Biológicos en dermatología. Revisión. Indian J Dermatol. 2014 Sep

Revisión bibliográfica. Dra. Silvina Cidone.
Los biológicos en dermatología
Indian J Dermatol. 2014 Sep-octubre; 59 (5): 425-441
El Término “biológico” se refiere a agentes sintetizados a partir de productos de organismos vivos.
Los mediadores de la inflamación se han convertido en una parte importante y útil de tratamiento
en los dermatólogos. Los biológicos modulan al sistema inmune a través de acciones estimulantes
o inhibitorias, actuando sólo en partes específicas. Por lo tanto, su perfil de seguridad, se
considera generalmente más favorable que los agentes inmunosupresores sistémicos
tradicionales. Sin embargo, no están desprovistos de reacciones adversas, algunas de las cuales
están asociadas a una morbilidad significativa. Es importante entender su farmacocinética para su
uso correcto.
En términos generales, los biológicos incluyen agentes que actúan contra el Factor de Necrosis
Tumoral (TNF) alfa (anti- TNF), aquellos que actúan sobre los receptores de la superficie celular,
proteínas fusión e inmunoglobulinas intravenosas (IVIG). Algunos han sido aprobados y otros no,
las indicaciones han sido definidas, dosis y forma de administración. Su uso en psoriasis encabezó
ensayos para su administración en otras dermatosis. Sin embargo, el nivel de evidencia para la
mayoría de estas condiciones no aprobadas es bajo.
Agentes biológicos que actúan contra el TNF alfa:
El TNF alfa se produce por múltiples células en la piel, incluyendo los queratinocitos, células de
Langerhans y mastocitos. Se libera como una citocina soluble sTNF, después de su escisión a su
precursor tmTNF, unido a la superficie celular. Tanto sTNF y tmTNF son biológicamente activos y
se unen a cualquiera de los 2 receptores: FNTR 1 y 2, que se encuentran en las superficie de
queratinocitos, neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos. Esto provoca:
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Activación de FN- kappa B que produce inflamación y/o apoptosis celular.
Reclutamiento de células inmunes a la piel, también induce la secreción de
metaloproteinasas y la liberación de citocinas pro-inflamatorias IL 1,6, 8, GM-CSF.
Induce Ig gamma, que a su vez aumenta la secreción de IL 2 y provoca una fuerte
respuesta de tipo 1.
Por lo tanto, desempeña un papel clave en respuesta al huésped contra la inflamación, infección y
defensa tumoral.
Los antagonistas FNT alfa bloquean su unión al receptor interrumpiendo las vías inflamatorias.
Agentes anti- TNF más utilizados:
 Infliximab
 Etanercept
 Adalimumab
 Infliximab (Remicade):
Anticuerpo quimérico 149 kDa. Compuesto por región variable de ratón (Fab) y región constante
humana (Fc). La Fc se une y neutraliza tanto TNFs y TNFtm. Además se une al complemento y
causa apoptosis celular. Aprobado para el uso en la Enfermedad de Crohn en 1999 y 1 año más
tarde para la Artritis Reumatoidea.
Se administra con una infusión intravenosa de 5 mg/kg. El protocolo comúnmente seguido es la
administración en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas para el mantenimiento.
 Adalimumab (Humira):
Primer anticuerpo monoclonal totalmente humano anti TNF alfa. Se une a TNFs y previene su
interacción con los receptores TNFR 1 y 2.
Se administra de forma subcutánea. Se absorbe lentamente con concentraciones séricas máximas
que se alcanzan a los 5 días. Inicialmente 80 mg sc, seguidos de 40 mg a la semana y luego 40 mg
cada 2 semanas. Se encuentra disponible en jeringas precargadas de vidrio: 40 mg/8ml y en
frascos.
 Etanercept (Enbrel):
Es una proteína recombinante completamente humana y dimérica obtenida por la fusión de dos
receptores solubles (p75) humanos naturales del TNF y Fc de una IgG1 humana. Actúa mediante la
unión reversible, competitiva, tanto al TNFa como al TNFb libre circulante y unido a membrana,
evitando de esta manera su unión a los receptores. (1)
Se presenta en jeringas precargadas y frascos. En la psoriasis, una dosis inicial de 50 mg. 2 veces
por semana x 3 meses, seguido de 50 mg 1 vez por semana. Para la artritis psoriásica, la dosis es
de 50 mg SC semanal. Para la psoriasis pediátrica se ha utilizado una dosis de 0,8 mg / kg, hasta 50
mg a la semana, y se considera segura y eficaz.
