Fisiopatología Elementos de Patología Humana

Fisiopatología
2215 Farmacia – 2315 Bioquímica
• Profesora Titular
Dra. María Inés Vaccaro
[email protected]
• Profesores Adjuntos
Dra. Laura Bengochea
Dra. Liliana Bianciotti
Dr. Juan Carlos Perazzo
3/10/2014
Prof. Dr. Maria I. Vaccaro
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Fisiopatología -Bibliografía
• Patología Estructural y Funcional. Robbins y Cotran. Vinay
Kumar, Abul K. Abbas y Nelson Fausto. Editorial Elsevier. 8º
edición. 2010
• Fundamentos de Fisiopatologia. Carol Mattson Porth. 3ra.
Edicion. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins .2011
• Patología. Harsh Mohan. Ed. Panamericana. 6ta edición 2012
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Objetivos
• Desarrollar el entendimiento de los hechos y principios en el
estudio de la fisiopatología de enfermedades complejas.
• Valorar la contribución del conocimiento de la fisiopatología
a las herramientas de la Bioquímica y la Farmacia.
• Desarrollar el entendimiento de los métodos científicos y su
aplicación al estudio de las enfermedades humanas.
• Proveer una preparación útil para la actualización continua de
los conocimientos sobre la patogenia de las enfermedades
humanas a los futuros profesionales.
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Salud y Enfermedad
• Salud es el estado de completo bienestar físico, mental y social, y
no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades.
• Enfermedad (del latín «falto de firmeza») es un proceso que se
desarrolla en un ser vivo, caracterizado por una alteración de su
estado normal de salud.
• El proceso de enfermedad puede ser provocado por factores,
intrínsecos y extrínsecos al organismo, que se denominan noxa
(del griego nósos: «enfermedad», «afección de la salud»).
Constitución de 1946 de la Organización Mundial de la Salud
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Fisiopatología
• Estudia de las bases fisiológicas y bioquímicas de la
enfermedad.
• Comprende el análisis de los cambios estructurales,
moleculares, biológicos y funcionales en las células, los
tejidos y los órganos que subyacen a la enfermedad.
• Explica los mecanismos que conducen a los signos y síntomas
de una enfermedad.
• Proporciona una base sólida para el diseño de estrategias de
diagnóstico y terapéuticas racionales.
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Fisiopatología
General y Sistémica.
General:
• Se refiere a las respuestas básicas de las células y los tejidos
ante estímulos anormales que subyacen en todas las
enfermedades.
Sistémica:
• Examina las respuestas específicas de los órganos y tejidos
especializados ante enfermedades definidas.
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El Proceso Patológico
• ETIOLOGÍA, la causa.
• PATOGENIA, el mecanismo de su desarrollo.
• CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS, las
alteraciones estructurales y moleculares inducidas en las
células y los tejidos.
• SIGNIFICADO CLÍNICO, las consecuencias funcionales de los
cambios morfológicos y bioquímicos.
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ETIOLOGIA
• El conocimiento de la causa primaria
• Eje sobre el cual puede hacerse un diagnóstico, entenderse la
enfermedad o desarrollarse un tratamiento.
Factores o agentes etiológicos:
• intrínsecos o congénitos y adquiridos.
• genéticos y ambientales
• Epigenéticos (modificación del fenotipo celular causados por
cambios que no afectan la secuencia de nucleótidos del DNA)
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PATOGENIA
• Secuencia de acontecimientos en la respuesta de las
células y los tejidos al agente etiológico, desde el
estímulo inicial hasta la expresión última de la
enfermedad.
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CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS
• Alteraciones estructurales y moleculares en las células y los
tejidos que son característicos de la enfermedad o
diagnósticos del proceso patológico.
• Abarcan la histopatología, la biología molecular, la
bioquímica, los abordajes inmunológicos, las matrices de
DNA (genómica) o de proteínas (proteómica)
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SIGNIFICADO CLÍNICO
• Trastornos funcionales y manifestaciones clínicas
• La naturaleza de los cambios morfológicos y bioquímicos y su
distribución en los diferentes órganos o tejidos influye sobre
la función y determina las características clínicas (signos y
síntomas), el curso y el pronóstico de la enfermedad.
