AaBb

FACTORES QUE
MODIFICAN LA
HERENCIA
MENDELIANA
Dr. JOSE ANTONIO GUTIERREZ BUSTAMANTE
AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR
DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA
FACTORES QUE MODIFICAN LA HERENCIA MENDELIANA
1. Penetrancia y expresividad
2. Heterogeneidad
3. Edad de inicio
4. Mutaciones nuevas
5. Pleiotropía
6. Mosaicismo
7. Anticipación: expansión repetitiva
8. Impresión genómica
9. Disomía uniparental
10. Herencia mitocondrial
1.Penetrancia y Expresividad
Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica
completa (100%): todos los individuos que poseen el alelo que da lugar
a la enfermedad están afectados.
Ej. Enfermedad de Huntington, Acondroplasia
incompleta (<100%): algunos individuos que poseen el alelo que da lugar
a la enfermedad no están afectados.
Ej. Síndrome X-frágil 80% en varones, 30% en mujeres
Deformidad de la mano hendida (AD) 70%
Retinoblastoma (AD) 90%
Expresividad: es el grado de expresión del fenotipo. Causada por:
• interacciones con el ambiente
• interacciones con otros genes
• diferentes mutaciones en el mismo gen. Ej. Osteogenesis imperfecta
2. Heterogeneidad
• alélica: distintas mutaciones dentro de un gen dan distintos fenotipos
• de locus: mutaciones en genes diferentes dan el mismo fenotipo
3. Edad de inicio
No todos los trastornos genéticos son congénitos, es decir, no se expresan desde
el nacimiento.
prenatal/infantil/juvenil/adulto
Ej. Enfermedad de Huntintong
4. Mutaciones nuevas
Cuando un individuo afectado no tiene antecedentes familiares,
especialmente probable en enfermedades dominantes.
Ej. Acondroplasia
5. Pleiotropía
Cuando la mutación produce efectos fenotípicos en diferentes
sistemas
NOTA:
La fibrilina es una glicoproteína, esencial para la formación de fibras
elásticas del tejido conectivo.
La fibrilina-1 es el mayor componente de las microfibrillas que forman
una vaina rodeando la elastina amorfa. Las microfibrillas se componen de
punta a punta de polímeros de fibrilina. A 2006, se han descripto tres
formas de fibrilina.
La proteína fibrilina-1 fue aislada por Sakai, 1986, y las mutaciones en el
gen han sido vinculados con el síndrome de Marfan. Al presente más de
100 diferentes mutaciones se han descripto.
La proteína fibrilina-2 fue aislada en 1994 por Zhang, y se piensa que
juega un rol en la temprana elastogénesis. Las mutaciones en el gen de la
fibrilina-2 han sido enlazados con la aracnodactilia (que es también un
síntoma clínico del síndrome de Marfan). Más recientemente, la fibrilina-3
fue analizada y se cree que se localiza mayormente en el cerebro.
Además de en el cerebro, la fibrilina 1 se localiza en las gonadas y
ovarios de los ratones de campo.
Tanto la fibrilina-1 como la fibrilina-2 están codificados por dos diferentes
genes, FBN1 y FBN2, localizados en los cromosomas humanos 15 y 5,
respectivamente.
6. Mosaicismo de la linea germinal
Presencia en un individuo de más de una línea celular
genéticamente distinta:
de las células somáticas: afecta al individuo
líneas Blaschko (las células muestran
diferente grado de pigmentación)
de la línea germinal: afecta a la descendencia
si correspondiera a línea germinal
gametos con diferente
constitución genética
7. Anticipación: expansión repetitiva
Consiste en un patrón de herencia en el que un determinado transtorno
va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad
más temprana y de modo más severo.
Se debe a la expansión de secuencias
de trinucleótidos inestables
Enfermedad de Huntington (HD) CAG en
parte codificante de 4p16.3
39 copias 90 años
40 “
59 “
41 “
54 “
42 “
37 “
50 “
27 “
Distrofia miotónica (DMPK). Kinasa. Repeticiones CTG
en 3’ de 19q31.2 que afecta a la estabilidad del mRNA.
Fenotipo: Deterioro muscular facial progresivo, arritmias,
problemas de deglución, atrofia testicular.
