Endo-26 Carcinoma Medular de Tiroides_v0-11

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Año 2011 - Revisión: 0
Dra. Vanesa Longobardi
Página 1 de 12
Introducción
El carcinoma medular de tiroides (CMT) fue reconocido en el año 1959 por Hazard y
colaboradores, quienes describieron una variedad de cáncer tiroideo sólido no folicular,
con un estroma rico en sustancia amiloidea y alta incidencia de metástasis ganglionares.
En 1967 Williams y Brewer describieron que el CMT se origina en la células
parafoliculares (C) de la glándula tiroides. Un año después, Neher comprobó que este tipo
de tumor secreta tirocalcitonina.
El CMT se origina en las células C tiroideas (parafoliculares), derivadas de la cresta
neural, que corresponden al 1% de todas las células tiroideas. Representa el 5% a 10%
de todos los cánceres de tiroides. Se describen 2 formas de presentación:
1- Esporádico (75%)
2 - Hereditario (25%):
NEM 2 A (80%)
Síndrome de Sipple
CMT
NEM 2B
CMT
CMTF
CMT
Feocromocitoma
Hiperparatiroidismo
Feocromocitoma
Hábito marfanoide
Ganglioneuromas
--
Hiperplasia de las Células C (HCC)
En el CMT hereditario, inicialmente se desarrolla HCC primaria, que luego progresa a
micro-CMT.
La HCC secundaria se describe también con la edad, en el hiperparatiroidismo, en la
hipergastrinemia, en tumores de células foliculares y en tiroiditis linfocitaria crónica. Se
observa en el 20% a 30% de la población general. Así como la HCC familiar se considera
una lesión preneoplásica, la hiperplasia secundaria tiene muy bajo o nulo potencial de
malignidad.
Productos Secretorios del CMT
Calcitonina (CT)
• Es un péptido de 32 aminoácidos, codificado en el cromosoma 11.
• Es el principal marcador tumoral en el CMT con alta sensibilidad y especificidad.
• Se usa en el screening inicial y para el seguimiento postoperatorio.
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Inés Morend
Firma
Fecha
11/08
26/08
•
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 2 de 12
También aumenta en neonatos, en embarazo y lactancia, en la insuficiencia renal, en
la tiroiditis, tumores foliculares, en la HCC y en tumores endocrinos de páncreas y
tracto respiratorio.
Antígeno carcinoembrionario (CEA)
• Útil para el seguimiento.
• Menor sensibilidad y especificidad que la calcitonina.
Otros: somatostatina,
histamina.
POMC-ACTH,
VIP,
prostaglandinas,
quininas,
serotonina,
Presentación Clínica
Suele presentarse como un nódulo tiroideo palpable.
Pueden acompañar síntomas sistémicos como diarreas y flash, más frecuentes en
pacientes con grandes tumores.
Las metástasis en ganglios paratraqueales y cervicales laterales se presentan en
forma precoz, en el 20% a 30% de tumores < 1 cm, en 50% entre 1 y 4 cm y hasta
90% de tumores > 4 cm ó T4.
Los tumores con rápido crecimiento pueden manifestarse con síntomas por invasión
local (disfonía, disfagia y disnea) en un 15%.
Un 5% a 10% de los casos se presentan con metástasis a distancia en pulmón,
hígado, hueso y, en forma menos frecuente, a piel y sistema nervioso central.
Las metástasis a distancia son la principal causa de muerte y en la mitad de los casos
ya están presentes al diagnóstico:
Pulmonares: son macro o micronodulares, en general son difusas y
bilaterales.
Oseas: osteolíticas u osteoblásticas, con incremento de la captación en el
centellograma.
