos resultados aceptables
que animaron a diseñar un segundo ensayo aleatorizado
con un grupo de pacientes que sólo recibían DTIC y un
grupo que recibía DTIC más oblimersen. En el grupo que
recibía oblimersen se observó un aumento en la tasa de
respuestas objetivas y en el tiempo libre de enfermedad,
pero no un aumento de la supervivencia5-8. No obstante,
los autores del trabajo opinaron que se debía a que el
tiempo de seguimiento era demasiado corto, dato que
parece confirmarse en un resumen que presentaron en
la reunión de la ASCO de 20059.
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A
B
Figura 2. Comparación de la inmunorreactividad de C-kit en dos casos de melanoma primario y su metástasis ganglionar. A: persistencia de la
expresión de C-kit en las células metastásicas. B: pérdida de expresión de C-kit en la metástasis ganglionar.
207
En cuanto a los inhibidores de RAF, RAF es una familia de proteínas que intervienen en la vía de señalización
intracelular de las MAP cinasas, vía en la que también
intervienen las proteínas RAS. Esta vía regula la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Se
ha visto que B-RAF está mutada en el 25-70% de los melanomas, y que en la mayoría de los casos se produce
siempre la misma mutación, que consiste simplemente
en la sustitución de ácido glutámico por una valina en la
posición 600 (V600). Un 15-30% de los melanomas presentan también mutaciones de RAS, que forma parte de
la misma vía de señalización intracelular. Curiosamente,
también se han detectado mutaciones de B-RAF, de significado biológico aún incierto, en el 80% de los nevos
melanocíticos benignos. Todo ello ha llevado a pensar
que B-RAF sería una buena diana terapéutica en el melanoma10. De hecho, se ha comprobado que el fármaco denominado BAY43-9006 o sorafenib, capaz de inhibir la
forma mutada de B-RAF, induce in vitro la muerte celular por apoptosis en líneas celulares de melanoma11. Sin
embargo, la eficacia clínica de sorafenib como único
fármaco para el tratamiento del melanoma diseminado
es contovertida12,13. En el primer ensayo clínico, que incluía a 39 pacientes, utilizando únicamente BAY43-9006
se consiguió 1 respuesta completa y 7 respuestas menores. En el segundo ensayo, al añadir carboplatino y paclitaxel, el número de respuestas parciales aumentó a
11. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo multicéntrico aleatorizado, en el que un grupo de pacientes
recibirá sólo carboplatino y paclitaxel y otro grupo recibirá además BAY43-9006 con el fin de comprobar si realmente este fármaco incrementa la efectividad de los citostáticos5-8.
En el Hospital Arnau de Vilanova y la Universidad de
Lleida estamos estudiando in vitro el efecto de diversos
fármacos en el crecimiento de líneas celulares de melanoma. Entre ellos se encuentran: a) un inhibidor de las
tirosincinasas, denominado STI571 o imatinib, y b) varios inhibidores del proteasoma (bortezomib o PS341,
MG-132, epoximicina y ALLN).
STI571, quizá más conocido por su nombre comercial
Glivec® o como mesilato de imatinib, es un fármaco que
inhibe de forma selectiva la actividad tirosincinasa de la
molécula ABL y de receptores de factores de crecimiento como PDGFR-α y PDGFR-β (receptores del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF]) y C-kit
(receptor de factor de crecimiento de células madre
[SCF]). Actualmente ya está aceptada su indicación clínica para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica
que posee de forma constitutiva una activación de ABL
y de los tumores de la estroma gastrointestinal (GIST)
que poseen una activación constitutiva de C-kit14. La posibilidad de que STI571 sea efectivo en el melanoma ha
estado en discusión, ya que, aunque las células de melanoma expresan todas la dianas terapéuticas de STI571,
es decir, C-kit, ABL y PDGFR-α y β, se ha visto que la
expresión de C-kit disminuye en la progresión tumoral15
(fig. 2). Es más, la pérdida de C-kit se ha relacionado
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150
150
TPR-2
Número de células
(% respecto al control)
Número de células
(% respecto al control)
A
100
50
0
100
50
0
0
B
M38
1
STI571(µm) 6 días
5
0
C
150
K562
Número de células
(% respecto al control)
Número de células
(% respecto al control)
5
150
M6
100
50
0
100
50
0
0
1
STI571(µm) 6 días
5
0
1
STI571(µm) 6 días
5
Figura 3. Valoración mediante tinción azul de tripán de la viabilidad de varias líneas celulares de melanoma tras su exposición a diferentes
concentraciones de STI571 (imatinib) durante 6 días. A: disminución de la viabilidad celular de dos líneas celulares de melanoma (TPR-2 y M38)
sensibles a STI571. B: viabilidad celular conservada en una línea celular de melanoma (M6) resistente a STI571. C: sensibilidad frente a STI571
de una línea de leucemia mieloide crónica (K562), utilizada como control positivo del ensayo. Los resultados se presentan como porcentaje de
respuesta respecto al control. Cada experimento se llevó a cabo por triplicado en tres ocasiones diferentes.
