Actualización Médica Periódica

Actualización
Médica Periódica
Número 116
www.ampmd.com
Enero 2011
ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA
Dr. José Agustín Arguedas Quesada
RIVAROXABÁN
Descripción general
D
urante las últimas décadas warfarina ha sido el único fármaco disponible por la vía oral
para inhibir la cascada de la coagulación sanguínea. A pesar de haberse demostrado
que es una droga eficaz en terapéutica, la warfarina tiene problemas farmacocinéticos y
farmacodinámicos que dificultan su utilización en la práctica clínica; algunos de esos problemas
son la variabilidad en la biodisponibilidad, el inicio de efecto retardado, el índice terapéutico
estrecho, las múltiples interacciones medicamentosas, la prolongada duración del efecto, la
modificación de la respuesta terapéutica debido a la ingesta de ciertos alimentos, la necesidad
de medir periódicamente el grado de anticoagulación con una prueba de laboratorio, los
inconvenientes para usarla durante el embarazo, etc.
Por otra parte, aunque la heparina no fraccionada, y especialmente las heparinas de bajo peso
molecular y fondaparinux, no tienen muchos de los inconvenientes mencionados, y también
han demostrado ser ampliamente eficaces, tienen la limitación práctica de su aplicación por la
vía parenteral.
Por todas esas razones ha existido interés en desarrollar nuevos fármacos anticoagulantes que
puedan administrarse por la vía oral. Sin embargo, el proceso no ha sido fácil y después de
años de investigación han ocurrido varios intentos fallidos con drogas que dejaron de
desarrollarse o que fueron retiradas del mercado por razones de seguridad poco después de su
aprobación.
Finalmente en los últimos años han sido aprobados para uso en los seres humanos dos
anticoagulantes orales nuevos, llamados rivaroxabán y davigatrán, que inhiben de manera
directa la actividad de ciertas moléculas fundamentales en la cascada de la coagulación
sanguínea. En esta ocasión revisaremos las propiedades farmacológicas de rivaroxabán;
dabigatrán se revisará en el próximo artículo de Actualización en Farmacoterapia.
Mecanismo de acción
Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor X activado (Xa) de la cascada de la coagulación
sanguínea (figura 1). Por ser el punto de convergencia de las vías intrínseca y extrínseca, el
factor X tiene las características para considerarse como una blanco terapéutico apropiado en
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el intento de inhibir farmacológicamente la coagulación sanguínea. Como consecuencia de la
inhibición del factor Xa se inhibe la activación de protrombina a trombina, y por ende se
reducen las acciones de la trombina, entre las cuales se incluye la conversión del fibrinógeno a
fibrina, la estabilización de la fibrina, el estímulo a los factores V y VIII de la cascada de la
coagulación y el estímulo a la agregación plaquetaria. Es decir, que aunque la acción propia de
rivaroxabán es inhibir de manera selectiva al factor Xa, indirectamente afecta a otros
importantes componentes de los mecanismos ligados al proceso de coagulación y de
trombosis.
Rivaroxabán no está relacionado con las heparinas, y, debido a su acción directa, ribaroxabán
no requiere de la participación de antitrombina como cofactor.
Los estudios in vitro han mostrado que es más de 10.000 veces más selectivo para actuar
sobre el factor Xa que sobre otras proteasas. Además, tiene capacidad para inhibir al factor Xa
que se encuentra libre, ligado al trombo o ligado al complejo de protrombinasa.
Vía intrínseca
Factor XII
XIIa
Factor XI
XIa
Vía extrínseca
Ca++
Factor IX
Ca++
IXa
VIIa
VIII, Ca++
Factor X
Xa
Sitio de acción
de rivaroxabán
Factor VII
Factor X
V
Protrombina
Trombina
Fibrinógeno
Fibrina
XIIIa
Factor XIII
Fibrina estable
Figura 1. Esquema que representa el sitio de acción de rivaroxabán
Farmacocinética
Rivaroxabán se administra por la vía oral. Su biodisponibilidad varía entre 80 y 100%. Su
absorción puede retrasarse, pero también aumentarse, si se administra con los alimentos. Más
de un 90% de la droga se liga a las proteínas del plasma.
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Rivaroxabán no es un profármaco. Más de la mitad de la dosis administrada se degrada en el
hígado, con la participación de los citocromos CYP3A4, CYP2J2 y CYP2C8, así como por
mecanismos independientes de los citocromos, y las sustancias resultantes son luego
eliminadas por el riñón y por las heces; el resto de la droga se elimina sin cambios metabólicos
por el riñón. La vida media de eliminación varía entre 7 y 11 horas.
La cinética se modifica cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 30 cc/minuto o en
presencia de cirrosis hepática con compromiso moderado del funcionamiento del hígado.
Indicaciones y dosificación
Está aprobado en Europa y en otros países el uso de rivaroxabán para la prevención del
tromboembolismo venoso en los pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de la
cadera y de la rodilla. No existe un método de laboratorio estandarizado para ajustar la dosis
de rivaroxabán, por lo que la dosis estándar recomendada es de una tableta de 10 mg por día,
iniciando entre 6 y 10 horas después de la cirugía; se recomienda continuar el fármaco por 5
semanas en los casos de la cirugía de la cadera, y por 2 semanas después de la cirugía de la
rodilla.