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ASPECTOS GENERALES DE LA
RESPUESTA CELULAR AL STRESS Y
A LOS ESTÍMULOS NOCIVOS
Los tipos de stress fisiológicos mas
intensos y algunos estímulos patológicos
pueden dar lugar a adaptaciones celulares.
La respuesta adaptativa es siempre
reversible si cesa el estímulo.
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Respuesta Adaptativa
• Adaptación fisiológica: Las células realizan ajustes ante los
cambios en su medio, adaptándose a las necesidades
fisiológicas.
• Adaptación patológica: Las células realizan ajustes ante una
lesión patológica no letal.
• Los procesos de adaptación comprenden:
– Disminución o aumento del tamaño celular; aumento del número
– Modificación de la diferenciación fenotípica
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Respuesta Adaptativa
• HIPERPLASIA o aumento del número de células que determina aumento
de la masa de un órgano o tejido.
• HIPERTROFIA o aumento en el tamaño de las células que determina
aumento del tamaño del órgano.
• ATROFIA o disminución en el tamaño delas células específicas y de la
función del tejido.
• METAPLASIA o cambio de un tipo de célula epitelial o mesenquimática
adulta por otro tipo celular adulto.
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Hiperplasia, hipertrofia y atrofia
• Las células responden a un aumento de la demanda
y del estímulo externo con hiperplasia e hipertrofia.
• Las células responden a un suministro reducido de
nutrientes y de factores de crecimiento con atrofia.
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Hiperplasia Fisiológica
• Hiperplasia hormonal: aumenta la capacidad
funcional de un tejido (proliferación del epitelio
glandular de la mama femenina durante el
embarazo)
• Hiperplasia compensadora: aumenta la masa
tisular tras el daño o la resección parcial
(regeneración) (Prometeo)
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Hiperplasia de Mama Durante el Embarazo
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Aumento de la Masa Celular- Hiperplasia
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Mecanismos de Hiperplasia
• Producción local aumentada de factores de
crecimiento
• Niveles aumentados de receptores a factor de
crecimiento en las células respondedoras.
• Activación de una vía de señalización intracelular
con acción trófica (mTOR)
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Hiperplasia Patológica
• Estímulo hormonal excesivo o factores de
crecimiento.
• Aumento de estrógenos causan hiperplasia de las
glándulas endometriales.
• Aumentos de andrógenos causan hiperplasia
prostática.
• La hiperplasia regresa si se elimina el estímulo
hormonal.
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Hiperplasia Adrenal en una mujer de 82 años.
Dos masas adrenales de 8,5 cm de diámetro a la derecha y
8.0 cm de diámetro a la izquierda ( TAC con contraste)
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Hipertrofia
• Se refiere a un aumento del tamaño de células, lo que da
lugar a un aumento del tamaño del órgano.
• Esta producida por un aumento de la demanda funcional o
por estimulación hormonal específica.
• Las células que no se dividen responden al estímulo con
hipertrofia, (fibras miocárdicas, fibras del musculo
esquelético, neuronas).
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Hipertrofia Cardíaca Patológica
• En el corazón, la sobrecarga hemodinámica crónica como
consecuencia de la hipertensión o de válvulas defectuosas
son estímulos para la hipertrofia.
• Se sintetizan más proteínas y filamentos llegándose a un
equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la
célula.
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Fibras aumentadas de tamaño, de contornos sinuosos, núcleos
hipercromáticos, irregulares, grandes
http://www.uchile.cl/noticias/52347/hallazgo-optimizara-tratamiento-de-la-hipertrofia-cardiaca
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Aumento de la Masa Celular - Hipertrofia
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Mecanismo de Hipertrofia
Se origina por señales mecánicas o señales tróficas
Se induce la expresión de
• Factores de transcripción (c-fox, c-jun).
