síndromes demenciales - Mix Académico -

SÍNDROMES DEMENCIALES M. en C. Dr. Enrique de Font‐Réaulx R Neurocirujano
Rita Levi, Premio Nobel de Medicina 1986
Tipos de Demencias • Trastornos Cognitivos y del comportamiento Agudos • Enfermedad de Alzheimer • Demencia con cuerpos de Lewy • Demencia Fronto‐Temporal • Demencia Vascular • Encefalopatía Espongiforme (priones)
Demencias y Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer (EA) • La EA es la causa más frecuente de demencia. Tiene una prevalencia de aproximadamente 4 %. La incidencia aumenta exponencialmente en relación a la edad. La posibilidad de desarrollar EA se duplica cada 5 años a partir de los 65 años de edad. Afecta aproximadamente al 50% de las personas de 85 años de edad o más. Debido a que la gente que tiene una expectativa de vida cada vez mayor, se calcula que la incidencia de la EA será cuatro veces mayor para el año 2050. La idea de que la demencia es una consecuencia normal e inevitable del envejecimiento, es un antiguo mito que ha obstaculizado la temprana identificación de los pacientes con demencia en etapas iniciales y el tratamiento oportuno. Muchos casos se diagnostican hasta etapas muy avanzadas de la enfermedad, en las que el tratamiento ya es muy limitado. Menos del 50% de las personas con demencia están bien diagnosticados y aún menos toman medicamentos de forma adecuada. La EA modifica muy poco la expectativa de vida, pero afecta severamente a la calidad de vida.
Demencias y Enfermedad de Alzheimer • Patogénesis La EA en una enfermedad neurodegenerativa causada por la acumulación anormal de la proteína β‐ Amiloide en el cerebro. Esto ocurre durante el procesamiento de la proteína precursora amiloide (PPA), un compuesto que puede ayudar a regular la función e integridad sináptica, posiblemente modulando la actividad excitotóxica del glutamato. PPA es codificada en el cromosoma 21. Dos proteínas unidas a las membranas celulares llamadas presenilinas, contribuyen al procesamiento de PPA: presenilina 1 y presenilina 2.
Demencias y Enfermedad de Alzheimer • Patogénesis Beta amiloide es un pequeño fragmento de la PPA, de aproximadamente 42 aminoácidos de longitud, que se acumula en el espacio extracelular durante el procesamiento de PPA. Como consecuencia de su acumulación progresiva durante años, causa daño irreversible en las neuronas y sinapsis vecinas. En los cerebros de las personas con EA, los β‐amiloides forman placas inmaduras o “difusas”. Estas placas no son suficientes para producir demencia, pero cuando estas placas inmaduras se transforman en placas seniles o neuríticas, es más probable que se desarrolle demencia. Las placas seniles están formadas por otras sustancias, además de las placas β‐amiloide, como proteínas sinápticas, proteínas inflamatorias, filamentos neuríticos, células gliales activadas, entre otras. Las placas seniles se acumulan de forma difusa en la corteza cerebral, comenzando típicamente en los lóbulos temporales.
Ovillos Neurofibrilares (ONF) El número y distribución de los ONF se relaciona directamente con la severidad de la demencia. Se forman dentro de la célula y están formados por la proteína asociada a microtúbulos, tau, que tiene una función primordial en el mantenimiento de la estructura y función del citoesqueleto neuronal. Otros elementos anormales conocidos en la EA son los cuerpos de Hirano. Tratamiento El tratamiento actual de la EA es sintomático. En la actualidad no existe ningún medicamento que detenga la evolución de la enfermedad. 1) inhibidores de la colinesterasa: doncepilo (10 mg/día en dosis ascendente), rivastigmina (4.5 mg a 6 mg, 2 veces/día en dosis ascendente) y galantamina (12 mg, 2 veces/día en dosis ascendente) mejoran la calificación de pruebas cognoscitivas de los 6 a 12 meses de tratamiento, pero al suspenderlo, algunos pacientes podrían experimentar un deterioro cognoscitivo más abrupto en comparación a los pacientes con EA que no lo tomaron nunca. Los efectos colaterales más frecuentes son colinérgicos: vómito y diarrea
Tratamiento 2) antagonista de los receptores N‐Metil‐D‐Aspartato: la memantina puede mejorar el desempeño cognoscitivo de los pacientes y puede combinarse con inhibidores de la colinesterasa. Es fundamental la terapia cognoscitiva neuropsicológica. Existe evidencia científica de que hay importante daño oxidativo por medio de radicales libres de oxígeno, superóxido dismutasa y óxido nítrico, así como por depósito anormal de metales y de proteínas en el cerebro; por lo tanto, al controlar estos mecanismos, los pacientes con EA podrían disminuir o detener el avance de la enfermedad. El ácido ferúlico (Cervô) podría detener el avance de algunas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la EA.
Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL) • La DCL es una tipo de demencia distinto a la EA, sin embargo, es posible encontrar cuerpos de Lewy en pacientes con EA hereditaria. El diagnóstico definitivo de DCL es mediante el hallazgo de cuerpos de Lewy en la corteza cerebral, independientemente de la coexistencia de EA. Es la segunda causa de demencia después de la EA. Los cuerpos de Lewy son inclusiones intracitoplasmáticas esféricas y esosinofílicas; el centro se tiñe densamente y la periferia con menor intensidad, lo que le da un aspecto de tener un halo pálido, aunque el DCL pueden teñirse más homogéneamente; su principal componente es la synucleina, aunque también pueden teñirse con tinción para ubiquitina. Son la misma característica histopatológica de la E‐Park; sin embargo, en la E‐Park son encontrados en la sustancia nigra. Las manifestaciones clínicas características son: deterioro cognoscitivo, cambios conductuales y disfunción motora. El tratamiento es similar al de la EA, siempre debe de tratar de evitarse el uso de neurolépticos, sin embargo, en caso de ser indispensables ser recomienda usar neurolépticos atípicos.
Demencia Fronto‐Temporal (Enfermedad de Pick) • Es una enfermedad neurodegenerativa caracterizado por deterioro cognoscitivo, disfunción social y disminución del sentido de responsabilidad, con una personalidad desinhibida generalmente. Posteriormente se puede observar apraxia y afasia sensitiva. Representa del 15 al 20% de los casos de demencia degenerativa. Comparte características clínicas y fisiopatológicas con la degeneración córtico‐basal, afasia progresiva, entre otras, pero es una enfermedad con características distintivas bien reconocidas. El rango de edad promedio de presentación es de 45 a 60 años. Hay atrofia típicamente bilateral y asimétrica frontal y temporal. Patología: gliosis, pérdida neuronal y degeneración espongiforme en las capas superficiales de la neocorteza fronto‐ temporal. Los cuerpos de Pick son inclusiones intracitoplasmáticas redondas, argirofílicas y eosinofílicas, presentes en menos de 25% de los casos. Dentro de las inclusiones se puede encontrar proteína tau patológica. Los tres subtipos reconocibles son: pacientes desinhibidos, apáticos o estereotípicos. El tratamiento se basa en medidas de mantenimiento, con inhibidores de colinesterasa, cuidado personal y terapia neuropsicológica. Las benzodiazepinas suelen empeorar la agitación en estos pacientes. Bajo supervisión médica estrecha, se pueden usar neurolépticos atípicos, estabilizadores del ánimo y ansiolíticos atípicos.
Demencia Vascular y Enfermedad de Binswanger • La demencia vascular pura es la segunda causa de demencia más frecuente. Suele haber comorbilidad con EA hasta en 20% de los casos (demencia mixta). Es importante identificarla debido a las implicaciones terapéuticas. Puede clasificarse en: 1) enfermedad de vasos grandes: afecta extensos territorios vasculares que produce síndromes reconocibles (frontales, temporales, parietales) y 2) enfermedad de pequeños vasos, principalmente secundaria a ateroesclerosis. La enfermedad de Binswanger se relaciona hasta en 80% de las veces con diabetes mellitus y/o a hipertensión arterial. En caso de no tener estos antecedentes, se debe considerar como diagnóstico probable CADASIL (Arteriopatía Cerebral Autosómica Dominante con Infartos Subcorticales y Leurcoaraiosis). El tratamiento incluye el control de riesgos vasculares, uso de bloqueadores de canales de Ca, antiagregantes plaquetarios y estatinas en pacientes bien seleccionados.
