BASES BIOQUÍMICAS DE LA TOXICOLOGIA CLÍNICA BASES
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BASES BIOQU ÍMICAS BIOQUÍMICAS DE LA TOXICOLOGIA CL ÍNICA CLÍNICA (Curso Doctorado 030B-035) 030B 030B-035) 2004 FACULTAD FACULTAD DE MEDICINA – HOSPITAL HOSPITAL UNIVERSITARI UNIVERSITARI LA LA FE FE La larga búsqueda del hombre para hallar soluciones a sus dolencias... Problema / necesidad terapé éutica terap terapéutica B úsqueda / desarrollo de un fá ármaco ffármaco Búsqueda Valoració ón de su actividad farmacoló ógica Valoraci farmacol Valoración farmacológica Eficacia terapé éutica terap terapéutica Seguridad en su uso clí ínico cl clínico Aprobació Aprobación, indicaciones, pautas de uso clí clínico Ideas Necesidades Cribado de moléculas Molé Moléculas Actividad farmacoló farmacológica In vitro Toxicidad potencial in vitro PrePre-clí clínica Experimentos Animales Clí Clínica farmacologí farmacología toxicologí toxicología tolerancia metabolismo/inducció metabolismo/inducción Ensayos humanos biodisponibilidad variabilidad dosificació dosificación Uso clínico Indicaciones eficacia riesgo/beneficio ¿Qué ha habido que demostrar para lograr que se apruebe el uso de un nuevo medicamento...?: Su seguridad en el uso clínico Su eficacia terapéutica en un número significativo de pacientes tratados El compuesto puede fabricarse bajo condiciones que aseguren una calidad constant y controlada Actividad farmacológica Eficacia clínica ADME Biodisponibilidad Toxicidad (seguridad en el uso + efectos inesperados) Variabilidad en la respuesta Donde fracasan la mayor parte de los fármacos en la fase clínica del desarrollo… Farmacocinética inesperada /no-favorable (ADME) (40%). Respuesta clínica / eficacia terapéutica variable entre los pacientes tratados (30%) Toxicidad no predecible sobre la base de su mecanismo de acción farmacológica (20%) Dificultad en ajustar la pauta posológica (10%) Diferencias/similitudes entre modelos animales y el hombre Las respuestas farmacológicas a un fármaco son, en gran medida, similares en el hombre y los animales de experimentación No ocurre así con otros parámetros que influyen en su farmacocinética, como por ejemplo su metabolización. Dichas diferencias explican por qué pueden existir compuestos que, no siendo tóxicos para los animales, resultan serlo para el hombre. ? La paradoja: En ocasiones, un determinado modelo animal puede no ser el adecuado para el estudio del metabolismo humano incluso puede ocurrir que ninguno de los modelos animales habitualmente utilizados, fuera adecuado. ¿Que validez cabe dar a los resultados obtenidos en animales si al administrarlo a seres humanos se constata que su metabolismo es diferente? La historia del BENOXAPROFEN... ☺ El Benoxaprofén, un antiinflamatorio no esteroideo aprobado por la FDA en abril de 1982 para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis ☺ En los estudios pre-clínicos con animales no se observaron efectos hepatotóxicos ☺ En los estudios clínicos de fase 2 tampoco se observaron efectos llamativos de naturaleza hepática 5 meses tras su introducción en el mercado, más de 60 casos de hepatitis con desenlace fatal habían ocurrido, y el fármaco hubo de ser retirado rápidamente del mercado. LIPOBAY® (cerivastatina) 1996 Primera descripción actividad farmacológica de BAY-W6228, como inhibidor HMG-coA reductasa. 1998 Metabolismo. Estudios multicéntricos 2000 Aprobación uso clínico y lanzamiento comercial 2000 (Octubre). Aproximadamente 500 casos de rabdomiolisis 2001 (Agosto). Autoridades sanitarias alertan uso del fármaco. Posibles 50 casos fatales. 2001 (10.8). Bayer retira el fármaco Interacción fármaco-fármaco ?+ A B A1 + A2 B1 + B2 gemfibrocilo cerivastatina B B1 + B2 A A1 + A2 B B1 + B2 A A1 + A2 CONCENTRACIÓN de “A” Interacción fármaco-fármaco A+B Toxicidad A Ventana terapé terapéutica Ineficacia TIEMPO B? C? E? D? A? El largo camino hacia el éxito... A B C D E Metabolismo Farmacociné Farmacocinética Variabilidad Diferente perfil metabó metabólico Biodisposició Biodisposición Respuesta idiosincrá idiosincrásica Interacció Interacción con otros fá fármacos Eficacia clí clínica Dificultad en el manejo clí clínico Toxicidad no predecible La situación que es habitual... Intoxicaciones descritas en humanos que despiertan la atención Tests toxicológicos en animales Experimentación y ensayo clínico de nuevas pautas terapéuticas Estudio de los mecanismos de acción Uso sistemático de nuevas pautas terapéuticas Vilanova E., Rev. Toxicol (1989) La situación que sería deseable... Medidas preventivas para evitar accidentes Uso clínico de pautas terapeúticas Evaluacion de riesgos potenciales Diseño racional de mejores pautas terapeúticas Estudio de los mecanismos de acción Tests toxicologicos in vitro y/o modelos animales relevantes Investigación pre-clínica Vilanova E., Rev. Toxicol. (1989) ¿¿Es Es posible disponer de medicamentos absolutamente seguros? Algunas ideas erróneas Las diferencias farmacocinéticas entre animal de experimentación y el hombre son escalables teniendo en cuenta diferencias de peso corporal, tamaño del órgano, flujo sanguíneo etc. La toxicidad es un problema fundamentalmente de dosis. Por tanto, los resultados son extrapolables al