Neutropenia febril en pediatría - Sociedad Colombiana de Pediatría

Neutropenia febril en pediatría
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Jorge Pérez Matera, MD
Infectólogo pediatra
Hospital Universidad del Norte
Hospital Niño Jesús de Barranquilla
Introducción
El concepto de neutropenia y fiebre (NF) fue
introducido hace 40 años por Bodey y colaboradores, quienes establecieron que en pacientes con
cáncer aumentaba significativamente la incidencia
de infecciones severas cuando tenían bajo número
de neutrófilos circulantes.
La presencia de fiebre asociada a un conteo de
neutrófilos bajos constituye una verdadera urgencia
infectológica, dado que las complicaciones infecciosas en este tipo de pacientes representan una
importante morbilidad y mortalidad, motivo por
el cual es necesario realizar una rápida evaluación
e instauración de antibióticos de amplio espectro.
Teniendo en cuenta que más de la mitad de
los episodios de NF son debidos a infecciones
bacterianas (por hallazgos clínicos y/o microbiológicos) y ante la dificultad de detectar datos
de alarma en la primera evaluación del niño, es
fundamental que los pediatras en su práctica
clínica conozcan las estrategias diagnósticas y
terapéuticas utilizadas en este tipo de pacientes,
dentro de las cuales se destaca la instauración de
antibioticoterapia empírica, previa toma de cultivos, cuya aplicación se encuentra ampliamente
protocolizada a nivel mundial.
En los últimos años, se ha demostrado que los
pacientes oncohematológicos con neutropenia y
fiebre no son un grupo homogéneo, por lo que
actualmente se categorizan de acuerdo con el
riesgo (alto o bajo) de sufrir infecciones severas,
bacteriemia y/o sepsis. Aquellos que cumplen criterios de bajo riesgo podrían recibir un tratamiento
antibiótico domiciliario, de menor espectro, más
corto e, incluso, por vía oral, en contraste con los
de alto riesgo, que requieren un manejo mucho
más complejo e intrahospitalario.
Definición
Para considerar un paciente como neutropénico febril, tendremos en cuenta las siguientes
definiciones:
Neutropenia: recuento absoluto de neutrófilos
(RAN) en sangre periférica de menos de 500/mm3
o entre 500 y 1.000/mm3 con tendencia a una
caída brusca del RAN en las siguientes 48 horas.
La neutropenia profunda o muy severa implica
neutrófilos de menos de 100/mm3.
Fiebre: registro de un pico febril mayor de
38,5°C o dos mayores a 38°C en un intervalo no
menor a una hora, tomados en axilas.
Epidemiología
La neutropenia febril es una entidad común
en niños afectados con enfermedades oncohematológicas durante el manejo con quimioterapia.
En pediatría, la leucemia linfoblástica aguda y
los linfomas son las patologías más comunes y
requieren múltiples ciclos con inmunosupresores. Estos pacientes presentan en promedio seis
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Neutropenia febril en pediatría
episodios de NF durante dos años de tratamiento.
Cuando son tratados adecuadamente, el 60-70%
de estos niños son curados, pero tan solo 1 de
cada 5 de los niños del mundo se benefician con
una terapia adecuada.
Los niños con neutropenia febril pueden
presentar infecciones virales, bacterianas y
fúngicas, siendo las bacterias las responsables
de las complicaciones infecciosas más frecuentes
y tempranas. Aproximadamente el 50% de los
pacientes con NF tiene una infección establecida
u oculta y, entre el 10 al 30%, cursa con bacteriemia. Las infecciones virales inciden en estos
niños según el grupo etario y la estacionalidad.
Las infecciones fúngicas son características en
los cuadros de neutropenia prolongada (más de
una semana de duración).
Las fuentes primarias de las infecciones son la
mucosa del tracto gastrointestinal, lesionada por
la quimioterapia, y la piel o tejidos lesionados por
procedimientos (ej., venopunción).
Distintos factores predisponen al desarrollo de
infecciones severas que pueden llevar incluso a la
muerte en este grupo de pacientes; la neutropenia
severa o profunda es el principal factor de riesgo;
además, su duración, la agresividad y el tiempo
transcurrido de la quimioterapia, hospitalizaciones,
procedimientos invasivos e infecciones previas
también son determinantes.
Causas
La causa más común de la NF siguen siendo
los pacientes con cáncer, de origen hematológico
y/o tumores sólidos, los cuales representan cerca
del 90% de los casos; de estos, la gran mayoría requiere tratamiento inmunosupresor con
quimioterapia, lo que conlleva mayor riesgo de
presentar esta entidad patológica sobreagregada.
No se debe olvidar que existen otras etiologías de NF, que, aunque representan un pequeño
porcentaje de la población, también precisan
evaluación diagnóstica y terapéutica adecuada.
34 ■ Precop SCP
Entre estas, se destacan en pediatría:
1. Congénitas: neutropenia cíclica, neutropenia severa
congénita o enfermedad de Kostmann y síndrome
de Chediak-Higashi.
2. Adquiridas: autoinmune, asociadas a colagenopatías,
déficit nutricional o inmunodeficiencias, hiperesplenismo e infiltración medular.
3. Infecciosas:
• Bacterianas (salmonelosis, shigelosis, tuberculosis,
sepsis grave).
• Virales (parvovirus B19, VIH, VEB, CMV, sarampión,
VSR).
• Parasitarias (leishmaniasis y paludismo).
