uso clínico de la rifaximina

CURSO PATROCINADO POR:
Actividad acreditada por el Consell Català de la Formació Médica Continuada
Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud
CONSELL CATALÀ DE
LA FORMACIÓ MÉDICA
CONTINUADA
1,6 créditos
COMISIÓN DE
FORMACIÓN MÉDICA
CONTINUADA DEL SNS
USO CLÍNICO DE LA RIFAXIMINA
Coordinador: Dr. Julio Ponce García
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari La Fe. Valencia.
OBJETIVOS GENERALES
Rifaximina es un antibiótico bactericida, de muy baja absorción intestinal, que actúa sobre microorganismos
del aparato digestivo en determinadas infecciones gastrointestinales caracterizadas por su resistencia a otros
tratamientos antimicrobianos. El objetivo de este curso es mejorar los conocimientos y habilidades de los
profesionales en lo que concierne al uso clínico de la rifaximina.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Mejorar los conocimientos teóricos y las habilidades de los profesionales en lo que concierne al uso clínico
de la rifaximina, principalmente en las siguientes enfermedades: encefalopatía hepática, diverticulosis,
diverticulitis, sobrecrecimiento bacteriano y síndrome del intestino irritable.
METODOLOGÍA
El curso se articula en 5 módulos formados por una primera parte teórica y 1 caso clínico que se irán
publicando en números sucesivos de JANO, Medicina y Humanidades a partir de la revista del mes de junio de
2010 y hasta la del mes de abril de 2011. La inscripción al curso es gratuita, bajo registro.
EVALUACIÓN
Para realizar los test de evaluación de cada tema (5 preguntas con respuesta múltiple) es necesario registrarse
y acceder a www.rifaximina.elsevierfmc.com. El alumno recibirá la calificación de apto o no apto de forma
automática tras la realización del test correspondiente a cada tema. Al final del curso se dará acceso a las
respuestas correctas razonadas y el alumno podrá descargarse el diploma correspondiente.
SUMARIO DEL CURSO
Encefalopatía hepática – Junio 2010
Caso clínico encefalopatía hepática – Julio/agosto 2010
Diverticulosis – Septiembre 2010
Caso clínico diverticulosis – Octubre 2010
Diverticulitis – Noviembre 2010
Caso clínico diverticulitis – Diciembre 2010
Sobrecrecimiento bacteriano – Enero 2011
Caso clínico sobrecrecimiento bacteriano – Febrero 2011
Síndrome del intestino irritable – Marzo 2011
Caso clínico síndrome del intestino irritable – Abril 2011
Para inscribirse gratuitamente en el curso entre en:
www.rifaximina.elsevierfmc.com
Curso USO CLÍNICO DE RIFAXIMINA
Coordinador: Dr. Julio Ponce García
CONSELL CATALÀ
DE LA FORMACIÓ
MÉDICA
CONTINUADA
Actividad acreditada por el Consell
Català de la Formació Médica
Continuada
Comisión de Formación Continuada
del Sistema Nacional de Salud
1,6 créditos
COMISIÓN DE
FORMACIÓN MÉDICA
CONTINUADA
DEL SNS
4 Sobrecrecimiento bacteriano
Módulo
Autores: Fernando Gomollóna y Carlos Sostresb
a
CIBERehd
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Lozano Blesa de Zaragoza
a,b
L
a microbiota gastrointestinal está compuesta por una gran
variedad de microorganismos (bacterias, hongos, virus) que
conviven en múltiples ecosistemas diferentes, colonizando el
tracto digestivo desde el nacimiento, manteniendo su composición relativamente constante a lo largo de la vida adulta1.
Estudios realizados en gemelos indican que parte de la individualidad de la microbiota del ser humano es determinada
genéticamente2, pero la dieta y la higiene tienen también una
gran importancia2,3.
El número de bacterias se limita a unas 103 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml en estómago, duodeno y yeyuno
proximal. Progresivamente el número y la variabilidad van
aumentando, hasta que en la válvula ileocecal se produce un
cambio más brusco, con un aumento del número de especies
(probablemente superior a 1.000), del número total de bacterias (aproximadamente 108 por gramo de contenido de colon) y con predominio de especies anaerobias o anaerobias
facultativas2,4-6.