hombre teniendo en cuenta relaciones tales como peso corporal, superficie corporal, tamaño relativo del órgano etc. “Reacciones adversas a fármacos, según la definición de la OMS, es cualquier efecto perjudicial o indeseado que aparece durante o después de la administración de una dosis habitualmente utilizada en el hombre para el tratamiento, diagnóstico o profilaxis de una enfermedad, o para la modificación de una función biológica” WHO expert Committee. International drug monitoring: the role of national centers. Tech. Bull. Nr. 498, WHO, 1972 Tipos de reacciones adversas a fármacos: • Tipo “A”: reacciones inherentes al uso del fármaco. Fenómenos dosis-dependiente. Es posible predecirlas. • Efectos farmacoló farmacológicos esperables • Toxicidad intrí intrínseca del compuesto • Tipo “B”: reacciones debidas a una respuesta singular de un determinado individuo. Muy difíciles de anticipar (idiosincrásicas). • Idiosincrasia metabó metabólica • Alergia medicamentosa Biotransformació Biotransformación de xenobió xenobióticos Enzimas de biotransformació biotransformación de fase I Peroxidasas Dehidrogenasas Fase I NADPH Reductasas •Hidroxilación •Epoxidación •Desalquilación •Desaminación •S- y N-oxidación Hidrólisis CYP 450 FMN oxigenasas Componentes del sistema P450 NADPH Citocromo Fase II •Glucuronidación •Glucosidación •Sulfatación •Metilación •Acetilación •Conjug. con GSH •Conjug. con aminoácidos Citoplasma H2O O2 P450 reductasa e- e- Fe2+/Fe3+ FMN FAD Citocromo b5 P450 R R-OH Retí Retículo endoplá endoplásmico Citoplasma Vías de eliminación de los metabolitos Metabolitos Eliminació Eliminación (detoxificación) • Canalículo biliar • Sinusoide Retí Retículo endoplá endoplásmico Fármaco Biotransformación = Detoxificación? El concepto de activación metabólica • Formación de metabolitos reactivos que puede tener lugar durante la biotransformación de fármacos • Producidos por reacciones de oxidación catalizadas con mucha frecuencia por el citocromo P450 • También por reacciones de conjugación • Pueden tener lugar en distintos tejidos donde exista cantidad suficiente del enzima(s) Xenobiótico Bioactivación Detoxificación Biotransformació Biotransformación Metabolito no reactivo, Menos tó tóxico Conjugació Conjugación Lípidos Metabolito reactivo Proteí Proteínas DNA Eliminació Eliminación Desnaturalización Genotoxicidad Peroxidació Peroxidación Desnaturalizació Unió Mutaciones Unión covalente lípidos Factores que influyen en la toxicidad • • • • Absorción, distribución, eliminación Biotransformación Mecanismos de defensa celular Factores fisiopatológicos que predisponen a una mayor susceptibilidad • Idiosincrasia Toxicidad idiosincrásica: reacciones adversas que ocurren solo en algunos individuos con frecuencia no asociada a la dosis y que no son predecibles sobre la base de las propiedades farmacológicas del compuesto y que son difícilmente anticipables mediante experimentos con animales Toxicidad idiosincrásica: causas Ciertos individuos, a consecuencia de un metabolismo anormal del fármaco, resultan ser más susceptibles a él (idiosincrasia metabólica) En otros, aparece una respuesta de hipersensibilidad con base inmunológica, que provoca un fenómeno tóxico desproporcionado en relación la dosis administrada El fenómeno tóxico: ¿qué alteraciones son relevantes? Contacto del xenobiótico con el organismo Biotransformación/detoxificacion Alteraciones bioquímicas primarias que son relevantes Alteraciones bioquímicas secundarias directamente relacionadas con el mecanismo de toxicidad Alteraciones funcionales de las células Lesiones morfologicas constatables Efectos tó tóxicos observables en el individuo Otras alteraciones bioquímicas no directamente relacionadas (mecanismos de defensa) Por qué un compuesto muestra una toxicidad órgano-específica...? Distribución: acumulación en el órgano diana Actúa sobre una vía metabólica específica bioactivado en el órgano diana Paraquat • A bipyridylium quaternary ammonium herbicide • Non-specific herbicide – Trade names: Paraquat – Gramoxone • About 20% absorbed after oral exposure – Rarely, lethal via skin - wounds • Eliminated via the urine • Selective accumulation by lung – Peaks in lungs 4-5 days after exposure Paraquat - Toxicity, Pathogenesis • Large (oral) dose of paraquat (>30 mg/kg, human) – multiorgan failure – lung damage • Smaller oral doses (16 mg/kg, human) – Death occurs after several days (102 days) • result of a proliferative lung fibrosis. O2 CO2 Toxicity of Paraquat + + CH3-N N-CH3 θ + . CH3-N N-CH3 O2 O2 + + N-CH3 CH3-N θ BP 2+ BP ·+ +O2 BP 2+· BP ·+ + O2- Diquat - Herbicide • • • • • • • Bipyridylium quaternary ammonium herbicide Widely available Primary use is to kill aquatic plants Binds to clay Diquat is NOT selectively taken up by the lungs. Still causes lipid peroxidation and can be lethal Hepatic and renal damage are generally mild Ardystil syndrome • Community of Valencia (Feb. - Nov. 1992): – textile printing factories using spraying techniques – 5 young women, 1 man died of interstitial lung disease – + ~20 cases of (severe) interstitial lung disease • Outbreak in Algeria – early 1993: 5 young women referred to Oran University Hospital: 3 in respiratory distress, 1 died