4. Medicamentosas: ibuprofeno, antibióticos (penicilina, trimetoprim-sulfa y cloranfenicol), ranitidina,
fenitoína y carbamazepinas.
5. Neonatales: prematurez, bajo peso, infecciones congénitas, sepsis y enterocolitis necrotizante.
Etiología de las infecciones
El espectro de organismos causantes de infección en pacientes NF es variado y se relaciona con
la epidemiología local y la complejidad de cada
institución. En las últimas dos décadas, se han
observado cambios entre los agentes; estas modificaciones han obedecido a diversos factores: nuevos
tratamientos quimioterapéuticos que inducen a
mucositis o neutropenia de mayor intensidad y
duración, mayor sobrevida en los pacientes, mayor
implantación de catéteres venosos centrales (que
facilitan la entrada de la flora cutánea), mayor
número de procedimientos invasivos, hospitalizaciones prolongadas y presión selectiva por el
uso de antimicrobianos.
Las primeras publicaciones de infecciones en
NF registraban predominio de infecciones por
bacilos Gram negativos, tales como Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa, con posterior descenso en la frecuencia
de estos patógenos y un aumento relativo de los
gérmenes Gram positivos, (Staphylococcus coagulasa negativa, Staphylococcus aureus, Streptococcus
grupo viridans). No es infrecuente encontrar
infecciones polimicrobianas.
Jorge Pérez Matera
La variación en la flora causante de las infecciones en NF ha venido acompañada de la emergencia
de nuevos patrones de susceptibilidad a antimicrobianos: Enterococcus spp. y Staphylococcus spp.
resistentes a vancomicina, Streptococcus pneumoniae
resistente a penicilina y/o cefalosporinas de tercera
generación, S. grupo viridans, con resistencia a
β-lactámicos y bacilos Gram negativos productores
de β-lactamasas de espectro extendido.
Las infecciones fúngicas habitualmente se presentan como infecciones secundarias y solo el 5%
lo hace en el comienzo del episodio. La Candida spp.
(C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis), seguida de
Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. niger), son
los hongos más comunes. En los últimos años, se
ha reportado la aparición de infecciones fúngicas
emergentes resistentes a los antifúngicos de uso
habitual (C. glabrata, Zygomycetes).
Los virus respiratorios, tales como el rinovirus,
virus sincitial respiratorio, adenovirus, influenza,
parainfluenza y metapneumovirus humano,
afectan a los pacientes con neutropenia febril de
acuerdo con la edad y las variaciones estacionales,
al igual que a niños inmunocompetentes. El virus
herpes simple afecta la boca y/o el tracto digestivo
en forma secundaria a la administración de la
quimioterapia. Las reactivaciones de infección
por citomegalovirus no son frecuentes.
Los patógenos bacterianos más comunes en
los pacientes neutropénicos febriles se presentan
en la tabla 1.
Tabla 1. Bacterias más comunes en NF
Gérmenes Gram
positivos
Gérmenes Gram
negativos
Staphylococcus epidermidis
Escherichia coli
Staphylococcus
aureus, incluidos los
meticilinorresistentes
Klebsiella spp.
Enterococcus
Enterobacter spp.
Streptococcus viridans
Pseudomonas aeruginosa
Streptococcus pneumoniae
Citrobacter spp.
Streptococcus pyogenes
Acinetobacter spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Fuente: Anales de pediatría.
Enfoque diagnóstico
del niño neutropénico febril
Para poder tener éxito en el manejo de los
niños con NF, dadas la gravedad y frecuencia
de las complicaciones infecciosas, es imperativo,
desde el momento en que los padres consultan,
hacer una historia clínica completa que incluya un examen físico exhaustivo en búsqueda
de posibles focos infecciosos, utilizar ayudas
diagnósticas para aislar agentes etiológicos y
detectar comorbilidades. Basados en este ejercicio, podemos realizar una categorización de
riesgo e instaurar la mejor terapia antimicrobiana
empírica posible.
En el interrogatorio inicial, debe quedar consignada la enfermedad de base y estadificación,
terapias recibidas (quimioterapia y/o radioterapia), tiempo estimado de inmunosupresión y
neutropenia por parte de oncohematología. Así
mismo, es importante registrar hospitalizaciones
e infecciones previas, profilaxis o tratamientos
antibióticos recibidos, comorbilidades y complicaciones no infecciosas, y antecedentes epidemiológicos personales o familiares relevantes.
Tanto en el examen físico al ingreso como en
los subsiguientes debemos enfatizar en algunos
aspectos y recordar que los pacientes neutropénicos tienen poca posibilidad de focalizar, por lo
que todo signo, aun los menos aparentes, deben
ser tenidos en cuenta para mejorar el diagnóstico
clínico. Solo el 50% de los pacientes presenta un
foco clínico claro al ingreso o evidente durante el
curso de la NF cuando recupera los neutrófilos.
Las infecciones de piel y tejidos blandos son las
más frecuentes, seguidas por las respiratorias
(altas y bajas) y gastrointestinales.
En la piel, hacer énfasis en los pliegues,
periné, zonas de venopunción e implantación
de catéteres, y todo sitio con pérdida de la integridad cutánea. Ante la presencia de lesiones
en piel, debemos evaluar posibilidad de toma
de muestras para cultivos y/o biopsia. La boca
es un sitio donde con frecuencia se asientan
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Neutropenia febril en pediatría
infecciones (caries, abscesos odontógenos, aftas,
mucositis y gingivoestomatitis). Una minuciosa
auscultación pulmonar, palpación abdominal
e inspección del periné y región perianal, así
como la fundoscopia, son claves para detectar
otras fuentes de infección.
