aproximacion 4.p65

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ARTICULOS DE REVISIÓN
Aproximación a la fisiopatogenia de la enfermedad
de Alzheimer
Martha Lucía Jiménez*
El inicio, los mecanismos y la secuencia fisiopatológica de la
enfermedad de Alzheimer y de otras enfermedades
neurodegenerativas han sido y continúan siendo objeto de
estudios epidemiológicos, clínicos, moleculares, genéticos y
en modelos animales, encontrándose un evento común en la
mayoría de ellas que es la presencia de depósitos de proteínas
alteradas, “insolubles”, intra y/o extracelulares (tabla 1).
Tabla 1
Enfermedades neurodegenerativas con depósitos de proteínas
Enfermedad
Lesión y sus componentes
Ubicación
Enfermedad
de Alzheimer
Placas seniles - βA, principal
componente
Ovillos neurofibrilares proteína tau hiperfosforilada
Extracelular
Citoplasma
Demencia con
cuerpos de Lewy
Cuerpos de Lewy - alfa
sinucleína, subunidades de
neurofilamentos
Citoplasma
Atrofia
multisistémica
Inclusiones en células gliales
alfa sinucleína
Citoplasma
Esclerosis lateral
amiotrófica
Esferoides - subunidades
de neurofilamentos
Citoplasma
Enfermedad de
inclusión nuclear
neuronal
Inclusiones - poliglutamina
expandida
Nuclear
Enfermedad
de Parkinson
Cuerpos de Lewy
subunidades
de neurofilamentos,
alfa sinucleína
Citoplasma
Enfermedades
por priones
Placas de amiloide, proteínas
priónicas
Extracelular
Enfermedad
Lesión y sus componentes
Ubicación
Taupatías
Ovillos neurofibrilares
proteína tau hiperfosforilada
Citoplasma
Enfermedades por
repetición de
trinucleótidos
Inclusiones - poliglutamina
expandida
Nuclear
Adaptada de: Trojanowsky JQ and lee. Fatal attractions:
abnormal proteins and neuron death in Parkinson´s disease
and Lewy body dementia. Cell death and differentiation Ann
NY Acod Sci, 2000; 92’4: 62-67.
PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LA FISIOPATOGENIA
DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
En relación con la enfermedad de Alzheimer, se dio un gran
paso cuando se encontró en la década de los ochenta que los
hallazgos neuropatológicos de los pacientes adultos con
trisomía del cromosoma 21 (síndrome de Down) eran similares a los encontrados en pacientes con enfermedad de
Alzheimer: placas seniles y ovillos neurofibrilares y, además,
* Profesora asociada, Departamento de Patología, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D. C., Colombia.
JIMÉNEZ M.L., APROXIMACIÓN A LA FISIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
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que en las placas seniles y en los vasos pequeños de la corteza
cerebral había depósitos de la proteína β amiloide (βA); la
determinación de la secuencia de sus aminoácidos permitió
clonar el gen PPA en el cromosoma 21, que codifica para la
proteína precursora de amiloide y establecer, así, una posible
relación del gen PPA y de la proteína βA con la enfermedad
de Alzheimer; desde entonces, se ha tratado de demostrar el
papel protagónico de la proteína βA en la patogenia de la
enfermedad.
Proteína b amiloide (bA), proteína precursora de amiloide
(PPA)
La proteína βA es una proteína pequeña derivada por
proteólisis de la porción transmembrana de la PPA; la βA es
secretada normalmente durante toda la vida y se encuentra en
el líquido cefalorraquídeo y en el plasma de todos los humanos normales.
La PPA es un polipéptido heterogéneo, ampliamente expresado, cuya heterogeneidad depende del corte y empalme del
ARN (splicing) y de modificaciones postraslacionales
(Selkoe, 1995) que da origen a tres isoformas mayores de 695,
751 y 770 aminoácidos; las formas que contienen 751 ó 770
aminoácidos se expresan ampliamente en todo el cuerpo en
tejidos no neuronales y, también, en neuronas. Sin embargo,
las neuronas expresan mayores niveles de la isoforma de 695
aminoácidos que es muy baja en células no neuronales. La
presencia de un fragmento de 56 aminoácidos homólogo con
la proteasa inhibidora de serina, tipo Kunitz (KPI), en las formas de 751/770 las diferencia de la forma de 695 aminoácidos.