Control
Control
M17
TPR-2
150
150
97%
87%
120
120
90
90
60
60
30
30
0
0
100 101 102 103 104
100 101 102 103 104
FL1-C c-kit
Ratón IgG1 FITC
Control
M32
M40
150
150
35%
8%
120
120
90
90
60
60
30
30
0
0
100 101 102 103 104
100 101 102 103 104
Ratón IgG1 FITC
FL1-C
Control
208
1
STI571(µm) 6 días
Figura 4. Valoración de la expresión de C-kit en distintas líneas celulares de melanoma mediante citometría de flujo. Tanto las líneas
que expresan altos porcentajes de células C-kit+ (TPR-2 y M17)
como las que expresan bajos porcentajes de células C-kit+ (M17 y
M40) pueden ser sensibles a STI571 (TPR-2 y M32) o resistentes a
STI571 (M17 y M40).
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con una aumento en la capacidad metastásica del melanoma16. Sin embargo, en nuestro estudio17, STI571 inhibía la proliferación de 8 de las 19 líneas celulares de melanoma (tanto derivadas de tumores primarios como de
metástasis cutáneas y viscerales) (fig. 3). Dicha actividad no pudo relacionarse con la expresión o función de
las dianas conocidas de STI571, coincidiendo con otros
autores en la posibilidad de que STI571 pueda tener una
diana aún no conocida en el melanoma18,19. Respecto a
PDGFR-α y β y ABL, fue imposible establecer ninguna
correlación, pues todas estas moléculas se expresaban
en porcentajes altos tanto en las líneas sensibles a
STI571 como en las resistentes. Respecto a C-kit, la expresión era mucho más variable, pero cuando intentamos correlacionarla con la respuesta a STI571, el estudio estadístico resultó no significativo (fig. 4). Por otro
lado, el análisis de la única mutación de C-kit descrita
en melanoma (localizada en el exon 11) fue negativo
(fig. 5). Finalmente, no se encontró fosforilación basal,
es decir activación basal, de C-kit en ninguna de las líneas estudiadas. Frente a estos resultados y los datos que
provienen de varios ensayos clínicos20, parece que, de
momento, no se puede apoyar la aplicación clínica de
STI571 como único agente en el melanoma diseminado6.
Únicamente si en un futuro se identifica más claramente
sobre qué diana terapéutica actúa, se podrá seleccionar
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Figura 5. Análisis mutacional del
exón 11 del gen C-kit en una de
las líneas celulares de melanoma.
La configuración corresponde a
su forma silvestre, es decir, indica
ausencia de mutaciones en esta
localización.
a los pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento, ya sea de forma aislada o asociado a citostáticos.
Para finalizar este apartado, comentaremos qué perspectivas tiene el uso de inhibidores del proteasoma en
el melanoma diseminado. El proteasoma es un complejo
enzimático encargado de la degradación de las proteínas de origen intracelular, en contraposición a los lisosomas, que se encargan de la degradación de las proteínas de origen extracelular. Muchas de las proteínas que
degrada el proteasoma son proteínas implicadas en las
vías de proliferación y apoptosis como, por ejemplo,
proteínas del ciclo celular como las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina, la proteína proapoptótica
p53, la proteína antiapoptótica Bcl-2 o el factor de transcripción NF-κB. Se ha visto que inhibiendo el proteasoma se induce apoptosis celular y que, no se sabe por qué
mecanismo, esta inducción de la apoptosis es muchísimo más marcada en las células malignas que en las células normales. Pero, además, se ha visto que la inhibición
del proteasoma no únicamente induce apoptosis de forma directa, sino que sensibiliza indirectamente las células neoplásicas a la apoptosis inducida por la quimioterapia o la radioterapia. Este efecto probablemente se
produciría mediante la inhibición de NF-κB21,22. Por ello
el proteasoma podría ser una muy buena diana terapéutica en neoplasias como el melanoma, tan resistente a la
apoptosis inducida por las terapias antineoplásicas convencionales. Los inhibidores del proteasoma que está
utilizando nuestro grupo se denominan MG-132, epoxomicina, ALLN y bortezomib o P341. Según los experimentos in vitro realizados hasta ahora, todos ellos son
capaces de inducir apoptosis en mayor o menor grado
en líneas celulares de melanoma (datos no publicados).
