Retrovirus Humanos

Retrovirus humanos
Federico García García, Vicente Guillot Suay, Marta Alvarez Estévez.
Servicio de Microbiología, Hospital Clínico San Cecilio, Granada.
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Introducción
Estructura y ciclo de replicación
Diagnóstico de laboratorio
Manifestaciones clínicas
Patogenia
Epidemiología
Tratamiento y control de la enfermedad
Retrovirus endógenos humanos
Bibliografía
Introducción
Los retrovirus han sido uno de los primeros virus que ha conocido el ser humano.
Hasta finales del siglo pasado, estos virus sólo se habían descrito en animales y,
generalmente, se relacionaban con procesos neoplásicos, en especial leucemias y
linfomas. Es a partir de las dos últimas décadas del siglo XX cuando estos virus se
describen en el ser humano y cuando las enfermedades que producen adquieren su
verdadera dimensión debido a la aparición del síndrome de inmunodeficiencia
adquirida, causado por un retrovirus (1, 2).
En la naturaleza, los retrovirus pueden encontrarse en dos formas: como viriones que
contienen ARN capaces de infectar a una nueva célula y como provirus ADN, que
pueden ser silentes o activados (3). Los provirus existen de forma natural en muchos
vertebrados, entre ellos el hombre, y en algunos invertebrados; en este caso, están
presentes en algunas de esas células como genes “normales”. Los retrovirus son
únicos en este aspecto. Los humanos contenemos secuencias de ADN integradas en
nuestro ADN celular que se asemejan a las secuencias de los retrovirus (retroviruslike), pero la mayoría de estas secuencias están silentes o forman pseudogenes.
Algunos de estos genes se pueden expresar en determinadas situaciones patológicas,
e incluso algunos autores plantean el papel que desempeñan lo que se ha venido a
llamar “retrovirus endógenos” en algunos tipos de leucemias y en determinados
trastornos inmunológicos (4). Se cree que los retrovirus endógenos han evolucionado
a partir de elementos transponibles que hoy en día todavía están presentes en
determinadas formas de vida inferior (levaduras y Drosophila).
Además de los retrovirus endógenos, algunos retrovirus han evolucionado hasta ser
capaces de transmitirse de animal a animal y de persona a persona, y son los que
suelen causar las enfermedades en el ser humano. En el hombre, tres de estos
retrovirus “exógenos” se han relacionado con la producción de enfermedad: HTLV-I,
HTLV-II y VIH. HTLV-I (human T-cell leukemia virus) se ha relacionado con la
leucemia de células T del adulto y la paraparesia espástica tropical (5); HTLV-II se ha
relacionado con la leucemia de células pilosas, aunque hoy en día esto es objeto de
controversia (6). El virus de la inmunodeficiencia humana es el agente etiológico del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Los retrovirus se clasifican en tres subfamilias: oncovirus, lentivirus y spumavirus.
También se han clasificado en función de los morfotipos observados mediante
microscopia electrónica. Así, se clasifican en: tipo A, no infecciosos, que son virus
endógenos de algunos animales y cuya función en ese organismo es desconocida por
el momento; tipo B, cuyos miembros pueden existir de forma endógena y exógena, y
son los responsables de los tumores mamarios de algunos animales; tipo C, que
también pueden ser endógenos o exógenos (la mayoría de los oncovirus presenta esta
estructura). Los del tipo D incluyen la mayor parte de los lentivirus (7).
A continuación se describen las principales características de los HTLV y haremos una
breve reseña de los retrovirus endógenos humanos (HERV, del inglés human
endogenous retroviruses).
Estructura y ciclo de replicación
Los HTLV son retrovirus de la familia de los oncovirus. Su situación taxonómica se
representa en la Tabla 1. Su característica principal es la presencia de la enzima
transcriptasa inversa, que transcribe el ARN en ADN. La mayoría de los retrovirus son
esféricos, de 100 nm de diámetro, y están compuestos por un core central de carácter
proteico rodeado de una envuelta de glucoproteínas sobre una bicapa lipídica. El core
contiene varias moléculas de transcriptasa inversa unidas a dos moléculas de ARN de
cadena sencilla.
Tabla 1. Situación taxonómica de los HTLV.
Familia
Subfamilia
Miembros
Patología asociada
Retroviridae
Oncovirinae
HTLV-I
Linfocitosis crónica
Leucemia de células T del adulto
Paraparesia espástica tropical / mielopatía
asociada al HTLV
HTLV-II
Leucemia linfocítica crónica de células T
Neuropatía periférica
HTLV-V
Micosis fungoides
Linfoma cutáneo de células T
La Figura 1 representa el provirus (ADN) de HTLV, en comparación con el del VIH. La
región codificante está flanqueada en cada extremo por dos secuencias idénticas
(LTR) que contienen los elementos necesarios para su integración en el genoma
celular y para la regulación de la expresión vírica. Los genes víricos codifican las
proteínas del core (gag), de la envoltura (env), las proteínas enzimáticas (pol) y las
reguladoras (tax y rex) (8, 9).