La PPA es una proteína transmembrana con la porción aminoterminal extracelular y el péptido βA localizado desde la parte media citoplasmática hasta el exterior, con un proceso
proteolítico complejo en el que intervienen las secretasas α,
β y γ, y producen los fragmentos βA-40 y βA-42 (figuras 12)[1, 3, 9, 11, 14, 15, 18].
Las mutaciones en el gen APP incrementan la producción del fragmento βA-42 que es el componente principal de las placas seniles. Es neurotrófico y se deposita en
forma fibrilar que es tóxica para las neuronas, aumenta
su vulnerabilidad a otras lesiones como la
excitotoxicidad, la hipoglucemia y el daño oxidativo o,
bien, el efecto deletéreo de los agregados de la βA-42 en
el sistema nervioso central puede ser directo en las
neuronas, con alteración de la homeostasis del calcio,
aumentando su concentración intraneuronal[17]. La
fosforilación de la proteína tau es regulada por la concentración del calcio en las neuronas; el aumento del
calcio intraneuronal hiperfosforila a la proteína tau. Ésta
se precipita en forma de pares helicoidales y forman los
ovillos neurofibrilares que causan la muerte neuronal
(véase más adelante).
clivaje normal
Proteina precursora de Amiloide
NH2
Depositos de proteina
que forman la capa senil
ide
β amilo sa
reta
α sec
β amiloide
Tau
APOE
clivaje anormal
ubicultina
β
sec
a
retas
α I A.Q.M
Citoplasma
COOH
Otros
γs
Figura 1. Esquema de la proteina del amiloide, tomado de bases
moleculares de las enfermedades neurodegenerativas.
TM
1
18
289
770
671
COOH
NH2
KPI
α SECRETASA
18
β
γ SECRETASA
687
711 o 713
sAPP-α
γ SECRETASA
β SECRETASA
18
671
711 o 713
C 99
sAPP-β
Aβ
Figura 2.
Proteína tau
Otra de las proteínas que se ha implicado como posible factor
desencadenante de la enfermedad ha sido la proteína tau. Ésta
es una fosfoproteína asociada con los microtúbulos, presente
en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico. En el cerebro se encuentra, predominantemente, en los
axones de las células nerviosas; su función es la de establecer
el ensamblaje y la estabilidad de los microtúbulos por su
unión a la tubulina, lo cual permite el flujo axonal. Al
hiperfosforilarse pierde la capacidad para ensamblar los
microtúbulos y se precipita en el citoplasma de las neuronas
en forma de pares helicoidales con lo cual interrumpe el flujo
axonal (figura 3)[4-17].
A pesar de la presencia importante de la proteína tau en los
ovillos neurofibrilares y en las placas neuríticas y de su relación importante con el déficit neurológico en los pacientes
con enfermedad de Alzheimer, en estos pacientes no se han
UNIVERSITAS MÉDICA 2005 VOL. 46 Nº 1
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demostrado alteraciones en el gen de la proteína tau; en cambio, sí se han encontrado mutaciones en familias con demencia frontotemporal con Parkinson ligada al cromosoma 17
(FTDP-17), caracterizada por la presencia difusa de ovillos
neurofibrilares positivos para la proteína tau, sin presencia de
depósitos de amiloide.
El hallazgo de las mutaciones en el gen que codifica para
la proteína tau en estas formas de demencia, demuestra
que una alteración primaria de la estructura y la función
de la proteína tau, puede llevar a la degeneración y a la
muerte de las neuronas. Este hallazgo muestra, también,
que aún en presencia de abundantes ovillos fibrilares no
hay acumulación secundaria de βA ni formación de placas
seniles difusas o neuríticas, hechos que sustentan la teoría
de que en la enfermedad de Alzheimer la alteración de la
proteína tau sigue a la acumulación de la proteína βA y no
al contrario[14, 15].
entre los 29 y los 62 años, con variaciones moderadas en el
rango de edad en las diferentes mutaciones descritas, por
ejemplo, en la mutación E280A identificada en una población de Antioquia[8]; la edad de inicio de la enfermedad se
encontró entre los 34 y los 62 años.
La PS-1 es una proteína de membrana, ampliamente expresada en el sistema nervioso central importante en la neurogénesis
y en la neurodegeneración; en la actualidad, se identifica su
función con la de la γ-secretasa a la vez que ha llegado ser
aparente que la presenilina es necesaria para el clivaje
intramembranoso normal del receptor Notch, aun cuando la
forma precisa de su acción continúa siendo tema de debate
(figura 4)[2, 14, 15, 16, 18].
