Conducta clínica ante el L-SIL

Dr. Luis Manuel Torres García
CONDUCTA CLINICA ANTE LSIL
Las lesiones de bajo grado (LSIL) son consideradas como cambios celulares
morfológicos producidos por la infección del virus del papiloma humano (VPH),
integrando tanto los cambios histológicos propios de la infección (coilocitosis,
parahiperqueratosis, …) como los referentes a las anomalías citonucleares en
el 1/3 inferior del epitelio (antigua displasia leve o CIN I) .
Esta lesión se caracteriza por leve incremento de la actividad mitótica con atipia
citológica y dispolaridad y aumento de células inmaduras de tipo basal. Estos
cambios están limitados al tercio inferior del epitelio. Las capas superiores
pueden en algunos casos mostrar coilocitosis con acantosis asociada y para e
hiperqueratosis.
Tales lesiones son a veces designadas como condilomas y son usualmente de
tipo plano, siendo el condiloma acuminado mucho menos común. Ambas
lesiones muestran típicos cambios citopáticos (coilocitosis) principalmente en
capas epiteliales superficiales. La presencia de coilocitosis se asocia con una
falta de progresión de la lesión. Tanto los condilomas planos como acuminados
(exofíticos) se clasifican como LSIL.
Actualmente está bien aceptada la etiología del cáncer de cuello como
originada por la infección del epitelio por tipos específicos de papilomavirus. Es
por ello por lo que se ha venido a sustituir el término de neoplasia cervical
intraepitelial (CIN) por el de lesión escamosa intraepitelial (SIL), con dos
categorías: bajo grado (LSIL) y alto grado (HSIL). Esta división en dos grupos
se justifica por la evidencia de que las LSIL corresponden básicamente a
infecciones víricas, en general transitorias y que sólo excepcionalmente
progresan a carcinoma, mientras que las HSIL corresponden a verdaderos
cambios citopáticos premalignos.
El VPH se transmite sexualmente. Se conoce, pe., que el 60% de los
estudiantes universitarios sexualmente activos adquieren el VPH en algún
momento durante la universidad. El VPH puede causar verrugas genitales, pero
menos del 5% de las mujeres infectadas con el VPH desarrollan verrugas
genitales. VPH puede penetrar en las células del cuello uterino, incluso si una
mujer nunca ha tenido verrugas genitales .
Multitud de estudios
demuestran que el VPH tiende a desaparecer
espontáneamente con el tiempo (aclaramiento viral), resolviéndose la LSIL en
los meses posteriores. Una mujer joven con LSIL tiene una mayor probabilidad
( casi 90%) de regresión, es decir, volver al estado normal.
Sin embargo, debido a la heterogeneidad de la LSIL, existe dentro de ellas
aproximadamente un 10% de lesiones de alto grado (HSIL) ocultas (por tanto
infradiagnosticadas). Este hecho motiva que algunas de estas pacientes con
LSIL se perjudiquen de los efectos desfavorables de un tratamiento innecesario
o por el contrario, de una conducta expectante en pacientes cuyas lesiones,
siendo infradiagnosticadas, pudieran progresar y desarrollar un cáncer.
Es imprescindible tener un buen conocimiento de la historia natural de la
enfermedad que nos ayude a seguir de cerca su proceso y actuar solo cuando
sea necesario, ya que se trata en su mayoría de mujeres muy jóvenes,
nuligestas, en las que un tratamiento activo puede hacerles correr un riesgo
añadido en sus futuras gestaciones.
Significado biológico de la infección VPH
La presencia viral de VPH en el tracto genital inferior no es sinónimo de
patología. Ya Di Palo resaltó el papel saprofito del HPV en su acepción de la
fase latente del virus como totalmente compatible con la plena salud del epitelio
y citologías, por tanto, normales.
En las fases latente y productiva, el virus se mantiene aislado en el núcleo de la
célula huésped, en su forma episomal, sin incluirse en el genoma de la célula
aunque aprovechando su maquinaria replicativa, para, de forma independizada,
traducir las proteínas de sus genes que conformarán nuevos viriones. El
ensamblaje viral se acompasa a la maduración normal del epitelio.
Se estima que en estas fases no oncogénicas, los virus VPH podrían tener,
más allá de un papel saprófito, una eficiente simbiosis con el epitelio genital.