Estudios complementarios
Los exámenes de laboratorios que se deben
solicitar durante la evaluación inicial deben
incluir:
• Hemograma completo con fórmula diferencial/
extendido de sangre periférica
• Reactantes de fase aguda
• Pruebas de función hepática
• Pruebas de función renal
• Cultivos:
–Hemocultivos
– Cultivos de catéteres permanentes
– Análisis de orina y urocultivo
– Cultivos en probables sitios de infección (de acuerdo con la clínica)
• Otros análisis (de acuerdo con la clínica)
• Imágenes (de acuerdo con la clínica)
La evaluación del hemograma completo es
fundamental para determinar la severidad de la
neutropenia y categorizar el riesgo de infección
o muerte (recuento de monocitos y plaquetas).
Los reactantes de fase aguda, como PCR y
procalcitonina elevadas, son predictores de alto
riesgo de IBI. Las pruebas de función hepática
se solicitan ante la sospecha de sepsis o comorbilidades (determinan riesgo de IBI o muerte).
Los niveles de urea, creatinina y electrolitos
en sangre se requieren para detectar nefrotoxicidad por quimioterapia u otros tratamientos.
Las muestras de orina deben ser tomadas sin
utilización de sondaje, dado el mayor riesgo de
bacteriemia asociada al procedimiento en los
huéspedes inmunocomprometidos.
En todos los pacientes, es mandatorio extraer
mínimo dos muestras para hemocultivos,
en sitios diferentes de venopunción, con un
intervalo no menor a 20 minutos. En niños con
36 ■ Precop SCP
catéteres implantables o semiimplantables, se
toman muestras de cada lumen del catéter para
determinar bacteriemia asociada al catéter (a
través de técnicas de hemocultivos cuantitativos
o de tiempos diferenciales) en forma simultánea
a los hemocultivos periféricos. El volumen de
sangre tomado y la proporción con el medio
de cultivo (1:5 a 1:10), la utilización de los
métodos automatizados para detección rápida
de microorganismos y una fluida comunicación
con el microbiólogo mejoran los aislamientos
microbianos en los cultivos.
Si se encuentran signos inflamatorios o
secreción en sitio de implantación de catéteres
o cualquier otro tipo de lesión en piel susceptible de estudios microbiológicos o patológicos,
deben tomarse muestras. En los niños con
sintomatología gastrointestinal, está indicado
realizar coproparasitológico y coprocultivo. La
toma de muestra de líquido cefalorraquídeo
para citoquímico, citológico, Gram y cultivos
solo se realiza en pacientes con compromiso
de sistema nervioso central.
La radiografía de tórax de ingreso sigue siendo discutida. En la mayoría de las instituciones
que atienden niños con NF, se toma como referencia para comparar con posteriores estudios,
si se requieren durante la hospitalización. En
pacientes con dolor abdominal sugestivo de
enteritis (tiflitis), es conveniente realizar Rx
simple de abdomen de pie, ecografía o TAC.
Otras imágenes diagnósticas se solicitarán
conforme con la evolución clínica del paciente.
Categorización del
riesgo de los pacientes
Según los estudios adelantados en la década
de 1980 por Talcott y Klastersky en adultos, en
los cuales evidenciaron la gran heterogeneidad de
los pacientes con neutropenia febril, se reportó
que no todos los episodios revisten la misma
gravedad o conllevan la misma mortalidad, por
lo que el enfoque terapéutico se hace en función
de las características de la enfermedad de base
Jorge Pérez Matera
y del riesgo de presentar complicaciones. Los
distintos estudios para la categorización del
riesgo en población pediátrica buscan identificar
los factores que predisponen a infección bacteriana invasiva (IBI), sepsis o muerte durante
los episodios de NF, y poder dar un manejo
proporcional a la gravedad determinada.
Dentro de los factores que debemos analizar
desde el ingreso del paciente, tenemos:
• Neutropenia: la severidad y tiempo de duración
están directamente relacionados con mayor riesgo de infecciones. Los niños que presenten neutropenias profundas (RAN < 100/mm3 y RAM
< 100/mm3) y mayores de 7 a 10 días deben
ser categorizados como de alto riesgo. La valoración por oncohematología es indispensable
para calcular la duración esperada de la neutropenia, con base en la quimioterapia instaurada
de acuerdo con la enfermedad subyacente.
• Fiebre: registros térmicos superiores a 39°C están
asociados a mayor riesgo. Rackoff y colaboradores demostraron que la temperatura < 39°C y el
RAM > 100/mm3 eran predictores de bajo riesgo.
• Foco clínico: aquellos pacientes con foco establecido, tales como en infecciones en cara, cavidad
oral, periné o asociadas a catéter central, tienen
mayor riesgo de mortalidad, así como aquellos
niños con signos clínicos de sepsis.
• Bacteriemia: diversos grupos señalan la bacteriemia como un elemento determinante de alto
riesgo de complicaciones; hasta un 30% de los
niños NF en las diferentes series presentan bacteriemia. Rackoff y colaboradores establecieron
que los niños con registros altos de fiebre y neutropenia grave tenían mayor riesgo de padecer
bacteriemia. La mayor disponibilidad de equipos
automatizados para cultivos que emiten resultados en pocas horas (8-12 h) permite determinar
o descartar de forma precoz la bacteriemia como
factor de riesgo.