Respecto a lo que hay publicado sobre este tema, el primer ensayo clínico realizado administrando únicamente
bortezomib (PS341) no dio resultados satisfactorios23.
Sin embargo, en experimentación animal, parece ser
que la asociación con un citostático, como es la temozolamida, aumenta claramente la sensibilidad de las célu-
las de melanoma al bortezomib24, como era de esperar
por los estudio in vitro25. Por ello se ha iniciado un segundo ensayo que combina bortezomib y temozolamida6
cuyos resultados, que indican una disminución en la activación de NF-κB en sangre periférica y una disminución de la translocación nuclear de NF-κB en los tumores después del tratamiento, son esperanzadores.
Dianas moleculares que median los mecanismos
de invasión y metástasis: terapia antimoléculas
de adhesión
El grupo principal de dichas dianas moleculares son
las moléculas de adhesión. Los fármacos antimoléculas
de adhesión actúan tanto impidiendo la adhesión célula
a célula como la adhesión de las células malignas a las
proteínas de la matriz extracelular: el primer tipo de interacción permite la liberación de las células neoplásicas de las células vecinas, la adhesión de las células
neoplásicas al endotelio vascular, lo que les permite entrar y salir del torrente circulatorio y linfático, y la adhesión a las células de otros tejidos, como, por ejemplo,
los metastásicos. El segundo tipo de interacción permite
el avance de las células neoplásicas a través de los tejidos y las membranas basales y la secreción de metaloproteasas o enzimas degradadoras de las proteínas de la
matriz extracelular. De hecho, las células de melanoma
expresan un conjunto de moléculas de adhesión muy
distinto del que expresan los melanocitos normales, especialmente de la familia de las integrinas (aumento de
αvβ3, α4β1, α2β1 y αIIbβ3, disminución de α6β1 y αvβ5)
y de la superfamilia de las inmunoglobulinas (aumento
de MUC18/MCAM e ICAM-1, disminución de VCAM).
Entre ellas destacaremos la integrina αvβ3, cuyo ligando es la proteína de la matriz extracelular denominada
vitronectina. La integrina αvβ3 está intensamente expresada en el melanoma, expresión que se ha relacionado
con el paso de la fase de crecimiento radial a la fase
de crecimiento vertical. Algunos de los fármacos antiintegrinas que se está estudiando en el melanoma son:
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a) antagonistas de las integrinas como cilengitida, un
péptido cíclico RGD que inhibe αvβ3 y αvβ5; b) desintegrinas, como eristostatina; c) anticuerpos antiintegrinas,
como vitaxin o MEDI-522 o como CNTO95, ambos contra integrinas βv, y d) nanopartículas contra integrinas.
Los primeros ensayos clínicos con el anticuerpo antiαvβ3 MEDI-522 indican que no es efectivo sobre el melanoma si se emplea como agente único, por lo que se
ha utilizado en combinación con dacarbazina6,26.
Es interesante comentar que este tipo de moléculas
de adhesión, las integrinas, están íntimamente conectadas con cinasas intracelulares como la cinasa de adhesión focal (FAK) y la cinasa ligada a las integrinas (ILK),
por lo que su activación, además de participar en los
mecanismos de migración y metástasis, participa en la
tendencia a la proliferación y supervivencia celular. De
este modo, la terapia antimoléculas de adhesión puede
afectar a los mecanismos de invasión y metástasis, pero
también inhibir la proliferación e inducir la apoptosis de
las células neoplásicas y, finalmente, dado que la pared
vascular también expresa moléculas de adhesión, actuar
como fármacos antiangiogénicos26.
210
DIANAS TERAPÉUTICAS LOCALIZADAS
EN EL ENTORNO TUMORAL: FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS
El melanoma es un tumor asociado a una intensa angiogénesis que permite y mantiene el crecimiento tumoral y facilita su actividad metastatizante. Por ejemplo, el
aumento en los valores séricos del factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF) se ha asociado a un aumento del potencial metastásico de este tumor y a un
peor pronóstico. Estos hechos indican que la terapia antiangiogénica es probablemente otra de las estrategias
terapéuticas que pueden ser útiles en el melanoma.
