Entamoeba histolytica y su relación huésped

ENF INF MICROBIOL 2011 31 (2): 63-70
ENTAMOEBA HISTOLYTICA Y SU RELACIÓN HUÉSPED-PARÁSITO
Campos Peralta José Manuel*,
Sánchez Monroy Virginia*,** ,
Villalba Magdaleno José D’Artagnan***.
Entamoeba histolytica y su relación
huésped-parásito
Entamoeba histolytica and it´s
cell/parasite relationship
Fecha de aceptación: diciembre 2010
Resumen
En esta revisión, se describen algunos datos actuales de la serie de eventos que se producen en la relación huéspedparásito que se establece en la amibiasis, infección endémica en nuestro país. La amibiasis ha sido descrita en la
literatura médica desde los tiempos de Hipócrates, y constituye una de las tres causas más comunes de muerte
por enfermedades parasitarias. La enfermedad presenta diferentes cuadros clínicos, aunque todavía se desconoce
mucho sobre la relación huésped-parásito que conducen a la producción de las lesiones.
En la interacción huésped-parásito, la liberación de mucina de la mucosa intestinal, la presencia de la flora bacteriana residente en el intestino, el sistema de complemento, y la respuesta inmune representan algunas de las
barreras de defensa contra E. Histolytica. Sin embargo, varios reportes han documentado la modulación de esta
respuesta por la amiba principalmente a través de sus cisteín-proteasas y lectinas. Por lo tanto, probablemente la
patogénesis de la enfermedad se deba a la combinación de efectos de las condiciones que presenta el hospedero
para controlar la infección, así como de las características del propio parásito.
Palabras clave: Entamoeba histolytica, amibiasis, parásito.
Abstract
In this review, we describe some current data from the series of events that occur in the host parasite relationship
that is set to amebiasis, infection endemic in our country, described in medical literature since the days of Hippocrates, which is one of the three most common causes of death from parasitic diseases. This disease has different
clinical pictures, but even today much is unknown about host parasite relationship leading to the production of
lesions.
In host-parasite interaction of mucin release from intestinal mucosa, the presence of the resident bacterial flora in
the intestine, the complement system and immune response represent some of the barriers of defense against
E. histolytica, although several reports have documented the modulation of this response by the amoeba primarily
through its cysteine proteases and lectins. Therefore, probably the pathogenesis of the disease is due to the
combined effects of the conditions presented by the host to control infection, as well as to the characteristics of
the parasite itself.
Keywords: E. histolytica, amebiasis, parasite.
* Laboratorio Multidisciplinario de Investigación, Escuela Militar de Graduados de Sanidad, Universidad del Ejército y Fuerza Aérea, México.
** Laboratorio de Biomedicina Molecular I, Programa Institucional de Biomedicina Molecular. Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía, IPN.
*** Universidad del Valle de México, Campus Chapultepec.
Correspondencia: Virginia Sánchez Monroy,
Laboratorio Multidisciplinario de Investigación, Escuela Militar de Graduados de Sanidad, Universidad del Ejército y Fuerza Aérea, México,
Lomas de San Isidro, México, DF, CP 11620.
Tel. - Fax (55) 55400759
Dirección electrónica: [email protected]
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Aspectos históricos
El cuadro clínico por diarrea mucosa y sanguinolenta,
fiebre, escalofríos, estreñimiento de carácter intermitente,
flatulencia, dolor de cabeza y abdominal de tipo espasmódico, así como fatiga, ha sido descrito en la literatura
médica desde los tiempos de Hipócrates (460-377 a.C.). En
el Viejo Testamento hay varias referencias que recuerdan
a la disentería. Por ejemplo, en las advertencias del profeta Elías, en el libro de Segunda de Crónicas, 21:15: “Tú
mismo padecerás muchas dolencias, y una enfermedad
maligna te irá carcomiendo las entrañas día tras día”. En el
libro de Deuteronomio 23:14 se habla sobre la higiene de
los campamentos, haciendo referencia a las heces como
fuente de infección: “También llevarás una estaca en tu
equipaje y, cuando salgas afuera para hacer tus necesidades, cavarás un hoyo con la estaca y luego lo volverás a
tapar para cubrir tus excrementos”. Finalmente, en el libro
de Lamentaciones 2:11 encontramos: “Mis ojos desfallecieron de lágrimas, rugieron mis entrañas, mi hígado se
derramó por tierra por el quebrantamiento de la hija de mi
pueblo, cuando desfallecía el niño y el que mamaba, en las
plazas de la ciudad”.