• Comorbilidades: las complicaciones no infecciosas
incrementan sustancialmente el riesgo de mortalidad en los niños con NF. Las comorbilidades
más frecuentemente observadas son: sangrados
incoercibles (aumentan hasta 300 veces el riesgo
de muerte), trastornos metabólicos, dificultad
respiratoria, insuficiencia renal, insuficiencia
hepática, insuficiencia cardíaca, hipertensión
arterial, trastornos del estado de conciencia e
hipertensión endocraneana, refractarios al tratamiento instituido.
• Estudios complementarios: además de la neutropenia, la trombocitopenia (plaquetas < 50.000/
mm3) y proteína C reactiva (PCR) sérica elevada
por encima de 90 mg/l se correlacionan de forma
significativa con mayor incidencia de infecciones bacterianas severas. Otros estudios, como
procalcitonina, interleuquinas (ej., IL-8) y factor
de necrosis tumoral, son de ayuda para hacer
diagnóstico precoz de sepsis; sin embargo, solo
están disponibles en algunas instituciones con
atención de pacientes oncohematológicos.
• Otros factores por considerar como determinantes de
alto riesgo son: edad menor de un año o mayor de
12, tipo de enfermedad de base (leucemia, tratamiento en fase de inducción, recaídas, segundo
tumor) y episodio de NF intrahospitalario.
Pacientes con bajo riesgo de infecciones
bacterianas invasivas: se considera un paciente
de bajo riesgo de IBI cuando la expectativa de
neutropenia es menor a siete días, temperatura < 39°C al ingreso, buen estado general,
sin celulitis del catéter, perineal o de cara, sin
mucositis grave, gingivitis necrotizante o enteritis, sin bacteriemia, sin signos asociados de
comorbilidad, ausencia de CVC, enfermedad
de base en remisión, evidencia temprana de
recuperación medular.
Pacientes con alto riesgo de infecciones
bacterianas invasivas: el último consenso de
la Sociedad Latinoamericana de Infectología,
publicado en el 2011, sintetiza la categorización
de los niños durante un episodio de NF como
alto riesgo de IBI, sepsis o muerte, si presenta
los siguientes factores:
• Edad > de 12 años.
• Tipo de cáncer: leucemia, enfermedad de base
en inducción, recaída o segundo tumor.
• Intervalo entre el término del último ciclo de
quimioterapia y el inicio de la fiebre < 7 días.
• Predicción de duración de la neutropenia > 7 días.
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Neutropenia febril en pediatría
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fiebre > 39°C axilar.
Signos clínicos de sepsis.
Compromiso respiratorio y/o intestinal.
Comorbilidad asociada.
RAN ≤ 100/mm3.
RAM ≤ 100/mm3.
Recuento de plaquetas ≤ 50.000/mm3.
Proteína C reactiva sérica ≥ 90 mg/l.
Interleuquina-8 > 300 pg/ml.
Presencia de bacteriemia.
Diferentes investigadores han trabajado para
generar escalas de riesgo de IBI, sepsis o muerte
en niños NF, que han permitido simplificar el
manejo de aquellos pacientes de bajo riesgo. En
Latinoamérica, Santolaya y colaboradores implementaron hace más de 20 años un modelo para
predecir el riesgo de IBI en niños NF en Chile,
identificando cinco factores de riesgo (PCR > 90
mg/l, hipotensión, leucemia como tipo de cáncer,
trombocitopenia < 50.000/mm3 y quimioterapia
reciente). La sensibilidad, especificidad, valor
predictivo positivo y negativo de este modelo fue
del 92, 76, 82 y 90%, respectivamente.
En Argentina, Paganini y colaboradores, en
un estudio multicéntrico prospectivo donde
incluyeron 981 pacientes y 1.520 episodios
de NF, validaron una escala de riesgo para
mortalidad incluyendo tres factores de riesgo,
a los cuales les asignaron diferentes puntajes:
1) enfermedad de base en estado avanzado (3 puntos), 2) comorbilidad (2 puntos) y 3) bacteriemia
(1 punto), categorizando como de alto riesgo a
los niños con un puntaje mayor de 4. La escala
mostró alta sensibilidad, especificidad y valor
predictivo negativo.
Manejo empírico inicial de
niños con NF
La instauración rápida del tratamiento antimicrobiano es determinante en la evolución
satisfactoria de los pacientes y, a su vez, para
evitar la mortalidad asociada al retraso en el
tratamiento de los pacientes que tienen una
infección grave.
La selección de la terapia empírica inicial se
basa en la evaluación clínica al ingreso, la categorización del riesgo del paciente y la epidemiología
de cada institución; debe incluir antibióticos
de amplio espectro, de baja toxicidad y costobenéficos. Los pacientes categorizados como de
alto riesgo siempre deben ser hospitalizados para
terapia endovenosa, mientras que los niños de
bajo riesgo pueden recibir una terapia secuencial
parenteral-oral ambulatoria (algoritmo 1).
Algoritmo 1
Neutropenia y fiebre
Categorización del
riesgo de IBI o sepsis
Con sepsis o riesgo de
infecciones por S. aureus o S.
Pneumoniae resistente
β-lactámico antipseudomonal
o carbapenem + amikacina +
vancomicina
Fuente: elaborado por el autor.