Hígado: imagen hiperecogénica en ecografía, si son pequeñas pueden
confundirse con hemangiomas hepáticos.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 3 de 12
NEM 2 A
CMTF
NEM 2 B
Esporádico
Mutación RET
Germinal AD
Germinal AD
Germinal AD
Somática
30-50%
Edad presentación
(años)
20 - 30
< 20 ó > 50
0 – 20
50 - 60
CMT
100%
100%
100%
100%
Multicéntrico
100%
100%
100%
~30%
Bilateralidad
100%
100%
100%
~30%
HCC
100%
100%
100%
raro
Feocromocitoma
10% - 60%
0%
50%
0%
HiperPTH
5% - 20%
0%
0%
0%
Liquen cutáneo
<10%
0%
0%
0%
Ganglioneuromas
0%
0%
100%
0%
Rasgos marfanoides
0%
0%
100%
0%
Biología Molecular
El protooncogén RET (REarranged during Transfection) se encuentra en el cromosoma
10q11.2, formado por 21 exones.
Codifica para un receptor de membrana con actividad de tirosinquinasa.
Se expresa en células derivadas de la cresta neural: células C, paratiroides, células
cromafines de la médula adrenal, plexo autonómico entérico y tracto urogenital.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 4 de 12
Germinales
NEM 2 A
NEM 2 B
CMTF
Mutación puntual
activadora
Somáticas
25-33% de
CMT
esporádico
RET Genotipo-Fenotipo
Exón
NEM 2 A
8
CMTF
NEM 2 B
532, 533
10
609, 611,
618, 620
609, 611,
618, 620
11
634, 635,
637
630, 634
13
790, 791
768, 790,
791
14
V804L
V804L,
V804M,
844
804 + 806
804 + 904
15
891
891
883
912
918
16
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 5 de 12
RET
Correlación entre
genotipo-fenotipo y
estratificación de
riesgo según las guías
de la ATA
ATA risk level*
D, mutations carry the highest risk for
aggressive MTC;
C, mutations carry a lower, yet still high,
risk for aggressive MTC;
B, mutations carry a lower risk for
aggressive MTC;
A, mutations carry the ‘least high’ risk
for aggressive MTC.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 6 de 12
Diagnóstico
Histología
• La HCC es el primer cambio en la enfermedad hereditaria.
• En el CMT se observan células redondas o fusiformes en nidos, separadas por
estroma fibrovascular con depósito amiloide en el 60% a 80%.
• El diagnóstico se confirma por inmunohistoquímica positiva para CT y CEA.
Calcitonina
• Los valores plasmáticos preoperatorios se correlacionan con el tamaño del tumor y
predicen la probabilidad remisión posquirúrgica. Es motivo de controversia la
determinación de CT en todos los nódulos tiroideos.
Indicaciones de Prueba de Estimulación con Pentagastrina
• Detección temprana en familiares de pacientes con CMT.
• Para establecer remisión en pacientes que se operaron con niveles de CT
postoperatorios no detectables.
Diagnóstico – Evaluación prequirúrgica
Evaluar extensión de
la enfermedad
CT y CEA preqx.
Eco / TAC
Centellograma
óseo
Histología
Descartar
Feocromocitoma e
hiperparatiroidismo
Catecolaminas ur.
Calcemia / Fosfatemia
•
Carcinoma
medular
de
tiroides
Calcitonina
Estudio genético a
TODOS LOS
PACIENTES
5-10% de CMT aparente
esporádicos presentan
mutación germinal del RET.
Evaluar exones 10, 11, 13, 14,
15 y 16.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 7 de 12
CMT y Metástasis Ganglionares
Es frecuente encontrar micro-CMT (tumor menor a 1 cm en su diámetro mayor) en los
casos familiares asociado a HCC; en cambio, en los casos esporádicos es
extremadamente raro.
Las metástasis ganglionares se observan en un 30% a 60% de los pacientes que se
presentan con tumores palpables, y se describe relación entre estas y el tamaño
tumoral.
Scollo et al. J Clin Endocrinol Metab, May 2003, 88(5):2070–75.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 8 de 12
Sporadic Medullary Microcarcinoma of the Thyroid: a Retrospective Analysis of 80 cases.