La hipótesis, mantenida por este autor, explicaría por qué la infección es tan
prevalente precisamente cuando se inician las relaciones sexuales y cuando
más frecuentes son.
Este periodo de máxima actividad sexual favorece la aparición de los
microtraumas en la mucosa que facilitan al virus alcanzar las capas basales del
epitelio donde su probabilidad replicativa será mayor.
Como se ha comprobado en los cultivos in vitro, la infección por VPH produce
en mayor o menor grado un estimulo en la multiplicación celular y proliferación
del epitelio. Ello procura así la más rápida reparación de los
microtraumatismos coitales sin necesidad de recurrir a un proceso reparador
de inflamación (macrófagos-flogosis-dolor) que sería contraproducente para la
función reproductora del tracto genital .
Así, este papel reparativo explicaría por qué es tan generalizada la presencia
del VPH unido a la relación sexual, y no solamente en la especie humana sino
en toda la escala filogenética desde los anfibios hasta nosotros.
Se acepta que el sistema inmune actúa como autentico modulador tanto en su
vertiente innata como adaptativa, para corregir la expresión viral y la
durabilidad de la infección (receptores Toll, citoquinas, células de Langerland,
HLA tipo II, interleuquinas, anticuerpos). Es por ello que las condiciones de
déficit inmunológico permiten una mayor persistencia de la infección y, por
tanto, mayor posibilidad evolutiva de la lesión. Entre estas condiciones, al
margen del HIV, tratamientos inmunosupresores de trasplantes, etc., se
encuentra el tabaquismo o la toma de ACO, las dietas estrictas pobres en
antioxidantes o la anorexia.
HSIL oculto
La problemática que plantea la observación sin tratamiento de la LSIL es la
dificultad de conocer si una CIN2-3 diagnosticada en el seguimiento ya estaba
presente pero “oculta” desde el inicio o se trata de un caso realmente incidente
por progresión biológica de CIN1.
La heterogeneidad del diagnostico de LSIL posibilita, como decíamos antes, la
inclusión de aproximadamente un 10% de verdaderas lesiones de alto grado
(HSIL). Ello condiciona en gran medida el manejo de LSIL como después se
verá.
El problema del HSIL “oculto” puede explicarse por:
• Coexistencia de lesiones de diferente grado (clones diferentes) en la
misma zona de trasformación
• Inadecuada selección de biopsia en la ZT
• Variabilidad interobservador del patólogo
• Progresión real a HSIL en el seguimiento.
Es habitual que las lesiones intraepiteliales sean multicéntricas y de diferente
capacidad evolutiva, ya que también es posible que en caso (bastante
frecuente) de infección múltiple por varios genotipos virales cada uno de ellos
genere un clon de células atípicas con dispar significado evolutivo.
La morfología de la superficie lesional de la ZT es a veces muy compleja y
precisa de un exhaustivo estudio colposcópico para seleccionar
adecuadamente las biopsias.
El índice Kappa que muestra la diferencia interobservador es muy alto para
LSIL. Ya en el estudio ALTS se observó la difícil reproductibilidad de LSIL: 47%
mismo diagnostico, 41 % epitelios normales y 12% HSIL.
Este hecho motivó la continua preocupación de los patólogos para evitarlo,
planteando nuevas técnicas como la llamada Tinción dual que muestra en el
tejido la captación de la proteína P16 y el factor de proliferación Ki67.
La combinación de la co-detección de p16 más Ki-67 en la misma célula sirve
como indicador de desregulación del ciclo celular, lo que ocurre durante la
transformación oncogénica inducida por VPH-AR, y proporciona unos criterios
objetivos para identificar aquellas mujeres con mayor probabilidad de albergar
una lesión de alto grado.
•
Tinción celular marrón indica sobreexpresión de p16
•
Tinción nuclear roja indica expresión de Ki-67
La realización conjunta de test de VPH en paralelo con la citología ha sido
propuesta como una forma de mejorar la sensibilidad del cribado de cáncer de
cérvix en mujeres mayores de 30 años.
En el mismo sentido, la determinación de oncoproteinas virales E6/E7 indica,
en caso de sobreexpresión, una probable integración del virus en el genoma
del huésped y por tanto inicio d trasformación celular. Este marcador traduce
por tanto la evolución hacia una lesión del alto grado y podría discriminar la
necesidad de intervención activa en diagnostico previa de LSIL. Al igual que la
tinción dual también puede utilizarse para estudio de 2ª línea de las citologías
negativas con Test HPV positivo.