38 ■ Precop SCP
Alto riesgo
Bajo riesgo
Hospitalizado
Parenteral: ambulatorio vs.
hospitalizado
Sin sepsis
Monoterapia: β-lactámico
antipseudomonal o
carbapenem
Ceftriazone con o sin
amikacina
Terapia combinada:
β-lactámico antipseudomonal
o carbapenem + amikacina
Jorge Pérez Matera
Opciones terapéuticas para
pacientes de alto riesgo
El uso de la vancomicina está limitado a las siguientes situaciones:
–Evidencia clínica de sepsis o de compromiso
Existen diferentes opciones exitosas, siendo
un β-lactámico (cefalosporinas de tercera y cuarta
generación) combinado con un aminoglucósido
el esquema más experimentado.
1. Monoterapia
hemodinámico.
–Sospecha de infecciones asociadas a catéteres
centrales.
– Infecciones osteoarticulares, endocarditis e infecciones de piel y tejidos blandos (en áreas con tasa
de S. aureus meticilinorresistente de la comunidad
mayor del 15%).
El uso de las cefalosporinas de tercera generación con acción antipseudomónica (ceftazidima),
cefalosporinas de cuarta generación, penicilinas
antipseudomónicas (piperacilina/tazobactam o
ticarcilina/ácido clavulánico) y carbapenémicos
como monoterapia ha demostrado ser exitoso en
el tratamiento empírico inicial de la NF, como
la terapia combinada, con ventajas de menor
toxicidad y menor costo.
• El antibiótico debe seleccionarse teniendo en
cuenta los datos epidemiológicos y la susceptibilidad a antimicrobianos de cada institución.
• Los carbapenémicos están recomendados como
monoterapia en enteritis (tiflitis) neutropénica, sepsis con foco enteral, infecciones por Bacillus cereus
y niños con historia de recepción de cefalosporinas
de tercera generación en la semana previa.
2. Terapias combinadas
• β -lactámicos o carbapenémicos con aminoglucósidos: en los pacientes de alto riesgo, se recomienda tratamiento antimicrobiano empírico
con cobertura frente a Pseudomonas aeruginosa.
La asociación de un aminoglucósido (amikacina) ofrece ciertas ventajas: amplía el espectro
antibacteriano, posee rápido efecto bactericida
y reduce la emergencia de cepas resistentes a
antimicrobianos. Los principales problemas
son la nefrotoxicidad, la ototoxicidad y la
hipopotasemia.
• Asociación de glucopéptidos: no se recomienda
el agregado de vancomicina de forma rutinaria
en el manejo empírico de la NF, debido a que
no modifica la morbimortalidad, aumenta los
efectos tóxicos y el riesgo de emergencia de
resistencia en gérmenes como estafilococos y
enterococos.
– Sospecha de meningitis o infección asociada a derivaciones del sistema nervioso central.
– Infecciones documentadas por S. pneumoniae resistente a cefalosporinas de tercera generación en los
últimos tres meses.
– Cultivos positivos para bacterias Gram positivas
antes de su identificación final.
– Infecciones documentadas por S. aureus
meticilinorresistente.
3. Regímenes específicos
• Cobertura para anaerobios: la utilización de antianaerobios se aconseja ante la sospecha clínica
de participación de bacterias anaerobias: abscesos o infecciones en boca o periné, enteritis y
celulitis necrotizante. Los agentes por utilizar
son carbapenémicos: metronidazol, ornidazol
o clindamicina.
• Uso de aciclovir: ante la presencia de infecciones
herpéticas (VZV o HSV), está indicado el uso de
aciclovir endovenoso. El diagnóstico puede estar
basado en clínica o estudios virológicos.
• Infiltrados pulmonares intersticiales: frente a
la presencia de infiltrados pulmonares difusos,
debemos considerar dentro de la etiología las
infecciones virales, P. jirovecii y M. pneumoniae.
En lo posible, deben realizarse estudios para determinar la etiología (a través de aspirado de secreciones respiratorias o lavado broncoalveolar)
previo al agregado de macrólidos y clotrimazol
al esquema antibiótico empírico elegido.
• Cobertura antifúngica: la cobertura antifúngica
empírica debe iniciarse entre el quinto y séptimo
día del comienzo del episodio de NF y debe
ir dirigida principalmente contra Candida spp.
y Aspergillus spp. La anfotericina B deoxicolato usualmente es la primera elección; su efecto
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Neutropenia febril en pediatría
nefrotóxico es menor en niños que en adultos y
se puede reducir hidratando adecuadamente al
paciente y administrando en infusión en 4 a 6
horas. Hoy disponemos de diferentes antimicóticos, como fluconazol, voriconazol, posaconazol,
equinocandinas (caspofungina, anidulafungina y micafungina) y anfotericina B lipídicas. El
fluconazol no debe ser seleccionado en niños
que lo han recibido como profilaxis ni ante la
sospecha de especies de Candida resistentes o
Aspergillus spp. El voriconazol es la elección para
Aspergillus y, ante la presencia de zygomicetos,
están indicados la anfotericina B lipídica a altas
dosis o el posaconazol.
