Resistencia - Universidad de Buenos Aires

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Resistencia a las drogas
Sinergismo
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
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Resistencia a las drogas
1. Recepción de droga alterada
2. Superproducción de enzima
3. Alteración del sitio activo de la enzima
4. Producción de una enzima que degrada la droga
5. Eliminación de una enzima que activa la prodroga
6. Superproducción de sustrato para la enzima ¨blanco¨
7. Camino alternativo en la formación del producto de la enzima
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Resistencia a las drogas
1. Recepción de droga alterada
Se excluye a la droga del sitio de acción
Cambios en la membrana
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Resistencia a las drogas
1. Recepción de droga alterada
Alteración del transporte
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Resistencia a las drogas
1. Recepción de droga alterada
Alteración del transporte
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Resistencia a las drogas
1. Recepción de droga alterada
Ejemplo: aminoglicósidos
HN
HO
OH
NH
HO
HN
H2N
HO
NH2
HO
H2 N
OH
NH2
OH
NH
2-desoxistreptamina
streptidina
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Resistencia a las drogas
1. Recepción de droga alterada
Ejemplo: aminoglicósidos
HN
HO
OH
NH
HO
HN
H2N
HO
NH2
HO
H2 N
OH
NH2
OH
NH
2-desoxistreptamina
streptidina
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Resistencia a las drogas
2. Superproducción de enzima
Ejemplos: resistencia del parásito de la malaria
a la inhibición de dihidrofolato reductasa
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Resistencia a las drogas
3. Alteración del sitio activo de la enzima
Se produce una unión inadecuada entre la droga y la enzima
Ejemplo: resistencia al antibiótico trimetoprima
por alteración de la dihidrofolato
OCH3
H2N
reductasa en Enterobacterias
N
OCH3
N
OCH3
NH2
trimetoprima
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Resistencia a las drogas
3. Alteración del sitio activo de la enzima
Se produce una unión inadecuada entre la droga y la enzima
Ejemplo: resistencia a eritromicina por modificación del RNA
blanco (de la bacteria)
N
N
N
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N
N
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Resistencia a las drogas
4. Producción de una enzima que degrada la droga
Ejemplo: resistencia a penicilinas por aumento de
producción de β-lactamasas que hidrolizan el residuo de
Ser-acilada
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Resistencia a las drogas
4. Producción de una enzima que degrada la droga
Ejemplo: derivatización de aminoglicósidos
acetilación fosforilación adenilación
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Resistencia a las drogas
5. Eliminación de una enzima que activa la prodroga
Ejemplo: resistencia a 6-mercaptopurina por eliminación de la
enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa
SH
SH
N
N
N
N
X
N
H
6-mercaptopurina
N
N
O
N
-O P O
O
OH
H
H
OH
H
OH
monofosfato de tioinosina
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Resistencia a las drogas
6. Superproducción de sustrato para la enzima ¨blanco¨
Ejemplo: resistencia a las drogas sulfa
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Resistencia a las drogas
7. Camino alternativo en la formación del producto de la enzima
carbamil
fosfato
L-Asp
N-carbamil-L-Asp
N-fosfonoacetil-L-Asp
PALA
Uno de los primeros pasos en la biosíntesis de novo de pirimidinas
catalizado por aspartato carbamoiltransferasa
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Resistencia a las drogas
Consecuencia de la resistencia
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Sinergismo
El efecto de dos o más drogas usadas en conjunto es mayor que
la suma de los efectos individuales
Una droga inhibe a la enzima que degrada a la otra droga
Bloqueo secuencial
Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos
Uso de varias drogas que actúan por mecanismos diferentes
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Sinergismo
Una droga inhibe a la enzima que degrada a la otra droga
O
O
O
O
O
O
N
O
O
N
O2C
O
CH2OH
HN
O2 C
CH2OH
O2 C
CH2OH
ácido clavulánico
E-OH + P
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Sinergismo
H2 N
Bloqueo secuencial
sulfadoxina
N
N
SO2NH
OCH3
OCH3
dihidropteroato
sintetasa
S: ác. p-aminobenzoico
dihidrofolato
reductasa
H 2N
N
N
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Facultad de CienciasNH
Exactas
y Naturales
Cl
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pirimetamina
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Sinergismo
Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos
Biosíntesis de
pirimidinas
5-FU
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Sinergismo
Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos
O
U
O
5-FU
O
F
HN
HN
O
N
H
O
CH3
HN
N
H
O
T
N
H
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MTX
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Sinergismo
Uso de varias drogas que actúan por mecanismos diferentes
O
NHNH2
N
isoniazida
rifampicina
Interactúa con RNA polimerasa
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