Inhibidores TNF alfa (infliximab, adalimumab, etanercept) son aprobados por EEUU, por la FDA
para el tratamiento de Psoriasis en placas moderada a severa y Artritis Psoriásica.
“Off- label “, usos fueras de etiqueta o no aprobados de anti TFN en dermatología: pioderma
gangrenoso, enfermedades ampollares autoinmunes, hidradenitis supurativa, esclerodermia,
dermatomiositis, LES, síndrome de Sweet, sarcoidosis, granuloma anular, Necrosis Epidérmica
Tóxica (NET), pitiriasis rubra pilaris. Enfermedad de Behcet, necrobiosis lipoidica diabética.
Los informes anecdóticos de eficacia de los inhibidores de TNF en dermatitis atópica, eritema
anular centrífugo, vasculitis cutánea, liquen plano oral y alopecia areata también se pueden
encontrar en la literatura.
 Golimumab y Certolizumab:
El Golimumab es un anticuerpo monoclonal humano anti TNF alfa, mientras que Certolizumb
pegol es un fragmento Fab de anticuerpo Pegilado TNF alfa humanizado. Ambos fueron aprobados
para la artritis reumatoidea en 2009. La eficacia también se ha informado para artritis psoriásica.
Certolizumab Pegol se administra subcutánea en una dosis de 400 mg que se repite 2 y 4 semanas
después de la 1° dosis, y posteriormente una dosis de mantenimiento cada 4 semanas. Golimumab
se administra de forma subcutánea 50 mg/ mensual.
Ustekinimab (Stelara):
Es un Anticuerpo Monoclonal Ig1K que se una específicamente a la subunidad de la proteína p40
de las IL 12 e IL 23. Impide que estas se unan a su receptor de IL 12RB1. Impidiendo la activación
de las células Natural Killers y LT CD4. IL 12 induce la diferenciación hacia un tipo de LTh1, con
expresión de TNF alfa e Interferón. IL 23 induce la diferenciación hacia un tipo LTh 17, expresión
de IL 17 y aumento de óxido nítrico implicado en la fisiopatología de la Psoriasis. Además liberan IL
20 e IL 22 que contribuyen a la hiperproliferación de queratinocitos en la Psoriasis.
Disponible en jeringas precargadas de 45 y 90 mg y frascos de 45 mg. Se administra por vía SC en
dosis de 45 mg < 100kg en las semanas 0 y 4, después cada 12 semanas. Se recomienda una dosis
de 90 mg en los que pesan > 100 kg. En caso de respuesta inadecuada, debe considerarse el
tratamiento cada 8 semanas, aumento de dosis a 90 mg. De no haber respuesta después de 28
semanas, debería ser discontinuado.
Alefacept (Amevive):
Primer agente biológico aprobado para el tratamiento de la Psoriasis en placas moderada- severa
en 2003. Se produce por ADN recombinante de ovario de hámster chino. Es una proteína de fusión
dimérica recombinante que consiste en la porción de unión a CD2 extracelular unido a la porción
Fc de la IG humana. La activación de los Linfocitos T implica la interacción entre LFA 3 en las CPA Y
CD2. Alefacept se une a CD2 sobre los linfocitos, inhibiendo la interacción LFA3- CD2. Por tanto,
interfiere con la activación y proliferación de los Linfocitos T de memoria. Además interactúa con
los receptores de Ig FcyRIII sobre células como Natural killers y macrófagos. Esto produce
reducción selectiva de las linfocitos T de memoria efectoras.
Inyecciones semanales de 15 mg 12 semanas. Se puede hacer repetición sólo después de 12
semanas y siempre que los TCD4 se encuentren en rango normal. Es la menos utilizada de los
biológicos debido a su eficacia errática y lento inicio de acción, la máxima eficacia se ve a las 6
semanas después de un curso de 12 semanas de medicación.
Efalizumab (Raptiva):
Es un Anticuerpo recombinante humanizado, monoclonal de Ig 1. Se une a CD11a. Como
resultado, son inhibidas múltiples interacciones de células T mediadas por LFA-1 que son críticas
para la patogénesis y el mantenimiento de las placas en psoriasis. Múltiples estudios clínicos en
fase III controlados con placebo han evaluado seguridad y eficacia del tratamiento con Efalizumab
en pacientes con psoriasis en placas moderada a severa.
