MEMORIAS DE LA REAL ACADEMIA DE CIENCIAS Y ARTES DE BARCELONA TERCERA ÉPOCA NÚM. 1025 VOL. LXIV NÚM. 8 RELLEGINT EL MISSATGE GENÈTIC: GENS, GENOMES, DIVERSITAT I COMPRESIÓ DE LA VIDA I DELS HUMANS MEMÒRIA LLEGIDA PER L'ACADÈMIC ELECTE Dr. JAUME BERTRANPETIT I BUSQUETS A l’acte de la seva recepció el dia 18 de febrer de 2010 DISCURS DE RESPOSTA PER l’ACADÈMIC NUMERARI Excm. Sr. Dr. LLUÍS SERRA I CAMÓ Publicada el mes de febrer de 2010 BARCELONA 2 0 10 RESUM RELLEGINT EL MISSATGE GENÈTIC: GENS, GENOMES, DIVERSITAT I COMPRENSIÓ DE LA VIDA I DELS HUMANS L'anàlisi genètica i genòmica és una eina poderosa per a entendre l'evolució. Tenim un bon coneixement de la dinàmica del genoma a través de les generacions, és a dir, dels canvis que es produeixen en el genoma en el transcurs del temps i de la velocitat a què s'esdevenen. Gràcies a això és possible reconstruir, en el passat, quan i com es va produir una determinada quantitat de diferència genètica que observem en els genomes actuals (per exemple, entre les poblacions humanes actuals o entre el genoma humà i el del ximpanzé). Així doncs, el genoma és el resultat d'un procés evolutiu que podem reconstruir. A més, la immensitat del genoma ens permet analitzar diferents regions segons les preguntes proposades: l'origen de la humanitat moderna o la divergència amb altres espècies de primats. Quan l'anàlisi genòmica comparada es fa en regions que poden ser funcionals podem mesurar les forces selectives. La selecció purificadora ens il·lumina respecte a regions del genoma que han de tenir algun tipus de funció, tot i que la biologia experimental encara no hagi descobert quina. A més, la força d'aquesta selecció purificadora ens permet analitzar xarxes moleculars funcionals i reconèixer la importància relativa dels diversos components gràcies a mesures de les restriccions que hi ha hagut al canvi (dispensabilitat evolutiva). D'altra banda, la selecció positiva o adaptativa ens mostra els casos en què variants genètiques específiques han estat seleccionades i, posteriorment, són a la base de l'adaptació; les diferències esdevingudes per selecció positiva seran a la base dels caràcters específics d'una població o, fet més interessant, d'una espècie, la qual cosa permet una incursió a qüestions tan interessants com reconèixer bases biològiques i genètiques de la singularitat biològica humana. La integració d'aquests coneixements en contextos amplis (el genoma i les xarxes moleculars funcionals) aporta una gran millora en les possibilitats explicatives i integradores de les bases biològiques de les adaptacions complexes. Sens dubte, el coneixement del genoma ens està obrint cada dia noves portes per a la comprensió biològica del que vol dir ser humà. RESUMEN RELEYENDO EL MENSAJE GENÉTICO: GENES, GENOMAS, DIVERSIDAD Y COMPRENSIÓN DE LA VIDA Y DE LOS HUMANOS El análisis genético y genómico es una herramienta poderosa para entender la evolución. Tenemos un buen conocimiento de la dinámica del genoma a lo largo de las generaciones, es decir, de qué cambios se producen en el genoma en el transcurso del tiempo y a qué velocidad. Gracias a esto es posible reconstruir cuando y como se produjo en el pasado una determinada cantidad de diferencia genética que observamos en los genomas actuales (cómo por ejemplo, la existente entre las poblaciones humanas actuales o entre el ser humano y el chimpancé). Así pues, tenemos el genoma como resultado de un proceso evolutivo que podemos reconstmir. Además, la inmensidad del genoma nos permite analizar diferentes regiones según las preguntas propuestas: el origen de la humanidad moderna o la divergencia con otras especies de primates. Cuando el análisis genómico comparado se hace en regiones que pueden ser funcionales podemos medir las fuerzas selectivas. La selección purificadora nos ilumina respecto a regiones del genoma que deben tener algún tipo de función, aun cuando la biología experimental todavía no haya descubierto cuál. También la fuerza de esta selección purificadora nos permite analizar redes moleculares funcionales y reconocer la importancia relativa de los diferentes componentes gracias a medidas de las restricciones que ha habido al cambio (dispensabilidad evolutiva). La selección positiva o adaptativa, por otra parte, nos muestra los casos en los que variantes genéticas específicas han sido seleccionadas y están, posteriormente, en la base de la adaptación; las diferencias conducidas bajo selección positiva estarán en la base de los caracteres específicos de una población o, hecho más interesante, de una especie, permitiendo una incursión a cuestiones tan interesantes como reconocer las bases biológicas y genéticas de la singularidad biológica humana. La integración de estos conocimientos en contextos amplios (el genoma, las redes moleculares funcionales) aporta una gran mejora en las posibilidades explicativas e integradoras de las bases biológicas de las adaptaciones complejas. Sin duda, el conocimiento del genoma nos está abriendo cada día nuevas puertas para la comprensión biológica de qué quiere decir ser humano. ABSTRACT RE-READING THE GENETIC MESSAGE: GENES, GENOMES, DIVERSITY AND THE UNDERSTANDING OF LIFE AND HUMANS Genetic and genomic analysis is a powerful tool to understand evolution. We have a good understanding of the dynamics of genomes through generations, that is, of the changes that occur in the genome with time and at which speed they occur. With this, it is possible to reconstruct when and how a given amount of genetic difference that we observe in present day genomes arose in the past; this may, for example, be applied to the differences we observe among human populations or between humans and other primate species. The genome is, thus, the result of an evolutionary process that can be reconstructed. Moreover, the huge size of the genome allows analyzing different regions according to the question posed, from large-scale differences between species to more minute variations in population dynamics. When comparative genomics is carried out in regions that may be functional, it is possible to measure the selective forces. Evidence of purifying selection may indicate genomic regions which must have some kind of biological function, even if experimental biology has not yet discovered which. Calculating the strength of this purifying selection permits the analysis of functional molecular networks by quantifying the relative importance of the networks' components as a measure of restrictions on change (evolutionary dispensability). On the other hand, positive or adaptive selection can detect cases in which specific genetic variants have been selected and are found as bases for adaptation; these differences, driven by positive selection, will be at the foundation of population-specific or, more interestingly, species-specific characteristics, allowing us to address questions as interesting as the recognition of the biological and genetic bases of human singularity. The integration of these concepts in a wide context (the full genome, functional molecular networks) increases the explanatory and integrative potential of the biological bases of complex adaptations. No doubt, the deep knowledge of the genome continually opens new opportunities for the biological understanding of the meaning of being human.