Otros datos históricos sugieren que, en 1755, Rösel
van Rosenhof, pintor miniaturista de profesión, tallador de
lentes y microscopista de afición, descubrió un microorganismo que cambiaba constantemente de forma, por lo que
lo llamó “el pequeño proteo”. Linneo lo designó después
como Chaos proteus. Para 1875, nada se sabía acerca de
la existencia de un organismo parásito del hombre que se
asociara con el conjunto de síntomas que caracterizan a la
disentería amibiana. El Dr. Fedor Aleksandrevitch Lesh publicó los resultados de las observaciones y experimentos que
hizo en el caso de la disentería que padeció J. Markow, un
campesino de 24 años de edad, procedente de la provincia
de Arcángel, internado en la clínica del profesor Eichwald
en San Petersburgo. El enfermo estaba enflaquecido, tenía
siete a nueve evacuaciones diarias, líquidas, precedidas
por dolor en todo el abdomen y acompañadas de tenesmo, fiebre, debilidad muscular y edema en los miembros
inferiores. Se quejaba de una sed intensa y de pérdida del
apetito. La palpación de la fosa ilíaca izquierda y del mesogastrio provocaba dolor. Las evacuaciones eran de poco
volumen, de color pardo rojizo, con grumos purulentos y
mucosos. Su examen microscópico reveló presencia de
abundantes formaciones celulares dotadas de movimiento
propio, las cuales, en palabras de Lesh, inmediatamente
fueron identificadas como amibas. El paciente falleció en
condiciones de anemia avanzada y de agotamiento total.
La necropsia registró edema e hiperemia en la mucosa de
la mitad posterior del íleon; y lesiones semejantes, pero
mucho más intensas, en el ciego donde había una gruesa
capa mucosanguínolenta que cubría zonas engrosadas,
con cicatrices y úlceras. El examen histopatológico de estas lesiones reveló infiltración celular en la submucosa, con
presencia de amibas como las halladas antes en las heces.
Lesh rechazó la relación directa de la enfermedad con la
abundancia de las amibas Amoeba coli (nombre propuesto
por él) en las heces. No conforme, reprodujo la enfermedad en perros, con lo que pudo concluir que, cuando estos
64
parásitos se multiplicaban en el intestino, provocaban una
intensa inflamación que podía llegar a la desintegración del
tejido afectado.1
Un estudio hecho por Quincke y Roos, en 1893, hizo
progresar considerablemente el conocimiento de la biología
de las amibas causantes de la disentería. Estos autores
confirmaron la existencia de más de una especie de amibas
parásitas en el intestino humano. Descubrieron el ciclo evolutivo de la amiba disentérica con la trasformación de sus
trofozoítos en quistes, y que ésta era la forma infectante. En
1903, Fritz Schaudinn precisó los detalles estructurales de
dos especies de amibas: a la patógena la llamó Entamoeba
histolytica, y a la especie constantemente, desprovista de
poder patógeno, la llamó Entamoeba coli.2 Emile Brumpt,
en 1925, propugnó la existencia de dos especies morfológicamente similares, pero diferentes desde el punto de vista
clínico: E. histolytica, capaz de ocasionar enfermedad en
humanos, y Entamoeba dispar, sin capacidad patógena. No
obstante, en 1993, la consideración conjunta de varios datos
llevó a una nueva descripción de la existencia de ambas especies de amibas.