Como fármacos antiangiogénicos se han utilizado fundamentalmente sustancias contra el VEGF o sus receptores (VEGFRs) (ya sean anticuerpos bloqueadores o inhibidores) y talidomida y su derivado lenalidomida
(CC5013)8. El efecto antiangiogénico de la talidomida y
de sus derivados se sumaría a su ya conocido efecto inmunodulador. Recientemente se han publicado los datos de un ensayo clínico en el que se administraba talidomida en asociación a temozolamida. Los resultados
no son despreciables, ya que es un tratamiento bien tolerado y con eficacia moderada a pesar de haberlo administrado a un grupo de pacientes con melanoma diseminado ya tratado previamente27. Bevacizumab es un
anticuerpo IgG humanizado contra VEGF. Se ha empleado en el melanoma como único fármaco, sin mucho éxito, o asociado a quimioterapia estándar o a interferón
alfa. Se ha propuesto además su administración conjunta con erlotinib (inhibidor del receptor 1 del factor de
crecimiento epidérmico [EGFR-1]) con la esperanza de
obtener un efecto sinérgico similar al obtenido en el carcinoma renal de células claras o algunos tipos de carcinoma pulmonar6,8. También hay ensayos clínicos que
combinan talidomida y un inhibidor de VEGFR-2 (semaxanib)28.
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Por otra parte, algunos de los fármacos que inhiben la
proliferación de las propias células de melanoma pueden actuar también sobre las células vasculares, por lo
que pueden inhibir el crecimiento del tumor por dos
vías distintas de forma simultánea. Ya hemos comentado que muchos de los fármacos antiintegrinas tienen
también un efecto antiangiogénico. Por otro lado,
BAY43-9006 (sorafenib), además de inhibir B-RAF, tiene
un efecto inhibidor en varios receptores con actividad
tirosincinasa, como los receptores 2 y 3 del factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2 y VEGFR3), PDGFR-β y C-kit. También se ha propuesto utilizar
otros inhibidores de tirosincinasas, empleados ya en
otros tipos de cáncer, como en el carcinoma renal, que
actúan al mismo tiempo sobre VEGFR y otras dianas.
Entre ellos se encuentran SU011248 y AG13736 (que inhiben VEGFR-2, PDGFR y C-kit) o ZD6474 (que inhibe
VEGFR-2 y EGFR-1)12.
El futuro de la aplicación clínica de alguno de estos
nuevos fármacos presenta aún muchos interrogantes.
De momento, los datos procedentes de los estudios preclínicos y de los primeros ensayos clínicos indican que
probablemente la actuación sobre una sola vía de activación celular no sea suficiente para detener el crecimiento del melanoma. Es posible que, a diferencia de lo
que ocurre con la leucemia mieloide crónica o los GIST,
la biología del melanoma no presente ningún punto tan
susceptible para una intervención externa. El diseño de
ensayos clínicos en los que se intente combinar la actuación sobre dos vías o el efecto de citostáticos requiere
una elección muy rigurosa de los productos que se va a
combinar, basada en los conocimientos preclínicos previos. Si no se realiza de esta forma, es posible que se
menosprecien a priori algunas interacciones sinérgicas
importantes o que se trabaje sobre combinaciones que
no tienen ningún futuro. Esperemos que en 5-10 años
tengamos una respuesta6,7.
BIBLIOGRAFÍA
1. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet.
2005;365:687-701.
2. Danson S, Lorigan P. Improving outcomes in advanced malignant melanoma:
update on systemic therapy. Drugs. 2005;65:733-43.
3. Tsao H, Sober AJ. Melanoma treatment update. Dermatol Clin. 2005;23:323-33.
4. Plosker GL, Keam SJ. Trastuzumab: A review of its use in the management of
HER2-positive metastatic and early-stage breast cancer. Drugs. 2006;66:449-75.
5. Flaherty KT. New molecular targets in melanoma. Curr Opin Oncol.
2004;16:150-4.
6. Sosman JA, Puzanov I. Molecular targets in melanoma from angiogenesis to
apoptosis. Clin Cancer Res. 2006;12:S2376-83.
7. Flaherty KT. Chemotherapy and targeted therapy combinations in advanced
melanoma. Clin Cancer Res. 2006;12:S2366-70.
8. Tarhini AA, Agarwala SS. Novel agents in development for the treatment of
melanoma. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14:885-92.