Antes del inicio de antimicóticos, deben hacerse
esfuerzos en la búsqueda de enfermedad fúngica
invasiva (EFI) mediante examen físico minucioso que incluya fondo de ojo, rastreo de hifas o
pseudohifas en orina, hemocultivos en medios
adecuados, pruebas seriadas para antígeno galactomanano (Aspergillus spp.), estudios de imágenes
(TAC cerebral, pulmonar, senos paranasales, abdominal) y biopsias-cultivos de piel o parénquimas, de acuerdo con hallazgos clínicos.
Opciones terapéuticas para
pacientes de bajo riesgo
Los niños categorizados como de bajo
riesgo de IBI tienen poca incidencia de infecciones por P. aeruginosa, por lo que el esquema
inicial no debe incluir tratamiento para este
germen. Durante las últimas dos décadas, se
han publicado estudios randomizados que
muestran los beneficios (mayor comodidad,
menores complicaciones en el paciente y menor
costo para el sistema de salud) y eficacia de
esquemas acortados y terapia secuencial
parenteral-oral en niños con NF de bajo riesgo.
Este tratamiento debe iniciarse con antibióticos
endovenosos (en el hospital o ambulatorio) y,
después de 24-48 horas, según la evolución
clínica y de resultados de cultivos, se podrá
continuar en casa con medicamentos orales.
Los regímenes recomendados para este grupo
de pacientes son ceftriazone con o sin amikacina, seguidos de amoxicilina-clavulanato,
40 ■ Precop SCP
cefuroxime-axetil, cefixime o ciprofloxacina
(esta última en mayores de 18 años).
Para la elección de esta modalidad terapéutica, la institución debe disponer de camas y un
equipo médico durante 24 horas, entrenado para
la atención de pacientes oncohematológicos. La
familia debe cumplir requisitos básicos: capacidad de alarma ante cambios en el paciente,
adecuadas condiciones sanitarias, fácil transporte
y disponibilidad de comunicación. Los niños
tratados con este esquema requieren seguimiento
estricto hasta haber superado el episodio de NF.
Seguimiento del niño
neutropénico febril
Todo paciente con episodio de NF debe
seguirse hasta que la fiebre desaparezca y se
recupere de la neutropenia severa. El tiempo
promedio de duración de la fiebre es de 2-3
días en la categoría de bajo riesgo y entre 5 y 7
días en los de alto riesgo.
Las variables que debemos revisar de forma
sistemática son:
• Evaluación clínica: curva térmica, aspecto general, estado hemodinámico y búsqueda de foco
clínico (diariamente).
• Exámenes de laboratorio: solicitar hemograma cada 48-72 horas (o antes de acuerdo con la evolución clínica) hasta recuperar RAN (> 500/mm3),
RAM (> 100/mm3) y plaquetas (> 50.000/mm3).
• Microbiología: revisar diariamente el crecimiento
de gérmenes y el patrón de sensibilidad. En caso de aislamientos positivos, ajustar el esquema
antibiótico según antibiograma y repetir cultivos
para verificar respuesta al tratamiento instaurado.
Pacientes de bajo riesgo
Los pacientes que a su ingreso fueron categorizados como de bajo riesgo requieren evaluación
entre las 24 y 48 horas, dado que cambios en
las variables (clínicas y paraclínicas) mantienen
o cambian la categoría y direccionan la terapia:
ambulatoria o parenteral (algoritmo 2).
Jorge Pérez Matera
Algoritmo 2
Paciente de bajo riesgo:
evaluación a las 24-48 h
Conserva categoría
de bajo riesgo
Sin foco
clínico
Pasar de antibiótico
parenteral a vía oral
Cambia a categoría
de alto riesgo
Con foco
clínico
Tratamiento oral de
acuerdo con foco
Suspender antibiótico
después de 24 h afebril
y RAN > 100/mm3
conducta. Los niños con fiebre y neutropenia persistente deben ser evaluados en búsqueda de foco
clínico y microbiológico, con particular énfasis en
infecciones fúngicas invasivas. Los antibióticos se
adecuarán a los hallazgos clínicos y debe iniciarse
terapia antimicótica (ver cobertura antifúngica). A
los 14 días, se podrán suspender los antibióticos si
el paciente se encuentra estable y sin foco clínico.
La duración de la terapia para hongos dependerá
de la curva térmica, presencia de foco clínico,
resultados de estudios de laboratorio y de hallazgos
en imágenes solicitadas (algoritmo 4).
Algoritmo 3
Paciente de alto riesgo:
evaluación después de 72 h
Fuente: elaborado por el autor.
Pacientes de alto riesgo
Después de 72 horas de instaurada la terapia
empírica, se debe evaluar la respuesta clínica, los
cambios en el hemograma y los resultados de los
cultivos para hacer ajustes al manejo (algoritmo 3).
• Niños con evolución favorable: mejoría clínica, desaparición de la fiebre y cultivos negativos, el tratamiento antibiótico parenteral debe continuarse
mínimo siete días, dos días afebril y con RAN en
ascenso (ideal: > 500/mm3). Ante la presencia de
foco clínico y/o etiología determinada, el esquema y
tiempo de antibiótico se adecuarán a los hallazgos.
En el niño afebril pero que persiste con neutropenia grave (RAN < 500/mm3), el tiempo mínimo de
tratamiento no está estandarizado, siendo 14 días
el sugerido por muchos expertos.
• Niños con evolución desfavorable: nueva valoración
clínica exhaustiva, análisis de laboratorios y nueva
toma de hemocultivos. Mantener el mismo esquema terapéutico o ajustar la terapia a los hallazgos
clínicos, microbiológicos y epidemiología local; entre el quinto y séptimo día debe revisarse respuesta.