Científicos del siglo XIX y XX establecieron la correlación etiológica entre E. histolytica y la amibiasis en el hombre,
definiendo la amibiasis como la enfermedad producida en
seres humanos por el protozoario parásito E. histolytica. Las
personas infectadas con este parásito pueden desarrollar
patologías potencialmente fatales, como la colitis amibiana
fulminante, o el absceso hepático amibiano.3, 4
Morfología
E. histolytica se presenta en la naturaleza en tres estadios
morfológicos: trofozoítos, prequiste y quiste (figura 1).
Figura 1
Estadios morfológicos de Entamoeba histolytica.
A. Trofozoitos y B. Prequistes y Quistes. Tomado de
(http://jpkc.sysu.edu.cn/jscx/Textbook/six-2.html).
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A
B
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El trofozoíto corresponde a la forma vegetativa, móvil,
que emite seudópodos a base de material protoplásmico
locomotor y se encuentra en las materias fecales recién
emitidas. Tiene forma muy variable: su contorno puede
ser redondo, irregular, o alargado; sus dimensiones varían
entre 10 y 60 micras. El citoplasma presenta dos zonas que
no están separadas físicamente, pero sí bien diferenciadas:
el ectoplasma y el endoplasma. El ectoplasma es hialino
y transparente, sin inclusiones. En la zona endoplásmica
se encuentran: vacuolas, lisosomas, cisternas aplanadas
semejantes a los sistemas de Golgi, y un sistema reticular
membranoso similar a un retículo endoplásmico.5 También
se hallan ribosomas, polirribosomas, un núcleo esférico
sin posición fija de aproximadamente 4 a 7 micras con un
endosoma central –constituido por cromatina nuclear en
forma de gránulo esferoidal, de no más de 0.5 micras de
diámetro muy tangible– que está situado por lo general en
el centro del núcleo.6
Además, en E. histolytica se ha detectado DNA
extranuclear, contenido en estructuras citoplásmicas
(EhKOs), que se ha sugerido como un genoma remanente
del proceso endosimbiótico de la mitocondria que ha sido
retenido por este microorganismo.7 Otros estudios realizado por Ghosh y colaboradores sugirieron la existencia de
criptones con un genoma organelar que corresponde a 2.2
% del genoma nuclear.8
El prequiste es el estadio que se presenta cuando las
condiciones del medio ambiente en que se mueve el trofozoíto son desfavorables para su vida. Es esférico, inmóvil,
sin diferenciación de ectoplasma y endoplasma, con pared
gruesa y con un solo núcleo.
El quiste es la forma infectante en la naturaleza,
sobrevive al suelo húmedo durante una semana por lo menos, si la temperatura fluctúa entre los 28 y 34ºC, y hasta
un mes, si la temperatura es de 10ºC. Es esférico, y mide
aproximadamente entre 5 y 20 micras; tiene cuatro núcleos
y una pared gruesa, y en ocasiones presenta una vacuola
con glucógeno.
Epidemiología
E. histolytica tiene una distribución mundial que afecta
especialmente a los países en vías de desarrollo, y constituye una de las tres causas más comunes de muerte
por enfermedades parasitarias. Infecta alrededor de 10%
de la población mundial (aproximadamente 600 millones
de personas), ocasionando anualmente cerca de 100,000
muertes por complicaciones.9
Los datos más recientes sobre la prevalencia de
la infección en México, evaluados mediante un método
molecular (PCR), muestran que existe una prevalencia de
infección por E. histolytica de 13.8%, mientras que para la
especie E. dispar (morfológicamente indistinguible de E.