9. Kirkwood JM, Bedikian AY, Millward MJ, Conry RM, Gore ME, Pehamberger
HE, et al. Long-term survival results of a randomized multinational phse 3
trial of dacarbazine (DTIC) with or without Bcl-2 entisense (oblemersen sodium) in patient (pts) with advanced malignant melanoma (MM). ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol. 2005;23:7506.
10. Gray Shopfer VC, Da Rocha Dias S, Marais R. The role of B-RAF in melanoma.
Cancer Metastasis Rev. 2005;24:165-83.
11. Panka DJ, Wang W, Atkins MB, Mier JW. The Raf inhibitor BAY 43-9006 (Sorafenib) induces caspase-independent apoptosis in melanoma cells. Cancer Res.
2006;66:1811-9.
12. Strumberg D. Preclinical and clinical development of the oral multikinase inhibitor sorafenib in cancer treatment. Drugs Today (Barc). 2005;41:773-84.
12 205-211 TERAP 2707
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Martí RM et al. Nuevas dianas terapéuticas en el melanoma
13. Eisen T, Ahmad T, Flahery KT, Gore M, Kaye S, Marais R, et al. Sorafenib in
advanced melanoma: a Phase II randomised discontinuation trial analysis. Br
J Cancer. 2006;95:581-6.
14. Mauro MJ, O’Dwyer M, Heinrich MC, Druker BJ. STI571: a paradigm of new
agents for cancer therapeutics. J Clin Oncol. 2002;20:325-34.
15. Natali PG, Nicotra MR, Winkler AB, Cavaliere R, Bigotti A, Ullrich A. Progression of human cutaneous melanoma is associated with loss of expression of
c-kit proto-oncogene receptor. Int J Cancer. 1992;52:197-201.
16. Kato M, Takeda K, Kawamoto Y, Tsuzuki T, Hossain K, Tamakoshi A, et al. Ckit targeting immunotherapy for hereditary melanoma in a mouse model. Cancer Res. 2004;64:801-6.
17. Mayorga ME, Sanchís D, Pérez de Santos AM, Velasco A, Dolcet X, Casanova
JM, et al. Antiproliferative effect of STI571 on cultured human cutaneous melanoma-derived cell lines. Melanoma Res. 2006;16:127-35.
18. Redondo P, Lloret P, Andreu EJ, Inoges S. Imatinib mesylate in cutaneous melanoma. J Invest Dermatol. 2004;123:1208-9.
19. Grossman D. Imatinib mesylate for melanoma: will a new target be revealed. J
Invest Dermatol. 2004;123:xi-xiii.
20. Ugurel S, Hildenbrand R, Zimpfer A, La Rosée P, Paschka P, Sucker A, et al.
Lack of clinical efficacy of imatinib in metastatic melanoma. Br J Cancer.
2005;92:1398-405.
21. Adams J. The proteasome: a suitable antineoplastic target. Nat Rev Cancer.
2004;4:349-60.
22. Voorhees PM, Orlowsky RZ. The proteasome and proteasome inhibitors in
cancer therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2006;46:189-213.
23. Markowic SN, Geyer SM, Dawkins F, et al. A phase II study of bortezomib in
the treatment of metastatic malignant melanoma. Cancer. 2005;103:2584-9.
24. Amiri KI, Horton LW, LaFleur BJ, Sosman JA, Richmond A. Augmenting chemosensitivity of malignant melanoma tumors via proteasome inhibition: implication for Bortezomib (VELCADE, PS-341) as a therapeutic agent for malignant melanoma. Cancer Res. 2004;64:4912-8.
25. Fernández Y, Verhaegen M, Miller TP, et al. Differential regulation of Noxa in
normal melanocytes and melanoma cells by proteasome inhibition: therapeutic implications. Cancer Res. 2005;65:6294-304.
26. Kuphal S, Bauer R, Bosserhoff AK. Integrin signaling in malignant melanoma.
Cancer Metastasis Rev. 2005;24:195-222.
27. Laber DA, Okeke RI, Arce-Lara C, Taft BS, Schonard CL, McMasters KM, et al. A
phase II study of extended dose temozolomide and thalidomide in previously treated patients with metastatic melanoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132:611-6.
28. Mita MM, Rowinsky EK, Forero L, Eckhart SG, Izbicka E, Weiss GR, et al. A phase II, pharmacokinetic, and biologic study of semaxanib and thalidomide in patients with metastatic melanoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2007;59:165-74.
211
Piel. 2007;22(4):205-11