En la evaluación entre el quinto y séptimo
día, aquellos pacientes que tienen mejoría clínica deben continuar el tratamiento de niños con
evolución favorable ya descrita. Si persiste la fiebre
pero con recuperación de neutropenia, continuar
antibiótico por cinco días más y se revalorará la
Evolución
favorable
Evolución no
favorable
No foco clínico
No etiología
Foco clínico
o etiología
determinada
Tratamiento
mínimo 7
días, afebril 48
horas y RAN en
ascenso
Ajustar
tratamiento
según hallazgos
Valoración
clínica, análisis
de laboratorio y
cultivos
Mantener o ajustar
tratamiento según
hallazgos
Revaloración entre
el 5o-7o día
Fuente: elaborado por el autor.
Algoritmo 4
Neutropenia y fiebre evaluación
entre 5o y 7o día
Fiebre persistente
Evolución favorable:
ver algoritmo 3
RAN > 500/mm3
Suspender antibióticos al
5o día de RAN >
500/mm3
Revalorar
RAN < 500/mm3
Búsqueda de EFI,
reajustar antibióticos y
agregar antifúngicos
A los 14 días suspender
antibióticos si está
estable y sin foco
Fuente: elaborado por el autor.
CCAP  Volumen 12 Número 3 ■
41
Neutropenia febril en pediatría
Medidas de apoyo terapéutico
• Profilaxis antimicrobiana
La utilidad de los antibióticos preventivos no ha sido demostrada en niños NF,
además tienen el agravante de inducir
resistencia bacteriana. Es aceptado el uso
de clotrimazol como profilaxis para P. jirovecii, en niños con deficiencia de inmunidad
celular por quimioterapia o corticoterapia
prolongada.
El uso de terapia antifúngica profiláctica
no se recomienda. Está indicada en pacientes
que han cursado con EFI documentada o
probable durante episodios previos de NF.
Los niños susceptibles expuestos a virus
de varicela (VZV) deben recibir gammaglobulina específica dentro de los primeros tres
días de la exposición; dado que no siempre
está disponible el producto, como alternativa
se puede utilizar aciclovir por una semana a
partir del octavo día del contacto. La dosis
recomendada es de 80 mg/kg/día.
• Factor estimulante
de granulocitos
El beneficio esperado con la aplicación de
factor estimulante de granulocitos es acortar
la duración de la neutropenia y prevenir los
episodios de NF y sus consecuencias. Está
indicado bajo ciertas condiciones:
– Empeoramiento clínico predecible: neumonía, episodios de hipotensión, celulitis o
sinusitis severa, infección micótica sistémica,
sepsis con falla multiorgánica.
– Expectativa de freno medular prolongado.
– Paciente con neutropenia severa y con
infección documentada que no responde a
terapia antimicrobiana adecuada.
42 ■ Precop SCP
• Medidas generales
Además de las precauciones universales establecidas para todos los pacientes hospitalizados,
en el niño NF deben cumplirse otras medidas
de aislamiento para su protección:
– Habitación individual: los pacientes deben ser
hospitalizados en habitación individual para
evitar la exposición a enfermedades infecciosas.
Los niños con infecciones por VZV no deben ser
hospitalizados en unidades de oncohematología.
– Higiene de manos: antes y después del contacto
con el paciente.
– Guantes, batas y mascarillas: deben ser utilizados
conforme con lo establecido en las precauciones
universales. Se recomienda el uso de mascarilla
para el personal de salud que cursa con infección respiratoria y para el paciente si sale de su
habitación para estudios y procedimientos.
– Cuidados de la piel: extremar el cuidado de la
piel para evitar heridas. Instruir e implementar
medidas de higiene personal.
– Procedimientos invasivos: deben ser evitados.
Si son necesarios, extremar medidas de asepsia
y antisepsia.
– Filtros HEPA: necesarios en paciente con alto
riesgo de aspergilosis invasora.
– Restricción de visitas: los acompañantes no deben
estar cursando enfermedades transmisibles. No
se aconseja la visita de menores.
– Agua y comida: se sugiere el consumo de agua
hervida, alimentos cocidos y frutas lavadas y
peladas.
– Limpieza: la habitación debe estar visiblemente
limpia. Hacer aseo diario, procurando la remoción
de microorganismos utilizando desinfectantes
hospitalarios.
– Otras recomendaciones: no permitir flores ni
plantas en la habitación, evitar el contacto y
manipulación de mascotas, los objetos y juguetes
de uso diario deben ser lavables y mantenerse
limpios. Para equipos electrónicos y teléfonos
celulares, no hay recomendaciones publicadas,
pero lógicamente deben estar limpios y ser de
uso exclusivo del paciente.
Jorge Pérez Matera
Tabla 2. Antibióticos de uso en niños con neutropenia y fiebre
Antibióticos
Dosis (mg/kg/día)
Intervalo (horas)
Vía de administración
Ceftriaxona
75-100
24
EV-IM
Cefotaxima
100-300
6
EV
Ceftazidima
100-150
8
EV
Cefoperazona
100
6-8
EV
Cefipima
100-150
8
EV
Cefurixima-axetil
30-50
12
VO
Cefixima
8
24
VO
Piperazilina-tazobactam
240
8
EV
Amoxicilina-clavulanato
50-100
8-12
VO
Imipenem
60-100
6-8
EV
Meropenem
60-120
6-8
EV
Amikacina
15-20
24
EV-IM
Vancomicina
40-60
6-12
EV
Metronidazol
30
8
VO-EV
Clotrimazol
40 (TMP)
6
VO-EV
Claritromicina
10-20
12
VO-EV
Eritromicina
40
6
VO
Ciprofloxacina
20-30
12
VO
* Dosificación e intervalos para P. jirovecii.