Normal: 5-37 copias. Premutación/leve 70-130
clásica 130-630
pediátrica 630-1050
nacimiento 1070-1900
Anticipación
Síntomas a
edad más
temprana
8. Impresión genómica (impronta)
No todos los genes tienen la misma actividad en ambos cromosomas homólogos
La expresión de algunos genes depende de su origen paterno/materno:
•
Embriones manipulados para que sus genomas tengan un origen bien
paterno o materno, no son viables
•
Abortos humanos triploides difieren dependiendo de si el genoma
adicional es paterno o materno
•
Ciertos caracteres humanos son dominantes, pero sólo se manifiestan
cuando se heredan de uno de los progenitores. Diferente penetrancia.
delección de ciertas regiones provoca la aparición de fenotipos
diferentes: Síndrome de Prader-Willi/Angelman
delección
delección
Cromosoma 15
Cromosoma 15
Síndrome de Prader
Willi
Cromosoma 15
Cromosoma 15
Síndrome de
Angelman
¿Qué alcance tiene la impronta genómica?
Se estima que cerca del 1% del genoma humano presenta impronta
genómica.
Se han encontrado 156 nuevos genes que definen la impronta genética.
Se han estudiado dos de ellos:
KCNK9 en el cromosoma 8. Un gen muy activo en el cerebro,
conocido por producir cáncer y epilepsia.
DLGAP2, es un tumor-supresor del cáncer de vejiga.
CARACTERISTICAS
•Los genes con impronta codifican tanto para
proteínas como para ARN.
•Los genes con impronta suelen conservarse desde
el punto de vista evolutivo.
•Presentan regulación temporal y espacial
•La replicación del ADN de los genes con impronta es
asincrónica
•Los genes con impronta tienden a agruparse
físicamente formando familias.
REQUERIMIENTOS
•Su modificación en el ADN debe hacerse
antes de la fertilización
•Debe conferir silenciamiento transcripcional
•Debe transmitirse de manera estable a través
de la mitosis
•Debe ser reversible con el paso a través de
la meiosis de la línea germinal del sexo
transmisor opuesto
MECANISMO
La metilación es el único mecanismo marcador de
impronta.
Consiste en la adición covalente de grupos metilo
a residuos de citosina.
La metilación
transcripción.
repele
los
mecanismos
de
Se metilan 60 a 90% de citosinas en dinucleótidos
CpG
DISOMIA UNIPARENTAL
CUANDO SE HEREDAN AMBOS
CROMOSOMAS HOMOLOGOS DE
UNO DE LOS PADRES.
EJEMPLO:
2 CROMOSOMAS 15 MATERNOS
PRODUCEN EL SINDROME DE
PRADER-WILLIS Y LA DISOMIA DEL
CROMOSOMA15 PATERNO PRODUCE EL
SINDROME DE ANGELMAN
ISODISOMIA
• Cuando el progenitor aporta las dos copias de
un homólogo
• Ocurre como consecuencia de:
• Cigoto monosómico con no disyunción post
cigótica
• Por duplicación de un segmento cromosómico
• Por no disyunción en meiosis II con gameto
nulisómico
HETERODISOMIA
• Cuando el progenitor aporta una copia de cada uno
de sus homólogos
•Puede ocurrir como consecuencia:
•La formación de un cigoto por complementación
gamética, uno disómico y otro nulisómico.
•Un cigoto trisómico en las divisiones mitóticas
temprana con pérdida de un cromosoma por rezago
anafásico.Lo anterior podría originar un mosaico con
disomía uniparental y una disomía biparental normal
CODOMINANCIA
Alelos que no son ni dominantes ni recesivos
Heterocigoto con fenotipo intermedio
Representación:
A
AA
A; A’
AA’
A’
A’A’
Ejem: Grupos sanguíneos MN
MM; MN; NN
ALELOS MULTIPLES
• Más de dos alelos en la población para
un mismo locus.
• Pueden
presentar
jerarquía
de
dominancia ó algunos presentarse como
codominantes
• Ejem. Grupos sanguíneos ABO
IA
IB
IO
10. Herencia mitocondrial
La herencia mitocondrial es matrilineal, se hereda
solo por vía materna.
ningún varón afectado transmite la enfermedad.
se pueden identificar mujeres portadoras asintomáticas (flechas rojas) debido a los
distintos grados de heteroplasmia (diferentes poblaciones de DNAmt). Con frecuencia las
mujeres que transmiten la enfermedad no llegan a desarrollar el cuadro clínico completo.
