complicaciones letales y linfocitopenia cd3 + periférica

Rev Cubana Oncol 2001;17(1):54-8
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología
COMPLICACIONES LETALES Y LINFOCITOPENIA CD3 + PERIFÉRICA
PRETRATAMIENTO EN LINFOMAS NO HODGKIN. REPORTE
DE 5 CASOS
Dra. Gladis C. Expósito Rodríguez,1 Dra. María del C. Barroso Álvarez,2 Dr. Carlos Díaz Salas,3 Dra. María E.
Faxas García 4 y Lic. Alicia González Sánchez 5
RESUMEN
En pacientes con linfomas no Hodgkin (LNH) múltiples alteraciones inmunes están asociadas a su evolución clínica. El propósito de este estudio fue describir la composición de
las subpoblaciones T periféricas pretratamiento en pacientes que fallecen por infección o
complicación radiógena grave concomitante con actividad tumoral. Durante un seguimiento promedio de 8,18 años, se registraron 5 casos con alguna de estas complicaciones no
controladas por el tratamiento. La linfocitopenia CD3+ fue el único dato común observado en el análisis que incluyó variables de reconocido valor pronóstico de muerte. Se
concluye que el conteo bajo de CD3 constituye un factor pronóstico comórbido en LNH
que no debe ignorarse por su posible repercusión fatal.
Descriptores DeCS: LINFOMA NO HODKING/complicaciones; LINFOMA NO
HODGKING/inmunología; LINFOMA NO HODGKING/mortalidad; PRONOSTICO;
ESTUDIOS
RETROSPECTIVOS;
LINFOCITOS
T;
TOLERANCIA
INMUNOLOGICA /efectos de radiación; INMUNOSUPRESION; LINFOPENIA.
La disfunción inmune en cáncer es distinta de la inmunosupresión inducida por
agentes farmacológicos,1 pueden coexistir
y amenazar la integridad del paciente. De
hecho, los resultados terapéuticos dependen de la interacción entre las características tanto del tumor como del hospedero y
1
2
3
4
5
el manejo que se haga de los pacientes.
Aquellos con LNH preferentemente se tratan con quimioterapia y/o radioterapia que
afectan la inmunidad.
Debido a que, las infecciones pueden
causar inmunodeficiencias como en el SIDA
(donde el VIH "parasita" células CD4+) y a
Especialista de II Grado en Oncología. Laboratorio de Inmunología Clínica. Unidad de Evaluación e Investigación de Productos Antitumorales
(EUIPA).
Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Asistente de la Facultad de Medicina Manuel Fajardo de la Universidad de La Habana.
Especialista de II Grado en Oncología. Instructor de la Facultad de Medicina. Servicio de Quimioterapia Clínica.
Especialista de II Grado en Inmunología. Investigadora Titular. Laboratorio de Inmunología Clínica. UEIPA.
Licenciada en Biología. Laboratorio de Inmunología Clínica. UEIPA.
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que las deficiencias profundas de células T
aumentan la susceptibilidad a las infecciones oportunistas o entorpecen su control,2
se establece un concepto circular. Para
contener un proceso infeccioso es necesario una respuesta proliferativa de monocitos
y linfocitos,3 y la conservación de mecanismos moleculares de la respuesta T ejecutada por: la subpoblación CD8+ con
acción predominante citotóxica/supresora
y la CD4, mayoritaria y fundamentalmente auxiliadora, aunque no de forma absoluta, pues a su vez está constituida por otras
2 subpoblaciones, la CD29+ y la CD45R+,
con funciones auxiliadora o supresora de
la síntesis de inmunoglobulinas respectivamente.
En el contexto inmunosupresión e infección no se duda que corticosteroides y
agentes citotóxicos dañan una serie de funciones defensivas vitales del hospedero,1,3
así, la ciclosfosfamida elimina la actividad
supresora, los corticosteroides eliminan
precursores de células supresoras y la radioterapia, células supresoras de la respuesta inmune.
En un estudio retrospectivo conducido en el INOR entre 1984 y 1990, se analizaron las alteraciones pretratamiento en
el recuento de linfocitos T periféricos y
ciertos parámetros potencialmente pronósticos de los pacientes fallecidos con las
complicaciones más graves sobreañadidas
al LNH.