El estudio de la microbiota intestinal se ha visto limitado
tanto por las dificultades metodológicas en la obtención de
muestras7,8, como por la falta de un método eficaz de cultivo
de la mayoría de sus componentes. Se han desarrollado, sin
embargo, nuevas técnicas moleculares como el estudio de los
ácidos nucleicos en heces o en muestras de biopsia, el análisis
mediante PCR que permite identificar las cepas bacterianas individuales sin necesidad de cultivo, y otras como la hibridación
in situ fluorescente (FISH), la citometría de flujo (FISH-FLUJO) y
las micromatrices de ADN bacteriano.
En 1939, Barker y Hummel9 describieron una anemia macrocítica asociada a estenosis y anastomosis intestinales y
plantearon, por primera vez, que la anemia era secundaria al
crecimiento bacteriano excesivo. El sobrecrecimiento bacteriano (SB) es, efectivamente, una entidad clínica que se caracteriza por el excesivo crecimiento de bacterias en intestino
delgado (ID), que puede determinar una mala absorción.
Distintas anomalías anatómicas, yatrógenas y/o dependientes
de enfermedades pueden alterar estos mecanismos, estancando el contenido del ID y provocando un crecimiento excesivo
de las bacterias.
En presencia de SB las bacterias que encontramos en el ID
son, además, similares a las fisiológicas en el colon: Streptococcus, Escherichia coli, Staphylococcus, Micrococcus, Klebsiella y Proteus (aerobios); y Lactobacillus, Bacerioides, Clostridium, Veillonella, Fusobacterium y Peptostreptococcus11.
Aunque existen numerosas enfermedades que son capaces de
producir SB, se suele asociar con 3 de ellas: el “asa ciega” tras
una intervención quirúrgica intestinal, las estenosis y la diverticulosis de ID. Los trastornos del peristaltismo secundarios a
diabetes mellitus y esclerodermia12,13 también causan SB. En
la tabla 1 se resumen las causas principales y los mecanismos
fisiopatológicos desencadenantes.
Efectos del SB sobre el tracto intestinal
La prevalencia del SB depende de la población analizada y el
método diagnóstico empleado. Así, usando test del aliento
varía de acuerdo al tipo y dosis del sustrato usado. En sujetos aparentemente sanos, el SB ha sido descrito en 0-12,5%
con test espirado con glucosa, 20-22% con test con lactulosa
y 0-35% con test C14-d-xilosa. La población anciana es particularmente susceptible, probablemente por disminución de la
acidez gástrica y por hipomotilidad: ambas pueden ser consecuencia del envejecimiento y/o el uso de fármacos. De hecho,
si se usa un test C14-d-xilosa se detecta SB en hasta el 35% de
los sujetos ancianos, y otros autores han confirmado que el SB
puede ser una importante causa de malabsorción oculta en
esta población10.
En el SB suele aparecer una combinación de anemia megaloblástica (por déficit de absorción de vitamina B12), y esteatorrea
(secundaria a la malabsorción de grasas). El déficit de vitamina
B12 se debe al consumo bacteriano de la vitamina dentro de la
luz intestinal14, especialmente por los anaerobios15. Las bacterias anaerobias son capaces de usar la vitamina B12 tanto en su
forma libre como unida al factor intrínseco16, impidiendo por
tanto la absorción normal, y generando a su vez cobalaminas
inactivas a partir de la vitamina B12 que compiten por los sitios
de unión en el íleon con la B12 dietética17. Las concentraciones
de folatos, sin embargo, tienden a estar aumentadas, porque
las bacterias los sintetizan18.
La malabsorción de carbohidratos resulta de una combinación de la degradación de carbohidratos por las bacterias y
pérdida de la actividad de las disacaridasas19,20 por el daño de
los enterocitos. La microbiota contiene proteasas capaces de
afectar a la superficie de la mucosa, lo que contribuiría a la
deficiencia de disacaridasas. Los carbohidratos no absorbidos
son metabolizados por la flora cólica a ácidos orgánicos de
cadena corta; lo que aumenta la osmolaridad del contenido,
contribuyendo a la diarrea.