Esquema de las presenilinas 1-2
Membrana
de Golgí
TAU (H.P)
Desestabilización Tubular
COOH
Bajo flujo axoplásmico
Suplencia de substrato a axones y dendritas
Muerte Neuronal
Figura 3. Esquema de la fisiopatogenia de la proteína TAU
hiperfosforilada.
Genética de la enfermedad de Alzheimer
Aunque es conocido que la enfermedad de Alzheimer afecta,
principalmente, a la población mayor de 65 años, el primer
caso descrito por Alzheimer en 1907 fue en una paciente de
51 años. La enfermedad puede ser de inicio temprano o tardío, esporádica o familiar, de transmisión autosómica dominante para la que se han confirmado mutaciones en tres genes
identificados como causales (tabla 2). El primero es el gen
APP y, aun cuando los pacientes con mutaciones relacionadas con este gen corresponden a menos del 5% de los casos de
enfermedad de Alzheimer familiar, con edad de inicio entre
los 43 y los 62 años, su estudio ha brindado importante información en relación con el papel central de la proteína βA en
la patogenia de la enfermedad (véase arriba).
Los otros dos genes causales corresponden a las
presenilinas 1 y 2, la PS-1 en el cromosoma 14, en el que
se ha identificado el mayor número de mutaciones relacionadas con enfermedad de Alzheimer familiar, de inicio
NH 2
Citoplasma
Figura 4. Esquema de presenilinas. Tomado de bases moleculares de las
enfermedades neurodegenerativas.
La presenilina-2 (PS-2) se encuentra en el cromosoma 1; se
han descrito sólo unas pocas mutaciones relacionadas con el
inicio de la enfermedad entre los 40 y los 80 años.
La presenilina 1 y la presenilina 2 son proteínas con alta
homología, más del 67%, y, al parecer, la función de la PS-2 es
similar a la de la PS-1. Se ha demostrado que las mutaciones
de la PS-1 y de la PS-2 incrementan la producción de la proteína βA-42 (tabla 2).
Tabla 2
Genes causales identificados en enfermedad de Alzheimer familiar
Gen
Cromosoma Inicio en años % de casos Mutaciones Mecanismo
APP
21q21.1
43- 62
~ 5%
9
Alteración
APP
Aumento de
péptidos βA
PS-1 14q24
29- 62
80%
+ de 50
Aumento de
βA-42
PS-2 1q31-42
40- 88
~15%
2
Aumento de
βA–42
Otros genes identificados son el gen de la apolipoproteína E
(APOE) en el cromosoma 19. Ésta es una glicoproteína codificada por un gen polimorfo con tres alelos comunes, ε2, ε3
JIMÉNEZ M.L., APROXIMACIÓN A LA FISIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
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y ε4; el alelo ε4 de la APOE se ha confirmado como el principal
factor de susceptibilidad genética, el cual aumenta el riesgo de
sufrir la enfermedad de Alzheimer en forma dosis dependiente,
aumentando con el número de alelos ε4 tanto en los casos
familiares como en la forma esporádica. Con cada alelo ε4 se
disminuye la edad de inicio de la enfermedad en siete o nueve
años en casos familiares de inicio tardío en contraste, se considera que el alelo ε2 tiene un efecto protector para el desarrollo de la enfermedad (Payami, 1994). El efecto de heredar los
dos alelos APOE 4 se relaciona con aumento en la agregación
o en la disminución de la degradación de los péptidos βA[10,
12, 17].
El gen de la α2 macroglobulina (A2M) en el cromosoma 12 se ha
asociado con aumento del riesgo de la enfermedad de Alzheimer
de inicio tardío. La A2M es una proteína sérica panproteasa
inhibidora que se encuentra entre los componentes de las placas
seniles; se están estudiando muchos otros genes y varios ya han
sido implicados como factores de riesgo en algunas poblaciones.
Otros factores que podrían estar relacionados con la interacción
del medio ambiente y los genes implican la respuesta celular de
la fase aguda con la intervención de citocinas: factor de necrosis
tumoral (FNT), interleucinas 1 y 6 (IL-1, IL-6), el estrés oxidativo
y la apoptosis inducida, principalmente, por las mutaciones PS1
y PS2 (ver esquemas)[5, 6, 7].