MÉTODOS
IDENTIFICACIÓN Y CONTEO DE CÉLULAS T
Los linfocitos de sangre venosa fueron separados según el método de Boyum.
El tipaje se logró en placas de cultivo con
AcMs generados en el CIM por
inmunofluorescencia indirecta mediante
microscopia. Los resultados se presentan
en valores relativos sobre 200 células. Los
rangos de referencia, obtenidos de 23 individuos aparentemente sanos fueron si células CD3+ desde el 64 al 74 %, si CD4+
desde el 42 al 50 %, si CD8+ desde el 18
al 28 % y si CD6+ desde el 50 al 70 %.
PACIENTES
Se analizaron 70 pacientes con diagnóstico de LNH confirmado histológicamente en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, durante el período II/
1984 a III/1990. Se caracterizaron por ser
adultos sin límite de edad ni etapa clínica,
que no habían recibido tratamiento
oncoespecífico previo, salvo cirugía
diagnóstica o de estadiamiento; y que fueron seguidos en el centro. Negaron enfermedades sépticas recientes y algún tratamiento previo inmunosupresor. Los esquemas citotóxicos utilizados en la inducción
fueron CHOP (modificado), COP y bleoCHOP (6 a 8 ciclos), detallados en la tabla
1. De los 70 pacientes, fallecieron 5 por
serias complicaciones y 1 de estos 5 fue
tratado con Co60 por su edad muy avanzada. El estado vital y la causa principal de
la defunción se verificó mediante un sistema de seguimiento mixto. El caso que falleció con neumonía, cuando hizo progresión del tumor recibió tratamiento
oncoespecífico individual.
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TABLA 1. LNH. Esquemas poliquimioterapéuticos
Esquema
Dosis en mg/m2
(vías)
Días de
administración
Frecuencia
CHOP (modificado)
Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
Prednisona
600 (EV)
50 (EV)
1,4 (EV)
40 (oral)
1y8
1
1y8
1-14
Cada 28 días
BLEO-CHOP
Bleomicina
Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
Prednisona
10 (EV)
750 (EV)
50 (EV)
1,4 (EV)
100* (oral)
1y5
1
1
1y5
1-5
Cada 21 días
COP
Ciclofosfamida
Vincristina
Prednisona
600 (EV)
1,4 (EV)
40 (oral)
1y8
1y8
1-14
Cada 28 días
* independiente de la superficie corporal.
RESULTADOS
En el universo de pacientes (n=70)
se encontró que un 61,4 % presentó niveles de células CD3+ por debajo de las cifras de los controles. Los conteos de
linfocitos CD4+ bajos fueron más frecuentes que los de CD8+ (41 % versus 27 %)
y también los valores de CD6+ bajos fueron relativamente frecuentes (25 %).
A los 10 años, la sobrevida global
acumultavia de la serie fue 49,4 % lo que
respondió a la muerte de 36 pacientes, y
los factores verdaderamente influyentes
fueron: etapa clínica (p < 0,004), respuesta al tratamiento, recaída y actividad
tumoral a la última noticia (todos con
p<0,0001).
Diez pacientes fallecieron por causas
ajenas al LNH o desconocidas, 26 por actividad tumoral y 5/26 contaron además
con otras complicaciones que no remitieron con tratamiento médico: una radiógena,
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2 sepsis pulmonares, 2 diseminadas
sistémicamente [a torula en uno (hallazgo
necrópsico) y a germen sin especificar en
otro.]. En todos existió una linfocitopenia
T CD3+ al diagnóstico. En 2 casos hubo
una falta de control de la enfermedad al
evaluar el tratamiento primario (tabla 2).
Al parecer ningún paciente con conteo
CD3+ normal o alto desarrolló complicación rebelde, fulminante o rapidamente
progresiva.