Fuente: elaborada por el autor.
Lecturas recomendadas
1. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative
relationships between circulating leukocytes and
infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med
1966;64(2):328-40.
2. Klaassen RJ, Goodman TR, Pham B, Doyle JJ. “Low-risk”
prediction rule for pediatric oncology patients presenting
with fever and neutropenia. J Clin Oncol 2000;18(5):1012-9.
3. López P, López E. Neutropenia febril en pediatría. Infectio
2008;12(1):64-71.
4. Paganini HR, Santolaya ME, et ál. Diagnóstico y tratamiento
de la neutropenia febril en niños con cáncer. Consenso de
la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica. Rev
Chil Infect 2011;28 (Supl 1):10-38.
5. Paganini HR, Aguirre C, Puppa G, Garbini C, Javier RG,
Ensinck G, et al. A prospective, multicentric scoring system
to predict mortality in febrile neutropenic children with
cancer. Cancer 2007;109(12):2572-9.
7. Paganini HR. Enfoque clínico y tratamiento en los niños con
neutropenia y fiebre. Arch Argent Pediatr 2007;105(3):225-35.
8. Santolaya ME, Álvarez AM, Becker A, Cofré J, Enríquez N,
O’Ryan M, et al. Prospective, multicenter evaluation of
risk factors associated with invasive bacterial infection in
children with cancer, neutropenia, and fever. J Clin Oncol
2001;19(14):3415-21.
9. Santolaya ME, Álvarez AM, Avilés CL, Becker A, Cofré J,
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outpatient management versus continued hospitalization of
children with cancer, fever and neutropenia at low risk for
invasive bacterial infection. J Clin Oncol 2004;22(18):3784-9.
10. Sasse EC, Sasse AD, Brandalise S, Clark OA, Richards S.
Colony stimulating factors for prevention of myelosupressive
therapy induced febrile neutropenia in children with acute
lymphoblastic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev
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6. Paganini HR. En: Paganini HR. Infectología pediátrica. Buenos
Aires: Ed. Científica Interamericana; 2007. p. 672-79.
CCAP  Volumen 12 Número 3 ■
43
examen consultado
Neutropenia febril en pediatría
12. ¿Cuál de las
siguientes es la
definición correcta
de un episodio de
neutropenia febril?
A. RAN en sangre periférica de menos de
1.500/mm3 y un pico febril mayor de
39°C tomado en axila
B. RAN en sangre periférica de menos
de 1.500/mm3 y un pico febril mayor
de 38,5°C o dos mayores a 38°C en
un intervalo no menor a una hora,
tomados en axilas
C. RAN en sangre periférica de menos
de 500/mm3 y un pico febril mayor
de 38,5°C o dos mayores a 38°C en
un intervalo no menor a una hora,
tomados en axilas
D. RAN en sangre periférica de menos
de 500/mm3 y un pico febril mayor
de 39°C o dos mayores a 38,5°C en
un intervalo no menor a una hora,
tomados en axilas
13. La fuente primaria
de las infecciones en
NF es:
A. la mucosa del tracto gastrointestinal
lesionada por la quimioterapia y la piel
o tejidos lesionados
B. la infección cruzada con otros pacientes
inmunosuprimidos
C. la infusión de quimioterapia
D. las infecciones transmitidas por
personal de salud a través de manos
contaminadas
14. Los siguientes
factores permiten
categorizar a los
pacientes como de
alto riesgo de IBI,
excepto:
A. predicción de duración de la
neutropenia: menor a siete días
B. fiebre > 39°C axilar
C. signos clínicos de sepsis
D. RAN ≤ 100/mm3 y RAM ≤ 100/mm3
E. presencia de bacteriemia
44 ■ Precop SCP
examen consultado
Jorge Pérez Matera
15. La cobertura
antimicrobiana inicial
en el niño NF no va
dirigida a:
A. P. aureginosa
B. Klebsiella spp.
C. E. coli
D. Streptococcus grupo viridans
E. Candida spp.
16. En el tratamiento
empírico inicial de
los pacientes NF, la
monoterapia ofrece las
siguientes ventajas:
A. menor riesgo de hipopotasemia
B. mejor cobertura frente a gérmenes
Gram positivos
C. acelera el efecto bactericida
D. reduce la emergencia de cepas
resistentes a antimicrobianos
17. El tiempo mínimo de
tratamiento antibiótico en los
niños NF de alto riesgo con
buena evolución y sin foco
aparente es:
18. En la profilaxis
antimicrobiana, es
incorrecto:
A. 5 días
B. 7 días
C. 10 días
D. 14 días
A. el clotrimazol está indicado
para P. jirovecii en niños con
inmunodeficiencia celular
B. los antimicóticos están indicados en
pacientes que han cursado con EFI
documentada o probable durante
episodios previos de NF
C. el aciclovir es una opción de
profilaxis para niños expuestos a VZV
D. todos los niños después de un
episodio de NF deben quedar en
profilaxis antibiótica
CCAP  Volumen 12 Número 3 ■
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