histolytica) es de 9.7%. Esto equivale a un total de 21% de
la población infectada por Entamoeba.10, 11
Ciclo biológico
La parasitosis se adquiere al ingerir los quistes, que corresponden a la fase infectante para el humano. Éstos se
transmiten, principalmente, a través de alimentos y bebidas contaminadas, o bien mediante otros mecanismos
menos frecuentes que incluyen algunos tipos de prácticas
sexuales. Cuando el quiste es ingerido, viaja por el aparato
digestivo hasta el íleon. Allí desenquista, originando un
protoplasto desnudo tretranucleado que da lugar a ocho
trofozoítos metaquísticos. Éstos migran al ciego y se adhieren a la mucosa intestinal. Los trofozoítos pueden invadir
la mucosa intestinal y producir desde síntomas leves hasta
disentería grave. Cuando ha invadido el epitelio intestinal,
el parásito puede diseminarse a través de la sangre, originando lesiones extraintestinales principalmente en hígado
y, con menos frecuencia, en pulmón, cerebro, piel, órganos
genitales, bazo y riñón. Alternativamente, bajo condiciones
aún no determinadas, los trofozoítos pueden enquistarse,
salir al ambiente con las heces y así contaminar agua y
alimentos, para infectar nuevamente a otros individuos,
completando su ciclo de vida12 (figura 2).
Figura 2
Ciclo de vida de Entamoeba histolytica. Tomado de
(http://www.dpd.cdc.gov/DPD/HTML/Amebiasis)
Ingesta del
quiste maduro
Enfermedad
extra intestinal
Colonización
no invasiva
Enfermedad
intestinal
Ex Quistación
Trofozoitos
Multiplicación
Al huésped
Trofozoitos
Quistes
Patogenia y mecanismos de patogenicidad de
la amiba
La amibiasis presenta diferentes cuadros clínicos que
se clasifican en i) amibiasis no invasiva, que incluye: la
tifloapendicitis amibiana, el ameboma, la colitis amibiana
fulminante; ii) amibiasis invasiva, que incluye: abscesos
hepáticos amibianos, amibiasis pulmonar, amibiasis cutánea y mucosa, y absceso cerebral amibiano.13
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Aun cuando se conocen esta amplia variedad de
manifestaciones clínico-patológicas de la enfermedad y la
capacidad destructiva de los trofozoítos de E. histolytica en
los tejidos afectados –sobre todo en el intestino grueso y
en el hígado– todavía ignora mucho acerca de los mecanismos intrínsecos de la amiba y los factores del hospedero
que conducen a la producción de las lesiones.
En el mecanismo patogénico de E. histolytica se
distinguen tres etapas sobre la célula blanco: adhesión,
citólisis dependiente de contacto, y fagocitosis.14, 15
Adhesión
El primer paso en la invasión intestinal por los trofozoítos
de E. histolytica es el contacto y la adherencia a las células
del hospedero. Esta última requiere de un mecanismo
específico que involucra moléculas de superficie del parásito llamadas adhesinas y sus receptores presentes en las
células blanco.16
Se han reportado varias proteínas de E. histolytica
involucradas en el contacto con las células blanco. Entre
ellas se encuentran: las lectinas Gal-Lec y Gal/GalNac17,18
una adhesina de 112 kDa,19 la proteína de superficie celular
de 220kDa,20 el antígeno lipofosfoglícano,21 las proteínas
ricas en serina (SREHP) de 52 kDa,22 y las proteínas de
90,70,50 y 24 kDa.23
De las proteínas que participan en la adhesión, las lectinas presentes en la membrana plasmática de la amiba son las
principales mediadoras de la adherencia del parásito a células
epiteliales, eritrocitos y neutrófilos, entre otros.17, 24 Además, se
ha observado su participación en histolisis24, 25, 26 y evasión del
sistema inmune a través de la unión a factores del complemento, y la interrupción de la formación del ensamble del complejo
del complemento sobre la membrana de los trofozoítos.27, 28, 29
Citólisis
Cuando E. histolytica establece contacto con las células
blanco, ocurre la histolisis. Este es el mecanismo al que E.