Conducta ante LSIL
La conducta en las mujeres con citología LSIL es controvertida,
presentándose 2 opciones: seguimiento con citología o colposcopia inmediata.
El seguimiento citológico a los 6 y 12 meses está indicado especialmente en
mujeres con citología LSIL menores de 25 años, la anomalía citológica suele
ser expresión de una infección por el HPV transitoria. Si ambas citologías son
negativas se remite de nuevo a la mujer al programa de cribado. Si alguna
citología es ASC-US o más avanzada, se remite a la paciente para
colposcopia.
La colposcopia inmediata y eventual biopsia se recomendará en pacientes
mayores 25 años con citología LSIL, teniendo por objetivo descartar una
lesión más avanzada, hallazgo que se confirma en aproximadamente un 20%
de los casos. Si se descarta CIN 2-3, la ASCPP recomienda repetir la citología
a los 6 y 12 meses o el test VPH-AR al año (grado de recomendación y nivel de
evidencia: BII). Ante dos citologías consecutivas o test VPH negativo la
paciente puede volver al cribado (AI). Si cualquiera de las pruebas es positiva
se recomienda repetir la colposcopia para descartar de nuevo HSIL (AI). No se
recomienda tratamiento escisional o ablativo en ausencia de un diagnóstico
histológico de CIN en las pacientes con citología de LSIL (EII)
En la menopausia la prevalencia de infección por VPH-AR es baja, en estos
casos se acepta realizar colposcopia o, repetir la citología a los 6 y 12 meses o
realizar test de VPH-AR (CIII). Si el test de VPH es negativo o no se identifica
lesión en la colposcopia se recomienda repetir la citología al año. Si el test es
positivo o la siguiente citología sigue siendo anómala se recomienda
colposcopia (AII). Dos citologías consecutivas negativas se requerirán para
devolver a la mujer al programa de cribado.
En las mujeres gestantes se recomienda colposcopia ante un resultado
citológico de LSIL
(BII). Descartada una lesión de alto grado, posponer la siguiente
citología/biopsia a después del parto (BIII).
Los casos confirmados de LSIL histológico y citología concordante de LSIL,
ASC-US o ASC-H deberán ser observados por un período de 24 meses con
citología repetidas a los 6 y 12 meses y determinación del ADN viral a los 12
meses (BII) y colposcopia si cualquier prueba resulta alterada. En el caso de
que el test viral sea negativo y se obtengan dos citologías consecutivas
negativas la paciente puede volver al cribado poblacional (AII).
El test VPH-AR en el seguimiento de CIN1 no tratado tiene la más elevada
sensibilidad para predecir el desarrollo de CIN 2-3.
Si la CIN 1 persiste más de dos años se acepta continuar el seguimiento o
tratar a la paciente (CII).
Si se opta por tratar la lesión y la colposcopia es satisfactoria, los tratamientos
escisionales y los ablativos son igualmente eficaces (AI). Si la colposcopia es
insatisfactoria, el estudio endocervical es positivo o la paciente había sido
tratada previamente, es recomendable un procedimiento escisional (AIII).
LSIL histológico con discordancia citológica HSIL o AGC-NOS: En este
caso es aceptable la práctica de un procedimiento escisional o la observación
con citología + colposcopia a los 6 meses (BIII). En estas circunstancias
también es aceptable revisar el resultado citológico o los hallazgos histológicos
para confirmar el diagnóstico.
Si se ha optado por la conducta observadora con citología + colposcopia a los
6 meses, se deberá practicar un procedimiento escisional ante un nuevo
resultado citológico de
HSIL/ACG. Actualmente, en nuestro medio, ante lesiones CIN I, si la mujer es
menor de 35 años, la colposcopia es decisoria y la paciente puede seguirse, se
opta por la vía observacional.
Se aconseja un manejo activo en casos de colposcopia insatisfactoria, legrado
endocervical positivo, persistencia de CIN I o infección por VPH después de
dos años de seguimiento sobre todo en mujeres mayores de 35 años.
Es imprescindible explicarle a la paciente como es la historia natural de la
enfermedad, aconsejando un cambio de conducta dirigida a modificar los
cofactores de riesgo medioambientales que pueden mejorar su estado
inmunológico (hábito tabáquico, actividad física, dieta rica en antioxidantes, uso
de preservativo, etc), requiriendo un compromiso formal para el seguimiento.