Figura 1. Esquema comparativo del genoma de VIH-1 y HTLV-1.
HTLV-1
LTR
LTR
pol
tax
pX-II
tax
env
pro
gag
pX-I
rex
rex
VIH-1
LTR
LTR
tat
vpu
rev
vpr
pro
nef
pol
env
gag
vif
rev
tat
El ciclo de replicación de los HTLV es muy parecido al del VIH, que se discutirá con
detalle en capítulos posteriores del Tratado de Sida. Brevemente, implica los procesos
de entrada a la célula hospedadora mediante la unión al receptor, la descapsidación,
la transcripción del ARN genómico en ADN proviral, su integración en el genoma de la
célula y la posterior expresión de éste en forma de una poliproteína que,
posteriormente, se escinde en las distintas proteínas funcionales y estructurales del
virus (10).
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico se establece generalmente en función de la determinación de
anticuerpos dirigidos contra el HTLV. Para ello, se utilizan técnicas de ELISA de
tercera generación (11, 12) como técnicas de cribado (screening), y los resultados
positivos se confirman posteriormente mediante técnicas de radioinmunoprecipitación
(RIPA) o de Western blot. Ninguno de estos métodos puede discriminar entre HTLV-I y
HTLV-II; para esto se recurre a técnicas de biología molecular, en concreto a la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que además se puede utilizar para
identificar aquellos individuos con infección por HTLV que aún no han seroconvertido
(13-15). El período que transcurre entre el contacto con el virus y la seroconversión es,
por el momento, desconocido.
Manifestaciones clínicas
El HTLV-I, un oncovirus exógeno, puede provocar desde una infección asintomática
hasta trastornos linfoproliferativos y neurológicos. La mayoría de los individuos con
infección asintomática por el HTLV-I tienen recuentos de linfocitos normales, pero
algunos pueden presentar una moderada linfocitosis; la mitad de ellos progresará a
una forma crónica de leucemia de células T adultas, que sólo aparece en el 2%-4% de
los pacientes con infección por el HTLV-I. La leucemia de células T adultas se
caracteriza por un curso agresivo que puede suponer inmunosupresión e infecciones
oportunistas.
La infección por el HTLV-I puede causar una encefalomielopatía de progresión lenta,
denominada paraparesia espástica tropical o mielopatía asociada al HTLV-I; la clínica
de esta enfermedad puede simular la de la esclerosis múltiple. Aunque se ha querido
relacionar la infección por el HTLV-I con otras situaciones clínicas, no existe un grado
suficiente de evidencia por el momento como para tenerlas presentes.
Dos HTLV más, el HTLV-II y el HTLV-V, pueden guardar relación con la producción de
enfermedad en el ser humano. El HTLV-II se ha asociado a casos de leucemia de
células pilosas, aunque hoy día esto es discutido. El HTLV-V se ha aislado de
pacientes con micosis fungoide, un linfoma de células T.
Patogenia
El mecanismo por el que los HTLV provocan enfermedad es diferente al de otros
retrovirus animales oncogénicos. A diferencia de éstos, los HTLV no poseen un gen
onc y, además, no se integran de una forma ordenada en el genoma celular. Los HTLV
poseen dos genes únicos, tax y rex, necesarios para la replicación vírica y la
transcripción del genoma; se han descrito varios eventos que aportan datos sobre la
implicación de tax en la leucemia. De ellos, el de mayor evidencia es la activación de
genes celulares implicados en el crecimiento de células T; se ha propuesto la hipótesis
de que el producto del gen tax de HTLV-I estimula la producción de receptores de
interleucina (IL) 2, y que HTLV-I incluso podría provocar una mayor liberación de IL-2
per se (15). Además, el HTLV-I podría estimular el crecimiento de células T incluso sin
necesidad de infectar a la célula. Todos estos eventos no son suficientes para explicar
la leucemia producida por HTLV, y parece claro que deben existir otros episodios
patogénicos adicionales. De igual modo se han propuesto mecanismos patogénicos
que explican la inmunosupresión causada por HTLV, aunque en la actualidad
desconocemos los mecanismos exactos por los que HTLV-I produce paraparesia
espástica tropical (17, 18).
Epidemiología
El HTLV-I es prevalente en diferentes partes del mundo. La mayor prevalencia se ha
descrito en el suroeste de Japón, donde se han identificado seis áreas endémicas; en
estas regiones, la prevalencia de anticuerpos dirigidos contra el HTLV-I oscila entre el
6% y 37%. El HTLV-I también es endémico en el Caribe, con una seroprevalencia
global del 4% y una prevalencia intrafamiliar que puede llegar hasta el 48%. En ambos
lugares, la prevalencia de HTLV-I aumenta con la edad. En África, los datos
disponibles ponen de manifiesto una prevalencia que ronda el 4%-7%. También se ha
descrito la presencia de HTLV en adictos a drogas intravenosas y en homosexuales de
Italia y Estados Unidos (3). Existen estudios que consideran que estos datos no son
representativos de la población general en la actualidad y que para conocer la
verdadera prevalencia de estos virus, esta debería reevaluarse (19). A pesar de ello,
algunos países con elevado índice de inmigración de nativos de zonas altamente
endémicas están valorando la introducción de programas de control de la transmisión
de HTLV. Un estudio llevado a cabo por Treviño (20), describe tasas de detección de
HTLV hasta 1000 veces superiores en mujeres embarazadas procedentes de zonas
endémicas que en nativas. En nuestro país, algunas comunidades están valorando la
introducción de programas de detección de HTLV en mujeres embarazadas
procedentes de países endémicos.