Thyroid 1998. Berresi N. et al.
899 CMT:
384 familiares
515 esporádicos
80 micro CMT
Dx postoperatorio 29 pacientes (36.3%)
Dx preoperatorio 51 paciente (63.7%)
CT elevada
29 (36%)
38 (48%)
MTS ganglionar
MTS distancia
5 (6%)
8 (10%)
Diagnóstico
postquirúrgico
Tratamiento
Tratamiento primario: tiroidectomía total y resección de todo el tejido neoplásico
presente en el cuello.
Pacientes sin evidencia clínica / imágenes de metástasis ganglionares: resección
profiláctica de compartimento central (nivel VI).
Sospecha de metástasis limitadas al compartimento central: resección de nivel VI,
algunos avalan disección lateral profiláctica.
Compromiso central y lateral por imágenes prequirúgicas: resección de compartimento
central y lateral (niveles IIA, III, IV y V).
Ante metástasis a distancia o enfermedad localmente avanzada, se puede realizar una
cirugía menos agresiva para preservar la deglución, el habla y la función paratiroidea.
CMT hereditario
En presencia de feocromocitoma: primero cirugía adrenal.
Identificar las 4 paratiroides durante la cirugía (tinción con azul de metileno). Si tienen
aspecto normal se pueden dejar o pueden implantarse en un músculo.
En presencia de hiperparatiroidismo:
• Si hay evidencia de adenoma, se reseca y se transplantan las restantes.
• Si se observa hiperplasia difusa: resección de 3½ glándulas y autotransplante del
remanente a antebrazo no dominante.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 9 de 12
Nivel de riesgo para CMT hereditario según la ATA y tiroidectomía profiláctica
Kloos RT, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the ATA. Thyroid 2009:19 (6)
Pautas de Tratamiento
La cirugía se considera el único tratamiento curativo.
En pacientes con enfermedad residual o recurrente o con metástasis a distancia, la
radioterapia externa puede indicarse en casos seleccionados (adyuvante o paliativa).
La quimioterapia sistémica tiene una eficacia muy limitada, con respuesta parcial sólo
en 10% a 20% (dacarbazina, 5-fluorouracilo y doxorrubicina). La presencia de
mutaciones activadoras del gen RET lo convierten en una alternativa para futuros
tratamientos dirigidos a su inhibición.
Algoritmo de seguimiento posquirúrgico (adapted from the ATA’s medullary thyroid cancer guidelines. Medullary
Thyroid Carcinoma. Pacini et al. Clinical Oncology 2010.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 10 de 12
La duplicación en el tiempo (DT [doubling time]) de CT y CEA se correlaciona
significativamente con la progresión de la enfermedad y es un factor predictivo importante
de supervivencia. En aquellos pacientes con CT detectable basal y sin evidencia de
enfermedad, se determinan CT y CEA basal y cada 6 meses para estimar el DT. En un
estudio francés (JCEM 2005;90:6077-6084) se verificó que:
• Cuando el DT de CT fue < 6 meses, la tasa de supervivencia a 5 y 10 años fue de
25% y 8%, respectivamente.
• Si el DT de CT fue entre 6 y 24 meses, la supervivencia a 5 y 10 años fue del 92% y
37%, en ese orden.
• En pacientes con DT de CT > 2 años, la supervivencia a 5 años fue del 100%.
Pronóstico
El 90% de los pacientes con CMT hereditario con detección precoz por screening
permanecen libres de enfermedad. Según la clasificación de TNM, la tasa de
supervivencia a 10 años para los estadios I, II, III y IV es del 100%, 93%, 71% y 21%,
respectivamente. En cambio, la supervivencia con metástasis a distancia se estima en
51% al año, 26% a 5 años y 10% a 10 años.
Los factores de mal pronóstico incluyen el estadio de la enfermedad y la edad avanzada
al momento diagnóstico. En modelos de análisis multivariado solo son indicadores
significativos e independientes de supervivencia el estadio y la edad del paciente al
tratamiento inicial.