histolytica debe su nombre por su capacidad para destruir
los tejidos. Dicho mecanismo esta mediado principalmente
por dos proteínas:
i) las cisteín-proteasas (CP),30 y
ii) los péptidos formadores de poros, llamados ameboporos.31, 32, 33, 34, 35, 36
Las CP son proteínas de secreción, críticas para la invasión
de tejido por su capacidad para degradar componentes de
la matriz extracelular, como colágena, elastina, fibrinógeno,
y laminina.37, 38, 39 También se ha demostrado su capacidad
de interferir en la función del sistema inmune al inactivar al
precursor inactivo del IL-18,40 hidrolizar a C3, IgG, IgA, y las
anafilatoxinas, como C3a y C5a.41, 42, 43, 44
Los ameboporos están compuestos por una pequeña proteína que forma canales iónicos entre los fosfolípidos
de la membrana celular. Diversos estudios in vitro han demostrado su actividad citototóxica contra diferentes líneas
celulares humanas y bacterias.36, 45, 46
Además de las CP y los ameboporos, se ha señalado que los microfilamentos y el flujo transmembranal de
calcio son necesarios para que los trofozoítos de E. histolytica puedan lisar la célula.17, 47, 48
66
Fagocitosis
La fagocitosis de E. histolytica es el proceso que consiste en
la ingestión de fragmentos celulares, células vivas, partículas
inertes, y la típica ingestión de glóbulos rojos (eritrofagocitosis). En este proceso, la unión del parásito puede estar
mediada por fuerzas electrostáticas. Pero también existen
mecanismos altamente específicos en los que intervienen
moléculas de superficie,19 cistein proteasas,49 y componentes del citoesqueleto.50 Este proceso va acompañado por la
formación del fagolisosoma,51 dirigido por GTPasas y proteínas Rab, que actúan como moduladores en la regulación de
la fusión vesicular con las membranas de la célula blanco.
Relación huésped-parásito
Esta relación implica una serie de interacciones entre los
mecanismos de defensa del huésped, para expulsar el
patógeno, y las estrategias desarrolladas por el parásito
para modular la respuesta del huésped y favorecer su supervivencia.
La inmunidad innata o los mecanismos inespecíficos
quizá desempeñen un papel esencial en la defensa frente a la
infección y la diseminación de E. histolytica. En este sentido,
la liberación de mucina, principal constituyente de la capa de
mucosa intestinal, constituye una de las la primeras barreras
de defensa contra la invasión de E. histolytica. Sin embargo,
se ha reportado que la amiba modula la respuesta del hospedero a través de las CPs, ya que degradan el polímero MUC2,
que es el principal componente de la mucina intestinal.52 Por
otro lado, también se ha reportado que la amiba secreta un
factor estable al calor que provoca hipersecreción mucosa
de las células caliciformes, dando como resultado el agotamiento de mucina y una pérdida de la función protectora.53
Respecto a las interacciones entre la flora bacteriana
residente en el intestino y E. histolytica, se ha señalado que
pueden ser factores decisivos para la defensa del huésped,
o la virulencia del parásito. En efecto, algunos estudios han
demostrado que los trofozoítos aumentan su virulencia en
respuesta a su asociación con bacterias,54, 55, 56, 57 mientras
que otros reportan la reducción de la virulencia del trofozoíto, y sugieren que esta reducción puede estar asociada
con una disminución de la lectina Gal/GalNAc. 58, 59
El sistema de complemento es una barrera del sistema inmune no específico y ejerce un papel protector en
la diseminación hematógena del parásito. En este contexto,
también participa en la patogénesis de la amibiasis. Algunos
estudios han demostrado que los trofozoítos responden a
esta defensa activando la vía clásica y alterna del complemento en la ausencia de anticuerpos antiamibianos a través
de la CP de 56 kDA.29, 44 Esta CP degrada los componentes
del complemento C3, C4, C5 y C9, evitando efectos fisiológicos de anafilatoxinas C3a y C5a, como: el incremento de
la permeabilidad vascular, la contracción del músculo liso, la
supresión de la proliferación de las células T, la liberación de
histaminas e IL-1, y limita la quimiotaxis de neutrófilos.