Enfermedad de Huntington • Es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por movimientos involuntarios, alteraciones psiquiátricas y declinamiento cognoscitivo. Los síntomas usualmente inician durante la tercera o cuarta década de la vida. Conforme la enfermedad progresa la corea se vuelve generalizada y es suplantada por movimientos distónicos, rigidez y disfagia. De las manifestaciones psiquiátricas (que pueden ser la primera manifestación), la depresión es la más común. Puede haber síntomas psicóticos, trastorno obsesivo‐compulsivo y pérdida del control de impulsos. Cuando el inicio es antes de los veinte años (forma juvenil) el fenotipo es un estado rígido‐akinético. Tiene una prevalencia mundial de 5 a 10 por 100,000 personas, sin preponderancia de género.
• A veces la enfermedad presenta fenómeno de anticipación, sobre todo cuando la transmisión es paterna. Está asociada a una expansión repetida de trinucleotidos (CAG) que interviene en la codificación de la proteína huntingtina en el cromosoma 19. El tamaño mayor de 40 repeticiones hace el diagnóstico, aunque esto puede ser variable. La huntingtina esta expresada en el citoplasma y está asociada con la función de microtúbulos y vesículas sinápticas. Existen pruebas disponibles para identificar la mutación genética que provee una adecuada evaluación del riesgo de padecer la enfermedad. El tratamiento básicamente es sintomático. La clozapina ha mostrado suprimir la corea y reducir el riesgo de disquinesias tardías. Se encuentra bajo investigación el tratamiento con ubiquinona, un constituyente de la cadena transportadora de electrones en la mitocondria. Se ha probado remacemide, un antagonista NMDA y el tratamiento combinado de estos dos compuestos. Se encuentra bajo investigación el tratamiento con liberación de factores tróficos productores de líneas celulares.
TRATAMIENTO
Mecanismos comunes de daño celular ‐ Muerte por Apoptosis ‐ Daño por oxidación ‐ Caspasas (proteasas) ‐ Daño por acumulación de metales ‐ Activación anormal de MAPK´s ‐ Daño mediado por proteínas
Apoptosis Contagiosa Apoptosis Contagiosa y y Disfunción Disfunción Celular Celular
Friedlander R. N Engl J Med 2003;348:1365‐1375 Permiso de COFEPRIS
Permiso de COFEPRIS Revista de Neurología 05 de Mayo de 2010
05 de Mayo de 2010 Enfermedad de Alzheimer Pacientes: 13 Edad: 47‐90 años (media 68 años) Sexo: Femenino 10 (76.9 %), masculino 3 ( 23.1%) Estado inicial promedio: Mini‐Mental: Rango: 4‐23, media 16.3 • Seguimiento: 3‐27 meses, media 13 meses (+/‐ 8.8 m). • Resultado: • • • • – Seguridad: Sí – Efectividad: MM a los 6m= 18 (n= 11), MM a los 12 m= 17.17 (n= 6), MM a los 18 m= 20 (n= 4), MM a los 24 m= 19.2 (n= 4). – Efectividad global: > 70%
SEGUIMIENTO EN Mini‐ Mini ‐Mental de Mental de Folstein Folstein 19.5 19 18.5 18 17.5 17 16.5 16 15.5 15 14.5 MM Basal (n=13) MM 6 m (n=) MM 12m (n=6) MM 24 m (n=4)
Resultados Globales • Ningún brote de EM contra una expectativa anual de 0.8 (p=<001) (EDSS) • Enfermedad de Parkinson. Estabilización clínica en todos los pacientes (p=<0.001) y 2 remisiones (UPDRS) • Alzheimer: estabilización clínica en > 70% de los pacientes (p=<0.001) • No se reportaron efectos indeseables por la ingesta del compuesto
Resultados Globales • Es un compuesto seguro, sin efectos colaterales clínicos ni laboratoriales. • Es fácil de usar debido a que es administrado vía oral. • Ha demostrado ser eficaz para evitar la progresión de enfermedades neurodegenerativas a un año y medio de seguimiento promedio y hasta un tiempo de observación máximo de 39 meses.
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