Varios trabajos y estudios en ratones transgénicos y cultivos
celulares[14, 15] apoyan la hipótesis de que la acumulación
de βA es un evento temprano invariable y necesario en la
génesis de la enfermedad de Alzheimer familiar. Sin embargo,
no está claro cómo se llega a establecer la enfermedad; se ha
especulado que la acumulación de βA y la formación de placas pueden estar asociadas con activación local de la
microglía, liberación de citocinas, astrocitosis reactiva, liberación de proteínas de fase aguda y proteínas asociadas con
procesos inflamatorios, incluido el C1q iniciador de la cascada del complemento; ya sea que la βA desencadene el daño
cerebral con la mediación de un proceso inflamatorio o que
éste produzca un efecto neurotóxico directo o ambos, es aún
materia de debate[5, 6, 14, 15].
TRISOMIA 21
(DS)
BAPP
Presenilina mut.
Sobre expresión
B APP
BAPP
alterada
Aumento AB1 -42
Envej. normal
Factores
ambientales
Factores de stress
(trauma craneano)
Depositos de
Amiloide
Genotipo
APOE
Hay importantes evidencias de que los efectos de un proceso
inflamatorio y neurotóxico relacionado con la βA se asocian
con el incremento de la producción de radicales libres y la
peroxidación de proteínas, otras macromoléculas y neuronas.
En este contexto se justifica el uso terapéutico de
antioxidantes como la vitamina E que hace más lento el progreso de la enfermedad[3, 15].
AB Neurotrofica y Neurotoxica
AP0E
ACT
Neurona
Morir
Vulnerabilidad
Exitoxicidad
Hipoglicemia
Peroxidación
++
Ca
Neurona
Alt
TAU
Figura 6. Integración de mecanismos fisiopatogenicos de la proteína
βA- aumento de Calcio intracitoplasmatico y alteraciones de la proteína
TAU.
Stress celular
Respuesta fase aguda
citoquinas (IL 1, IL6 FNT)
B APP
ACT
AB Formación
AB Agregación
Figura 7. Posible interacción de las proteínas de estrés celular y la
respuesta de fase aguda con el depósito de βA
Parece que la microglía, los astrocitos y las neuritas pueden
responder casi simultáneamente al proceso de la enfermedad,
y que la respuesta de un tipo de células puede afectar
adversamente otras; por tanto, el intervenir en las etapas tempranas del proceso, tales como la producción y la acumulación de βA, es una estrategia terapéutica deseable que
bloquearía sus efectos deletéreos en las células y en otras
proteínas asociadas.
ACT
Ovillos NF
Placas Seniles
Muerte neuronal
DEMENCIA
Figura 5. Integración de mecanismos fisiopatogenicos en relación con
los depositos de proteína βA.
Los inhibidores de la producción de βA, esto es, pequeños
componentes que puedan cruzar la barrera hematoencefálica
y que disminuyan sin eliminar, bien sea, la actividad de la β o
de la γ secretasa, serían un elemento terapéutico temprano
para utilizarse en pacientes con mínimo déficit cognitivo.
UNIVERSITAS MÉDICA 2005 VOL. 46 Nº 1
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Otra aproximación terapéutica interesante correspondería al
uso de pequeñas moléculas que, unidas a los monómeros de
βA, prevengan su acumulación.
El uso de antiinflamatorios evitaría la respuesta de la
microglía, los astrocitos y la producción de citocinas. Los
antioxidantes y los bloqueadores de los canales de calcio
y los moduladores de algunas señales de transducción protegerían las neuronas de los efectos citotóxicos de los
depósitos de βA. Sin embargo, la dificultad radica en el
hecho de que son múltiples las vías en las que las neuronas
responden a los acúmulos de βA y sus procesos
inflamatorios asociados; por tanto, bloquear uno o dos no
disminuye significativamente la disfunción y la pérdida
neuronal[3, 15].
Los estudios recientes de APP en ratones transgénicos han
mostrado reducción de los niveles de βA y de sus depósitos
en el cerebro después de la inmunización parenteral con βA
humano sintético.
Sin embargo, hasta tanto no se pueda predecir el éxito de
estas estrategias terapéuticas, los tratamientos sintomáticos y
que mejoren los niveles disminuidos de los neurotransmisores
continuarán siendo un elemento terapéutico útil en el manejo de la enfermedad.
Los factores que intervienen en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer son múltiples; en ellos media una compleja
interrelación entre los genes y el medio ambiente, aún por
esclarecer, pero gracias a las nuevas técnicas y a la intensa
investigación en este campo es muy probable que en pocos
años podamos tener a nuestro alcance medidas terapéuticas
más específicas y, por qué no, prevenir los efectos devastadores
de la enfermedad.
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