La malabsorción de grasas y de vitaminas liposolubles son
secundarias a la desconjugación de los ácidos biliares21, habiéndose observado además deficiencias en las vitaminas A,
D y E22,23.
La malabsorción de proteínas, que raramente repercute en
la clínica en el SB, se debe a varios factores: 1) la disminución
de la absorción de aminoácidos y péptidos, probablemente
secundario al daño en la mucosa24; 2) la enteropatía con pérdida de proteínas; y 3) las concentraciones bajas de enterocinasa, que pueden deteriorar la activación de las proteasas
pancreáticas.
Etiología y patogénesis
Manifestaciones clínicas
Epidemiología
En la porción proximal del ID, debido al peristaltismo, a la presencia de secreciones intestinales, a la integridad de la mucosa
intestinal, a la válvula ileocecal y por último a la acción el ácido
gástrico, el recuento bacteriano suele ser inferior a 1.000 UFC/ml.
34
enero 2011 | www.jano.es
La presentación clínica más típica del SB es una combinación
de esteatorrea y deficiencia de vitamina B12 no reversible con
factor intrínseco. Si predomina la esteatorrea los pacientes
pueden sufrir pérdida de peso, diarrea, meteorismo y mo-
USO CLÍNICO DE RIFAXIMINA
Coordinador: Dr. Julio Ponce García
Tabla 1: C
ondiciones clínicas asociadas al
sobrecrecimiento bacteriano y mecanismo
fisiopatológico
Alteraciones anatómicas:
Enfermedad diverticular del intestino delgado.
Quirúrgicas (Billroth II,
anastomosis termino-lateral).
Estenosis (enfermedad de Crohn, radiación,
cirugía).
Alteraciones de la motilidad del intestino delgado:
Esclerodermia.
Neuropatía por diabetes mellitus.
Hipotiroidismo.
Amiloidosis.
Enfermedad de Crohn.
Pseudoobstrucción intestinal.
Enteritis por radiación.
Alteración de la comunicación entre el tracto
digestivo proximal y el distal:
Fístula gastrocólica o yeyunocólica.
Resección de la válvula ileocecal.
Multifactorial:
Enfermedad hepática.
Síndrome del intestino irritable.
Enfermedad celíaca.
Pancreatitis crónica.
Enfermedad renal terminal.
Población senescente.
Deficiencia inmune (SIDA, desnutrición severa…).
lestias abdominales. La deficiencia de vitaminas liposolubles
puede dar lugar a ceguera nocturna (vitamina A) y enfermedad
metabólica ósea y osteoporosis (vitamina D)25,26. El déficit de
B12 puede dar lugar a neuropatías centrales o periféricas y/o a
una anemia megaloblástica.
La clínica, en general, es muy cambiante y aparece asociada
a la propia de la patología predisponente del SB. En una serie
de 100 pacientes sintomáticos con SB consecutivos27, sólo el
15% presentaban cirugía digestiva previa y las enfermedades
que más frecuentemente se asociaban al SB eran la gastroparesia, la pancreatitis crónica y el síndrome del intestino irritable
(SII). Estudios recientes demuestran que los síntomas del SB
suelen ser leves en la mayoría de los casos. Se han propuesto
también una posible relación entre el SB y el SII, y entre el
SB y la esteatosis hepática no alcohólica, ambas sin confirmar
definitivamente.