• Factores de crecimiento (TGF-beta, IGF-alfa)
• Agentes vasoactivos (agonistas alfa-adrenérgicos,
endotelina-1 y angiotensina-II )
• Expresión de genes del desarrollo (PNA en el ventrículo)
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Atrofia
Reducción de la masa celular funcional.
•Atrofia fisiológica
– Algunas estructuras embrionarias (notocorda) sufren atrofia
durante el desarrollo fetal.
– El útero disminuye su tamaño después del parto.
•Atrofia patológica
– El cerebro sufre atrofia por enfermedad aterosclerotica crónica
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Atrofia del Cerebro en un hombre de 82 años
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Causas de Atrofia Patológica
• Carga de trabajo disminuida. Atrofia por desuso.
• Pérdida de inervación. Atrofia por denervación.
• Riego sanguíneo disminuido. Isquemia.
• Nutrición inadecuada. Marasmo.
• Pérdida del estímulo endocrino.
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Mecanismos de Atrofia
• Aumento de la degradación proteica
• Lisosomas: degradan las proteínas captadas por endocitosis
del entorno celular y de la superficie celular.
• Proteosomas: degradan proteínas conjugadas a ubicuitina. Es
estimulado por glucocorticoides y hormona tiroidea e
inhibido por insulina.
• Autofagia: degrada componentes citoplasmáticos mediante
un sistema de vesículas.
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Hematoxilina-eosina de las vellosidades intestinales: el epitelio normal
(izquierda) y el epitelio celíaco (derecha), que se caracteriza por la infiltración
de linfocitos intraepiteliales atrofia bellositaria e hiperplasia criptica.
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Reducción de la Masa Funcional Atrofia
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Metaplasia
Adaptación patológica
• Cambio reversible por el cual un tipo de célula epitelial o mesenquimática
adulta se sustituye por otro tipo de célula epitelial o mesenquimática
adulta. Es una reprogramación fenotípica de las células madre que existen
en los tejidos adultos.
•
Ejemplos de metaplasia mesenquimatica (poco común):
– Metaplasia osea: formación de hueso en el tejido fibroso, cartílago
– Metaplasia cartilaginosa: en la consolidación de fracturas con movilidad indebida
•
Ejemplos de metaplasia epitelial:
– Metaplasia epitelial de tipo columnar a escamoso. Tracto respiratorio del fumador
– Metaplasia epitelial de tipo escamoso a columnar. Esófago de Barret.
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Metaplasia de Barrett del esófago sustitución del epitelio escamoso normal del
esófago distal por epitelio glandular tipo intestinal con células caliciformes.
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Respuesta adaptativa
• Aumento de la demanda o
del estímulo trófico
• HIPERPLASIA,
HIPERTROFIA
• Disminución de nutrientes o
estimulación
• ATROFIA
• Irritación crónica
• METAPLASIA
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Términos que señalan anormalidades
morfológicas, NO adaptativas
• Hipoplasia. Tamaño pequeño por desarrollo insuficiente
• Aplasia. Falta extrema de desarrollo, sólo hay tejido
rudimentario.
• Displasia. Sólo en epitelios. Diferenciación fenotípica anormal.
Hiperplasia atípica. Puede progresar a carcinoma in situ.
• Anaplasia. Es la falta de diferenciación, es un rasgo
característico de la mayoría de los tumores malignos.
– Displasia y anaplasia señalan respectivamente el menor y el
mayor grado de atipía
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Cuando las células no pueden adaptarse a una
situación de stress o a la exposición a agentes
lesivos, se produce lesión celular.