Documentos de Consenso Español de Prevención de Cáncer de Cérvix
revisados en 2006 establecieron en la siguiente tabla los principales
condicionantes o criterios que discriminan la conducta observacional y activa
ante el LSIL histológico.
.
Observación
Tratamiento
Edad
<35a
>35a
Citología-biopsia
concordante
discordante
Colposcopia
satisfactoria
insatisfactoria
Cambios colposcópicos
menores
mayores
Extensión de la lesión
limitada
extensa
Localización de lesión
periférica
central
Endocervix
libre
afectado
Seguimiento
posible
imposible
Persistencia > 2 años
no
si
.
Algunos autores como Castle y cols., publican diferencias en el riesgo de
progresión a enfermedad de alto grado en función del subtipo oncogénico del
VPH y de la carga viral.
El tratamiento de mujeres con neoplasia cervical de bajo grado seguirá
evolucionando a medida que los estudios científicos proporcionen un
conocimiento más profundo de la fisiopatología de la infección por el HPV.
Determinados marcadores, como la proteína P16, Telomerasa, c-Myc, RNAm
E6/E7… podrían ayudar a seleccionar el subgrupo de pacientes que
verdaderamente necesiten tratamiento quirúrgico.
.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Bergeron C, et al. Conjunctive p16 INK4a Testing Significantly Increases
Accuracy in Diagnosing High-Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia, Am J
Clin Pathol 2010;133:395-406
Documentos de consenso SEGO 2006
Galgano MT, et al. Using biomarkers as objective standards in the diagnosis of
cervical biopsies. Am J Surg Pathol. 2010;34(8):1077-87.
Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9:
clinical
applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine
2006;24(suppl 3):S78-S89.
Darragh TM, et al. The Lower Anogenital Squamous Terminology
Standardization Project for HPV-associated Lesions: Background and
Consensus Recommendations From the College of American Pathologists and
the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. J Low Genit Tract
Dis. 2012;16(3):205-42.
John Doorbar. The papillomavirus life cycle. Journal of Clinical Virology 32S
(2005) S7–S15
Ho GYF, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of
cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;
338: 423-28.
Moscicki, Anna-Barbara, et. Al. Cambio de riesgos y para la regresión de la
neoplasia intraepitelial cervical 2 en adolescentes y mujeres jóvenes. Obstet
Gyn 116 (6): 1373-1380, 2010
Woodman CB, Collins S, Winter H, Bailey A, Ellis J, Prior P, Yates M, Rollason
TP, Young LS. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in
young women: a longitudinal cohort study. Lancet 2001; 357: 1831-36.
Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smirh JS, Gough G, Pimenta JM. Human
Papillomavirus genotype distribution in low grade cervical lesións. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1157-64
Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E et al.Human papillomavirus infection
and time to progression of cervical intraepithelial neoplasia. J Narl Cancer Inst
2003,
95:133-43.
Cox JT, SchiFFman M, Solomin D. Prospective follow-up suggests similar risk
of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with
cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and direct
biopsy. AM J Obstet Gynecol 2003;188:1406-12.
Puig-Tintoré LM, Cortés X, Castellsague X, Torné A, et al : Prevención del
Cáncer de cuello uterino ,ante la vacunación frente al virus del papiloma
humano.
Prog
Obstet
Ginecol.2006;49
Supl
2:5-62.
Wright TC Jr, Massad LS, Dunton Cj, Spitzer M et al. 2006 consensus
guidelines for management of women with abnormal cervical cáncer screening
tests.
Am
J
Obstet
Gynecol.
2007;197(4):346-55.
Samson SL, Bentley JR, Fahey TJ, McKay DJ,Gill GH. The effect of loop
electrosurgical excision procedure on future pregnancy outcome. Obstet
Gynecol
2005;
105:325-32.
Castle PE, Solomon D, Schiffman M, Wheeler CM. Human papillomavirus type
16 infections and 2-year absolute risk of cervical precáncer in women with
equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst 2005;97:1066-71.
Gurrola-Diaz CM, Súarez- Rincón AE, Vázquez- Camacho G, BuonocuntoVázquez G, Rosales-Quintana S, Wentzensen N, Von Knebel Doeberitz M.
Gynecol Oncol 2008 Oct;111(1):1204.