Por otra parte, se ha señalado que la lectina Gal/
GalNac inhibe también el ensamble de C8 y C9 en el complejo de ataque a la membrana C5b-9. Esto impide la lisis
del parásito mediada por el complemento.27
Por su parte, las células del intestino se caracterizan por liberar varios potentes quimioatrayentes y citocinas
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pro-inflamatorias, como IL-1, 6, 8 y 10, iniciando una inflamación aguda.60, 61 La IL-18 se expresa en las células intestinales, producto de la inducción de la respuesta Th1 y la
producción de interferón gama (IFN-γ), el cual activa a los
macrófagos capaces de matar al parásito. Sin embargo, en
2003, Que y colaboradores demostraron que la amiba puede inactivar tanto al precursor inactivo de IL-18 como a esta
citocina madura, limitando la respuesta del hospedero.40
Algunos modelos experimentales de amibiasis han
mostrado que la etapa temprana de la infección se caracteriza por una infiltración predominante de los neutrófilos.12, 62
Como consecuencia de la interacción de los trofozoítos y
los neutrófilos, estos últimos se activan después de la estimulación por IFN-γ), TNF-γ), LPS, o antígenos amibianos.63, 64
Muchos estudios han demostrado la actividad amebicida de
los neutrófilos.64, 65 Esta activación conlleva a la liberación de
especies reactivas de oxígeno y péptidos antimicrobianos.
No obstante, se ha demostrado que la amiba interfiere con
su actividad, interrumpiendo las actividades de la NADPH
oxidasa y resistiendo –a través de la peroxirredoxina de 29
kDa– el estrés oxidativo.67 Se ha demostrado, también, que
E. histolytica pueden inducir la apoptosis de los neutrófilos.68
Al igual que los neutrófilos, los macrófagos adquieren actividad amebicida después de la estimulación con
IFN-γ), TNF-γ) o el factor estimulante de las colonias.69, 70, 71
Se ha demostrado que diversos componentes de la superficie de los trofozoítos son reconocidos por los macrófagos
a través de los receptores de peaje TLR-2 y TLR-4.72 El óxido
nítrico (NO) ha demostrado ser un importante mediador de
la citotoxicidad de los macrófagos, capaz de inhibir las CPs
y la alcohol deshidrogenasa 2 del parásito.73 La modulación
de esta respuesta, por parte de la amiba, ha sido suprimir el
estallido respiratorio y disminuir los niveles de NO, TNF-γ) y
IFN-γ).70, 74,75
Los mecanismos y moléculas amibianas que participan en esta modulación se conocen solo parcialmente.
Se ha sugerido que son inmunorreguladores amibianos,
como una supuesta arginasa expresada por E. histolytica,76
proteínas similares a la prostaglandina E2,77,78 y un factor
inhibidor de la migración de macrófagos.79, 80
Por parte de la respuesta humoral del huésped,
algunos estudios seroepidemiológicos han indicado que,
aproximadamente 81-100% de los pacientes con amibiasis
invasiva responden desarrollando anticuerpos específicos
contra la lectina Gal/GalNac. No obstante, se ha demostrado que solo la respuesta de la IgA mucosa está vinculada
a la protección contra la infección.81, 82, 83 Por su parte, los
parásitos también modulan la respuesta del hospedero,
limitando la respuesta humoral al degradar las IgA e IgG,
sobre todo a través de cistein proteasas.41, 42, 43
Discusión
La patogénesis asociada con la infección de E. histolytica se
debe a su habilidad para adherirse a tejidos, principalmente
a través de las lectinas. Su capacidad invasiva y destructiva la
media, básicamente, el ameboporo y las CPs. Otros factores
de virulencia ya han sido identificados. No obstante, aún no
está totalmente claro el papel que desempeñan estos factores
en el desarrollo de la enfermedad invasiva. En la interacción
huésped- parásito, la liberación de mucina de la mucosa
intestinal, las presencia de la flora bacteriana residente en el
intestino, el sistema de complemento, y la respuesta inmune representan algunas de las barreras de defensa contra E.
Histolytica. Sin embargo, varios reportes han documentado la
modulación de esta respuesta por la amiba, la cual suele ser
a través de las CPs y la lectina Gal/GalNac. Por lo anterior, probablemente la patogénesis de la enfermedad se deba tanto a
la combinación de efectos de las condiciones que presenta el
hospedero para controlar la infección, como a las características del propio parásito.
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