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Lesión Celular
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Reversible
Irreversible
El agente lesivo cesa
La noxa persiste
Sobrevida celular
Muerte celular
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• Privación de oxígeno: HIPOXIA
• Perdida del riego sanguíneo: ISQUEMIA
• Agentes físicos
• Agentes químicos y fármacos
• Agentes infecciosos
• Reacciones inmunológicas
• Trastornos genéticos
• Desequilibrios nutricionales
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Hipoxia
• La oxigenación inadecuada de la
sangre debida a una insuficiencia
La deficiencia de
cardiorespiratoria.
oxígeno produce lesión
celular reduciendo la • La pérdida de capacidad de transporte
respiración aeróbica
de oxigeno por la sangre, anemia,
oxidativa.
envenenamiento por monóxido de
carbono
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• Se produce por un flujo sanguíneo obstaculizado o por
drenaje venoso reducido en un tejido.
• La isquemia compromete el suministro de oxigeno y de
sustratos metabólicos, incluyendo glucosa.
• La isquemia compromete la eliminación de productos de
desecho metabólico debido a la falta de drenaje sanguíneo.
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Cambios funcionales y morfológicos reversibles si se elimina el
estímulo dañino.
• Reducción de la fosforilación oxidativa y depleción de ATP
• Glucólisis. La acidosis láctica intracelular causa condensación
de la cromatina nuclear
• Daño de las bombas de la membrana plasmática causan
cambios en la concentraciones iónicas y el aflujo de agua,
tumefacción.
• Reducción de la síntesis de proteínas, ribosomas dispersos
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Degeneración Hidrópica
Riñón isquémico por
hipotensión grave
Pérdida de intensidad tintorial del
citoplasma por tumefacción de las
organelas de membranas.
La tumefacción de mitocondrias y
de retículo endoplasmático
contribuye a la palidez del
citoplasma : Tumefacción turbia
Aparecen vacuolas en el
citoplasma, se pierde toda la
basofilia: Degeneración Hídrica
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Cambio Graso
Hígado de paciente
alcohólico
Ocurre también en el miocardio y
en riñón (alta demanda de energía)
El metabolismo alterado de ácidos
grasos conduce a la acumulación
de triglicéridos que forman
vacuolas no delimitadas por
membranas que pueden desplazar
el núcleo .
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• Como subproducto de la respiración mitocondrial se
generan especies reactivas de oxigeno (radicales libres).
• Un desequilibrio entre los sistemas generadores y
depuradores de radicales libres da lugar al stress oxidativo.
• Los radicales libres pueden dañar lípidos, proteínas y
ácidos nucleicos.
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• Peroxidación lipídica de la membrana. Formación de
peróxidos inestables y reactivos que originan una reacción
autocatalítica: Propagación.
• Modificación oxidativa de proteínas. Formación de enlaces
cruzados, oxidación, fragmentación y degradación proteica .
• Lesiones en el DNA. Rotura de la cadena, relacionado a
envejecimiento y neoplasia
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• Factores antioxidantes: vitaminas E y A, acido ascórbico y glutation.
• Proteínas de almacenamiento de Hierro y Cobre (transferrina,
ferritina, ceruleplasmina)
• Enzimas que actúan como sistemas de depuración de radicales libres:
 Catalasa presente en los peroxisomas.
 Superoxido dismutasas.
 Glutatión peroxidasa.
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• Se recuperan las células con daño reversible.
• No se altera el resultado en el caso de daño
irreversible.
• Nuevos procesos lesivos durante la reperfusión
ocasionan la muerte de células que podrían
haberse recuperado.
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• La generación aumentada de radicales libres de oxígeno por el
parénquima, las células endoteliales y los leucocitos infiltrantes.
• Los radicales libres favorecen la transición de la permeabilidad
mitocondrial impidiendo la recuperación celular de ATP
• Las citoquinas producidas por el tejido dañado induce lesión por
aflujo de neutrófilos
• La activación de la vía de complemento por IgM depositada en el
tejido dañado.
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• Incapacidad de la célula de revertir la disfunción mitocondrial
• Alteración de la función de membranas
• Ingreso de Calcio. Daño mitocondrial. Stress oxidativo
• Fosfolipasas activadas. Daño de las membranas
• Proteasas intracelulares activadas. Daño del citoesqueleto
• Endonucleasas activadas. Daño nuclear
• Enzimas lisosomales activadas. Daño lisosómico
Muerte celular
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