En España, hasta diciembre de 2002 se habían identificado un total de 56 casos de
infección por el HTLV-I y 566 por el HTLV-II. La mayor parte de los sujetos infectados
por el HTLV-I eran inmigrantes de zonas endémicas, o españoles que han viajado a
aquellas regiones o que han mantenido relaciones sexuales con oriundos de ellas. Por
el contrario, la infección por el HTLV-II predomina entre los adictos a drogas
intravenosas, que con frecuencia están infectados por el VIH-1 (21). Una reciente
actualización por parte de Toro et al (22) muestran que el total de casos de infección
por HTLV-I comunicados hasta diciembre de 2007 ascendía a 104, con un predominio
igualmente de inmigrantes y siendo la transmisión mediante trasplante de órganos
excepcional. Con respecto a la infección por HTLV-II, el año 2007 se cerró en España
con 684 casos, con un predominio de ADVP, al igual que ocurria en el corte de 2002.
El HTLV se transmite fundamentalmente por vía sexual, a través de sangre o
hemoderivados, y de madre a hijo a través de la lactancia materna. Existen estudios
en Japón que demuestran la seroconversión a HTLV en el 48%-82% de las personas
que recibieron transfusiones de sangre de individuos seropositivos para el HTLV. El
hecho de que la seroprevalencia se incremente con la edad habla a favor de la
transmisión por vía sexual. La transmisión se produce fundamentalmente a través de
células que llevan el ADN proviral más que a través de viriones ARN, lo que explica su
mala transmisibilidad (10); esto y su menor variabilidad genética hacen que estos
retrovirus sean mucho menos “peligrosos” que el VIH. En los últimos años la infección
por HTLV ha adquirido especial importancia por su implicación en el trasplante de
órgano sólido (23, 24)
El período de incubación de la leucemia de células T puede llegar a ser de hasta 40
años; el de la paraparesia espástica tropical es inferior. La incidencia de enfermedad
en los individuos con infección por el HTLV es extremadamente baja: menos del
0,1%/año de los individuos infectados por HTLV-I de Japón desarrollaron leucemia de
células T adultas.
Tratamiento y control de la enfermedad
El tratamiento de la enfermedad y sus secuelas es extremadamente difícil e incluye en
ocasiones protocolos de quimioterapia combinada [régimen LSG15 (VCAP-AMPVECP)] (25). Una aproximación experimental al tratamiento es el empleo de
anticuerpos dirigidos contra Tac. Para tratar la paraparesia espástica tropical se han
empleado glucocorticoides. Se ha demostrado el efecto in vitro de zidovudina (AZT) y
zalcitabina (ddC) en el crecimiento de células T infectadas por el HTLV-I pero no se ha
demostrado ningún efecto in vivo. Recientemente se han comunicado nuevas
estrategias experimentales, como el empleo de ciclosporina (26) o el empleo de
monoclonales anti CD30 (27)
En ausencia de tratamiento y de vacuna eficaces, los individuos anti-HTLV-I positivos
deben ser educados para que conozcan las formas de evitar su transmisión (prácticas
sexuales, evitar compartir jeringuillas y evitar la lactancia materna). Ésta es la forma
más eficaz de reducir el número de individuos infectados por el HTLV. Aunque la
posibilidad de desarrollar una vacuna sería más fácil que en el caso del VIH, la baja
incidencia de la enfermedad en los países desarrollados ha limitado el interés de la
industria farmacéutica.
Los HTLV son de gran utilidad en el laboratorio, ya que se pueden utilizar para
inmortalizar varios tipos de células T humanas, que se utilizan para la producción de
linfocinas y quimiocinas, entre otras sustancias (9).
Retrovirus endógenos humanos
Los retrovirus endógenos humanos (HERV) son una familia de virus presentes en
nuestro genoma que tienen una organización molecular similar a la de los retrovirus
(gag-pol-env) pero que a diferencia de éstos, no son infectivos. Se han transmitido en
el ser humano durante generaciones, y se estima que son un reflejo de la infección
previa por retrovirus exógenos. La superfamilia HERV-K representa los HERV de
mayor actividad y sus miembros son capaces incluso de producir partículas
retrovirales (4). Diversos estudios describen la presencia de HERV asociados a
diferentes situaciones clínicas, como el cáncer testicular (28), la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (29), el melanoma (30) y la artritis reumatoide (31). Sin embargo,
algunos estudios discuten también los efectos beneficiosos de los HERVs (32).
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