DISCUSIÓN
Los 4 casos con linfopenia y cuadros
sépticos graves tenían edades que oscilaban entre 37 y 74 años, por lo que no se
explica que sus sobrevidas cortas desde el
1 a 48 meses) fueran atribuidas a pertenecer al grupo de mayor edad, considerado
como el de peor pronóstico en términos
etáreos.4,5 En todos ellos hubo variaciones
TABLA 2. Linfoma no Hodgkin. Características clínicas e inmunidad de los pacientes con complicaciones letales
Bronconeumonía
Tonulosis
Generalizada
Sepsis
Generalizada
F/74
Linfoma
(mixto difuso)
F/67
Linfoma
histiocítico
(nodular)
M/37
Linfoma
linfocítico
pobremente
diferenciado
(nodular)
M/40
Linfoma
Linfocítico
pobremente
diferenciado
(difuso)
F/84
Linfoma
histiocítico
(nodular)
Intermedio
IV
Ignorada
No
Intermedio
III
B
No
Bajo
IV
B
No
Intermedio
I
A
Lengua
Intermedio
II
Ignorada
Amígdala
Quimioterapia
Quimioterapia
Quimioterapia
Quimioterapia
Co60
Progresión
No pertinente
Progresión
No pertinente
No pertinente
48
33 (bajo)***
50 (alto)
41 (alto)
No realizado
5
56 (bajo)*
No realizado
16 (bajo)*
No realizado
3,5
55 (bajo)*
40 (normal)
11 (bajo)**
34 (bajo)**
1
37 (bajo)***
22 (bajo)***
8 (bajo)***
26 (bajo)***
11
47 (bajo)**
31 (bajo)**
29 (normal)
60 (normal)
Parámetro
Neumonía
Sexo/edad
Rappaport
Working
Formulation
Etapa
Subetapa
Extraganglionar
Tratamiento
Inicial
Respuesta
al tratamiento
Sobrevida
(meses)
CD3 (%)
CD4 (%)
CD8 (%)
CD6 (%)
Radiógena
* alteración leve, ** moderada, *** severa.
en las subpoblaciones CD4+, CD8+ y
CD6+ prevaleciendo las alteraciones por
defecto.
Similares proporciones de las diferentes poblaciones celulares se vieron en otra
paciente de 84 años que sufrió una
radioepitelitis oral grave, y falleció en su
domicilio a causa de una progresión evidente de la enfermedad tumoral que infiltró estructuras del cuello y se ulceró en
piel; a pesar que los LNH son por definición
altamente radiosensibles y sus recurrencias locales son relativamente inusuales.6
El conjunto de los resultados refleja
un compromiso en la inmunidad, acentuado por la acción mielosupresora aguda secundaria al tratamiento impuesto,3 aunque
fuera inconcluso. Este deterioro inmune
pudo propiciar el fallecimiento de los ca-
sos al no haber en ellos uniformidad de etapa avanzada,4,5 histología de intermedio o
alto grado,7 presencia de síntomas "B"8 o
presentación extraganglionar,4,9 consideradas como indicadores de mal pronóstico.
En la etapa I, el único deceso fue a
consecuencia de una sepsis generalizada,
determinando que la probabilidad de
sobrevida para la etapa no fuera del 100 %.
Según se puede juzgar, la disfunción T
propició la muerte en un plazo máximo
de 4 años, pero su reversibilidad sugiere
que es posible manipular los efectos
deletéreo del tumor y/o del tratamiento
sobre la respuesta inmunitaria. Se concluye que la cuantía de células CD3+ puede
ser una variable predictora comórbida en
los LNH pues los valores bajos estuvieron
presentes en todos los casos complicados
letalmente.
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SUMMARY
Multiple immune impairments in Non-Hodgkin patients are associated with their clinical development. The aim
of this study was to describe the composition of peripheral T cell subpopulations before treatment in patients who
died from infection or serious radiogenic complication together with tumoral activity. During a follow-up period
of 8.18 years as an average; 5 cases affected by any of these complications which were not controlled by the
treated were recorded. Lymphocytopenia CD3+ was the only common datum observed in the analysis covering
variables of recognized prognostic death value. It was concluded that the low CD3+ count is a comorbid prognostic
factor in Non-Hodgkin lymphoma that should not be ignored because of its fatal consequences.
Subject headings: LYMPHOMA, NON-HODGKING/complications; LYMPHOMA NON-HODGKING/
inmunology; LYNPHOMA, NON-HODGKING/ mortality; RETROSPECTIVE STUDIES; T LYMPHOCYTES;
INMUNE TOLERANCE; IMMUNOSUPPRESSION; LYMPHOPENIA.
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Recibido: 14 de junio del 2000. Aprobado: 30 de octubre del 2000.
Dra. Gladis C. Expósito Rodríguez. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El
Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
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