Mecanismos de inhibición del RET
Monoclonal
antibodies
Aptamers
Proliferación
Diferenciación
Motilidad
Small-molecule
drugs
Sobrevida y
muerte celular
Phosphatases
Progresión al
ciclo celular
Gen therapy
Endocrine Reviews, August 2006, 27(5):535–560. de Groot el al.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 11 de 12
INHIBIDORES DEL RET EN ENSAYOS CLÍNICOS PARA CMT
Schlumberger M, et al. New therapeutic approaches to treat medullary thyroid carcinoma. Nat Clin Pract Endocrinol
Metab 2008; 4:22-32
Vandetanib
Es una anilinoquinazolina oral (una vez día).
Inhibe en forma potente y selectiva a la tirosinquinasa del RET al VEGFR-2 y EGFR,
bloqueando la angiogénesis y la proliferación celular.
El RET y el VEGFR-2, son los blancos terapéuticos en el CMT.
Los efectos adversos incluyen diarreas, náuseas, rash cutáneo y fatiga.
La fase III finalizó en 2010 y sobre 331 pacientes con CMT esporádico y hereditario,
avanzado localmente o metástasis a distancia observaron que la supervivencia sin
progresión fue de 16.4 meses con placebo contra 22.6 meses con vandetanib.
En 2011 la FDA lo aprobó para el tratamiento del CMT no resecable o con metástasis
avanzadas.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-26
Carcinoma Medular de Tiroides
Revisión: 0 – Año 2011
Dra. V. Longobardi
Página 12 de 12
Conclusiones
Es importante realizar en todos los casos de CMT el estudio genético y descartar
patologías asociadas.
El único tratamiento curativo en el CMT es la cirugía en forma precoz y completa, para
lo que se requiere un diagnóstico temprano.
Existen nuevas drogas en investigación basadas en la oncología molecular como
potencial tratamiento para pacientes con CMT en estadios avanzados.
Bibliografía
Kloos RT, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the american
thyroid ssociation. Thyroid 2009:19 (6)
Pacini F, et al. Medullary Thyroid Carcinoma. Clinical Oncology 22 (2010) 475-485.
Novelli JL., Sánchez A. Seguimiento en el cancer de tiroides. Schlumberger M., Pacini
F. Thyroid tumors. Medullary Thyroid Carcinoma. Clinical Oncology 22 (2010) 475-485.
Pacini et al.
Leboulleux S. et al. Medullary thyroid carcinoma. Clinical Endocrinology (2004)61, 299–
310. Diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Clin Lab Med 24
(2004) 49–83. Massoll N. et al.
Mahir Al-Rawi el at. Medullary thyroid carcinoma – update and present management
controversies. Ann R Coll Surg Engl 2006; 88: 433–438.
Fialkowski E.A. et al. Current Approaches to medullary thyroid carcinoma, sporadic and
familial. Journal of Surgical Oncology 2006;94:737–747.
Krueger JE. et al. Inherited medullary microcarcinoma of the thyroid. The American
Journal of Surgical Pathology 24(6): 853–858, 2000 .
Beressi et al. Sporadic medullary microcarcinoma of the thyroid: a retrospective
analysis of eighty cases. Thyroid 1998. 8(11):1039-1044.
Scollo C. et al. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and
hereditary medullary thyroid cancer. JCEM 88(5):2070-2075.
Santoro et al. Minireview: RET: normal and abnormal functions. Endocrinology 2004,
145(12):5448–545.
De Groot et al. RET as a diagnostic and therapeutic target in sporadic and hereditary
endocrine tumors. Endocrine Reviews 2006, 27(5):535–560 549.
Douglas W. B. Medullary thyroid cancer: therapeutic targets and molecular markers.
Current Opinion in Oncology 2007, 19:18–23.
Schlumberger M, et al. New therapeutic approaches to treat medullary thyroid
carcinoma. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4:22-32