Sin embargo, se reportaron casos de Leucoencefalopatía multifocal progresiva por lo que fue
retirado del mercado europeo, canadiense y en EEUU. En 2009.
Rituximab (Rituxan):
Anticuerpo monoclonal quimérico humano - múrico de CD 20, que induce la depleción de las
células B. CD 20 es un Ag específico de las células B expresado en la superficie de los LB, en células
a lo largo de la diferenciación, pero no en las células plasmáticas. Debido a que no actúan sobre la
células maduras, los niveles de Ig no caen dramáticamente y las células B normalmente vuelven a
la circulación dentro de los 6 meses de tratamiento. Las regiones Fab de Rituximab se une al
antígeno CD20 en los linfocitos B, mientras que el dominio Fc recluta a los anticuerpos y
complemento para mediar la lisis celular.
La dosis inicial aprobada fue de cuatro dosis de infusiones semanales de 375 mg/m2. Sin embargo,
se han utilizado modificaciones en varios estudios.
Está aprobado para el tratamiento de enfermedades malignas de linfocitos B y artritis
reumatoide.
Usos de Rituximab fuera de indicación: pénfigo vulgar, pénfigo paraneoplásico, epidermólisis
ampollar adquirida, linfoma cutáneo B, Dermatomiositis y enfermedad injerto contra huésped,
penfigoide ampollar.
Inmunoglobulina Intravenosa:
Se compone de plasma humano a través de fraccionamiento de Cohn. Las Ig IV se componen de
más de 90% de Ig y pequeñas cantidades de IgM e IgA. De las subclases de Ig G: el 70,3% es Ig1,
24,7% Ig2, 3,1% Ig G3, 1,9% Ig4.
Variados mecanismos de acción:
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Reducción de Ac perjudiciales.
Acelera el catabolismo de Ig G patógena
Efecto anticitoquinas. Interfiere con la producción, liberación y función de las citoquinas
incluyendo las IL 2, 3, 4, 5,6 y 10, TNF alfa, factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos.
Inhibe la activación de las células T.
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Inhibe la diferenciación y maduración de las células dendríticas, inhibición de tromboxano
A2, y la endotelina y aumento de la secreción de prostaciclinas.
La cantidad de Ig que se infunde es 2g/kg, esto lleva a concentraciones 5 veces más de Ig en suero.
Se utiliza 2g/kg/ciclos. Con ciclos que se repiten cada 3-4 semanas. El intervalo entres ciclos puede
prolongarse.
Indicaciones aprobadas: hipogammaglobulinemia, leucemia linfática crónica, VIH en niños,
trasplante de medula ósea alogénico, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de
Kawasaki.
Sin embargo, se han utilizado en numerosos trastornos dermatológicos, trastornos autoinmunes
ampollares principalmente, dermatomiositis, necrólisis epidérmica tóxica, vasculitis, urticaria,
pioderma gangrenoso, escleromixedema, mixedema pretibial, Fibrosis nefrogénica, Sarcoma de
Kaposi, enfermedad mixta del tejido conectivo, erupción polimorfa lumínica y LES.
Omalizumab (Xolair):
Es un AC monoclonal recombinante humanizado. Bloquea el Receptor de Alta Afinidad de la Ig E
(receptor Fc), reduce los niveles séricos de Ig E, bloquea la unión de Ig E a los mastocitos y células
inmunes. Evita así los cambios inflamatorios mediados por Ig Ig E. Vía sc cada 2-4 semanas.
Es utilizado fuera de etiqueta (uso no aprobado) para el manejo de la dermatitis atópica severa y
la urticaria crónica.
Nuevos fármacos:
La IL 17 ha surgido como factor importante en la patogénesis de la Psoriasis vulgar. Se produce por
células Th 17. Actualmente hay 3 diferentes antagonistas de IL 17 en estudio. Los Ac monoclonales
ixekizumab y secukinumab bloquean IL 17 y brodalumab bloquea su receptor. Los tres fármacos
han completado las Fase 2 de ensayos y han entrado en fase 3. El perfil de seguridad no es bien
conocido, por lo que falta algún tiempo para que se incorporen a la práctica.
(1) Introducción. Estructura química de etanercept, farmacocinética y mecanismo de acción. E. Daudén. Actas
Dermosifiliogr. 2010;101(Supl. 1):1-4.