Enfermedades originadas por mutaciones
puntuales
Neuropatía óptica hereditaria de Leber
(NADH) ceguera por lesión del nervio óptico
Síndrome de Leigh (ATP sintetasa): pérdida
motora y del habla
MELAS (tRNA): sordera, diabetes, demencia
MERRF: epilepsia, ataxia y debilidad muscular
NOTA
Distonía: contracciones involuntarias de los músculos de
una ovarias partes del cuerpo
Ataxia: irregularidad del sistema nervioso, desorden
Miopatía: alteración o enfermedad de los tejidos
musculares
INTERACCION
GENICA
 INFLUENCIA MUTUA ENTRE ALELOS DEL
MISMO LOCUS O ALELOS DE DIFERENTES
LOCI.
ACCIÓN CONJUNTA DE DOS O MÁS GENES EN LA
DETERMINACIÓN DE UN MISMO CARÁCTER
CARACTERISTICAS
•Se cumple en organismos diploides 2N
•Existe dominancia completa
•Se cumple para caracteres cualitativos
•Los factores hereditarios se encuentran en
homólogos diferentes.
•Cumple el principio de segregación y
asociación independiente
A) SIN MODIFICACIÓN DE LA
PROPORCIÓN 9 : 3 : 3 : 1
GENES COMPLEMENTARIOS
Dos genes diferentes interactúan colaborando
entre sí para producir un fenotipo.
PROPORCION FENOTIPICA:
9:3:3:1
AB
9
Ab
3
aB
3
ab
1
GENES
COMPLEMENTARIOS
CARÁCTER: FORMA DE CRESTA
MODALIDADES:
ROSETA
ROSETA
GUISANTE
GUISANTE
NUEZ
SIMPLE
SIMPLE
NUEZ
Genes
Complementarios
P1 Roseta
P2 Guisante
AAbb
aaBB
F1
Nuez (AaBb)
Nuez
9 A-B-
Roseta
3 A-bb
Nuez (AaBb)
Guisante
Simple
3 aaB-
1 aabb
B) CON MODIFICACIÓN DE LA
PROPORCIÓN 9: 3 : 3 : 1
GENES EPISTATICOS O SUPRESORES
DOMINANTE
SIMPLES
RECESIVA
DOMINANTE
DUPLICADOS
RECESIVA
REVERSION DE DOMINANCIA
EPISTASIS
Casos en los cuales el genotipo en un
locus (A/a) afecta la expresión de otro
locus
Conduce a la reducción de fenotipos
visibles y una desviacion de las
proporciones Mendelianas
EPISTASIS DOMINANTE
Interacción entre los productos de dos genes
situados en dos loci diferentes, en la que un
gen DOMINANTE impide la expresión
fenotípica del otro.
AB
PROPORCION FENOTIPICA:
9
aB
12 : 3 : 1
3
Ab
3
ab
1
EPISTASIS DOMINANTE
P1:
café oscuro
F1:
café oscuro
F2:
A-B- A-bb
12 café oscuro
x
pelirrojo
café oscuro
aaB-
3 pelirrojo
aabb
1 rubio
EPISTASIS
RECESIVA
Interacción entre los productos de dos genes
situados en dos loci diferentes, en la que un
gen RECESIVO impide la expresión fenotípica
de la otra serie.
PROPORCION FENOTIPICA:
AB
9:4:3
9
Ab
3
aB
3
ab
1
EPISTASIS RECESIVA
P1 Negro
P2 Oro
AABB
aabb
1ª Generación Filial F1
Negro (AaBb)
9 A-B-
3 A-bb
Negro (AaBb)
3 aaB-
1 aabb
2ª Generación Filial F2 : 9 Negro : 3 Marrón : 4 Oro
EPISTASIS RECESIVA
DUPLICADOS DOMINANTES
Ambas series en DOMINANTE
cumplen la misma función
PROPORCION FENOTIPICA:
AB
15 : 1
9
Ab
3
aB
3
ab
1
DUPLICADOS
RECESIVOS
Ambas series en recesivo cumplen
la misma función
PROPORCION FENOTIPICA:
AB
9: 7
9
Ab
3
aB
3
ab
1
P1 Blanco
P2 Blanco
AAbb
aaBB
1ª Generación Filial F1
Púrpura
9 A-B-
Púrpura (AaBb)
Blanco
Blanco
3 A-bb
3 aaB-
Blanco
1 aabb
2ª Generación Filial F2 : 9 Púrpura : 7 Blanco