La indicación para la profilaxis en el reemplazo de la cadera y de la rodilla se basó en los
resultados de los cuatro estudios RECORD, en los cuales rivaroxabán fue superior a
enoxaparina en la prevención de los eventos trombóticos. Cabe aclarar que esa diferencia fue
debida a una reducción en las trombosis venosas de las piernas detectadas por estudios de
imágenes, pero no en los eventos tromboembólicos clínicamente manifiestos; además, debe
mencionarse que en algunos de esos estudios la dosis de enoxaparina fue menor, o usada por
menos tiempo del recomendado. Aunque el análisis individual de cada uno de los estudios
RECORD no detectó diferencias significativas en la incidencia de sangrado, ha existido
controversia al respecto porque al combinar los resultados de esos estudios algunos autores
han detectado un aumento en el riesgo de sangrado mayor con ribaroxabán.
Recientemente se han hecho públicos los resultados del estudio ROCKET-AF, que mostró que
en los pacientes con fibrilación atrial y alto riesgo de embolismo el tratamiento con 20 mg
diarios de rivaroxabán fue no inferior a warfarina para prevenir eventos embólicos cerebrales y
periféricos, sin diferencia significativa en las tasas de sangrado mayor en general, pero sí
menor hemorragia intracraneal con rivaroxabán. Sin embargo, esta no es una indicación
aprobada todavía.
De manera similar, se han publicado los resultados del estudio EINSTEIN, en el cual se mostró
que rivaroxabán fue no inferior a warfarina para la prevención de la recurrencia del
tromboembolismo venoso en los pacientes con trombosis venosa profunda sintomática aguda,
sin diferencias en el riesgo de sangrado. Además, rivaroxabán fue superior a placebo en el
tratamiento de los pacientes que ya habían completado de 6 a 12 meses de terapia
anticoagulante después de un episodio de tromboembolismo. Está en proceso de estudio la
aprobación de la droga para esta indicación.
Efectos adversos
El principal efecto adverso asociado al uso de rivaroxabán es sangrado. En los estudios
clínicos controlados y aleatorizados la incidencia de sangrado mayor ha sido cercana al 0.5%
de los pacientes tratados, un poco más de 3% cuando se combinan sangrados mayores o no
mayores clínicamente significativos, y de 7% si se incluye a cualquier episodio de sangrado.
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No se cuenta con un antídoto aprobado para contrarrestar la acción del fármaco en caso de
que ocurra sangrado.
Otros efectos adversos descritos han sido náuseas, anemia y elevación de las
aminotransferasas.
Precauciones e inconvenientes
No se recomienda el uso de rivaroxabán en los pacientes tratados con inhibidores potentes del
CYP3A4 y de la glicoproteína P, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y ritonavir.
Además, su efecto puede aumentar en los pacientes tratados con fluconazol, eritromicina o
claritromicina, por lo que debe usarse con precaución; por el contrario, la eficacia puede
disminuir con el uso concomitante de fenitoína, carbamazepina o fenobarbital.
El riesgo de sangrado aumenta con el uso de antiagregantes plaquetarios o de antiinflamatorios
no esteroideos.
El fármaco debe usarse con precaución si el aclaramiento de creatinina está entre 15 y 29
cc/minuto, y está contraindicado cuando sea menor de 15 cc/minuto.
Está contraindicado el uso de rivaroxabán en los pacientes que tienen hepatopatías u otras
condiciones que cursen con riesgo aumentado de sangrado.
No se recomienda su uso durante el embarazo ni la lactancia.
Si se ha aplicado un catéter epidural en anestesia, el catéter no debe removerse antes de 18
horas después de la última dosis administrada de rivaroxabán; de manera similar, debe
esperarse al menos 6 horas después de remover el catéter para administrar la siguiente dosis.
Conclusión
Rivaroxabán es un nuevo anticoagulante, química y farmacológicamente diferente a la
warfarina y a las heparinas. Sus principales atractivos son que se administra por la vía oral y
que no se requiere monitorizar pruebas de laboratorio para ajustar la dosis. Se espera que en
los próximos años se cuente con nuevos estudios aleatorizados comparativos con otros
anticoagulantes que evalúen de manera adecuada el perfil de eficacia y de seguridad de este
nuevo compuesto, para poder definir con certeza el papel que esta droga puede tener en el
manejo y en la prevención de diversas condiciones que cursan con fenómenos
tromboembólicos.
Bibliografía complementaria
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Palabras claves
anticoagulantes rivaroxabán warfarina heparina dabigatrán fondaparinux coagulación
hematología cardiología cirugía trombosis profilaxis tromboprofilaxis fibrilación atrial
Autoevaluación
1. El mecanismo de acción de rivaroxabán es:
a.
b.
c.
d.
e.
inhibición directa del factor IIa
inhibición directa del factor Xa
inhibición directa de la trombina
inhibición directa de varios factores de la cascada de la coagulación
ninguna es correcta
2. Una semejanza de rivaroxabán con las heparinas es:
a.
b.
c.
d.
e.
su estructura química
que ambos requieren de la presencia de antitrombina como cofactor
que ninguna se puede administrar por la vía oral
que ambas inhiben al factor X ligado al complejo de protrombinasa
ninguna es correcta
3. Rivaroxabán se administra:
a.
b.
c.
d.
e.
cada 6 horas
cada 8 horas
cada 12 horas
cada 24 horas
ninguna es correcta
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4. La cinética de rivaroxabán puede modificarse si se usa junto con:
a.
b.
c.
d.
e.
eritromicina
ketoconazol
fenitoína
ritonavir
todos son correctos
5. Está aprobado el uso de rivaroxabán para:
a.
b.
c.
d.
e.
la prevención del tromboembolismo en los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo
de la rodilla
el tratamiento de la embolia pulmonar
la prevención del tromboembolismo en la fibrilación atrial
el tratamiento de los pacientes con síndrome coronario agudo
todas son correctas
Respuestas correctas
12345-
b
e
d
e
a
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