Diagnóstico
En una reciente revisión sistemática28 se concluye que no se
dispone de ningún test correctamente validado para el diag-
Curso
nóstico de certeza del SB. No hay evidencia suficiente para
considerar el cultivo bacteriano como gold standard para el
diagnóstico del SB, estando en en duda incluso su mera validez clínica. Por esta razón, se ha propuesto utilizar una serie de
diferentes tests no invasivos29,30. El principio del test de hidrógeno espirado es la administración de un carbohidrato (lactulosa, d-xilosa, glucosa), que al ser degradado por las bacterias
produce un aumento de los valores de hidrógeno espirado en
pacientes con SB. La fiabilidad de estos test ha sido también
discutida, especialmente cuando existen desórdenes asociados con deterioro del vaciamiento gástrico o tránsito intestinal
rápido. Además, hay estudios que han descrito que entre un
15 y un 30% de los sujetos sanos poseen una microbiota no
productora de hidrógeno; por tanto, mediciones aisladas de
hidrógeno subestiman los resultados positivos29. El test C14d-xilosa parece tener las mejores sensibilidad y especificidad,
aunque las alteraciones en el tránsito intestinal afectan particularmente a este test, y añadir un marcador del tránsito puede mejorar su precisión. Otras pruebas incruentas descritas
son la medida de colil-PABA urinario y de los ácidos biliares
en suero. Esta prueba no distingue de forma precisa entre SB
y otras causas de malabsorción31. En conclusión, hasta que
tengamos un test fiable para el diagnóstico de SB, una buena
opción sería realizar un test incruento, tratar y valorar la respuesta clínica.
Tratamiento
Existen 3 componentes en el tratamiento del SB: tratar la enfermedad asociada, erradicar el SB y, por último, evaluar las
deficiencias nutricionales y combatirlas. Una dieta sin lactosa
puede, en ocasiones, mejorar la diarrea. De ser posible, debería corregirse cualquier anomalía anatómica o funcional predisponente, pero en la práctica clínica no suele ser fácil. Hay
que intentar suspender los fármacos que inhiben la motilidad
y la acidez gástrica. Cuando estas opciones no son efectivas,
hay que valorar la administración de antibióticos. La respuesta sintomática a los antibióticos en el SB ha sido evaluada en
sólo 3 estudios prospectivos controlados con placebo, por
otra parte muy heterogéneos, y con una duración muy limitada
(7 a 70 días). No obstante, todos ellos muestran una reducción
significativa de los síntomas y se considera que la terapia antibiótica es el tratamiento más eficaz para el SB32,33. A pesar de
la recomendación clásica en los textos, existen pocos estudios
sobre las tetraciclinas34. Otros antibióticos también tienen una
eficacia limitada, con unas tasas de erradicación del SB de una
30-40% con el uso de norfloxacino y amoxicilina/ácido clavulánico35. Otro problema asociado es la frecuente recurrencia de
los síntomas de SB tras la suspensión del tratamiento. En un
estudio reciente35 se confirma la eficacia de amoxicilina/clavulánico en la erradicación del SB pero, a su vez, la recurrencia
precoz de la diarrea tras la suspensión del antibiótico. Esto
llevó al uso de tandas periódicas de tratamiento, que rápidamente se asociaron a resistencias bacterianas al antibiótico.
La rifaximina es un antibiótico no absorbible, por lo que tiene
menos efectos sistémicos, con espectro amplio y actividad antibacteriana endoluminal, que se asocia a escasas resistencias
bacterianas por lo que se está estudiando como tratamiento
para el SB36. En un estudio controlado, randomizado, doble
ciego se compararon los efectos de 7 días de rifaximina (1.200
mg/día) contra clortetraciclina (1 g/día), encontrando una normalización del test con glucosa en un 70% de los pacientes
tratados con rifaximina frente a un 27% de los tratados con
clortetracilina34. Además, 2 estudios controlados han demostrado que la rifaximina es superior al placebo en la mejoría sintomática en el SII37,38. Otro estudio39 concluye que la rifaximina
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Curso USO CLÍNICO DE RIFAXIMINA
Coordinador: Dr. Julio Ponce García
Tabla 2: D
atos comparativos en la tasa de respuesta sintomática en síndrome del intestino irritable entre rifaximina
y otros antibióticos
Valor de p comparado
con rifaximina
Número pacientes
Respuesta (%)
No respuesta (%)
Tratamiento inicial
con rifaximina (84)
58 (69)
26 (31)
Tratamiento inicial
con neomicina (24)
9 (38)
15 (62)
<0,01
Tratamiento inicial
con otros antibióticos (61)
27 (44)
34 (56)
<0.01
*Tomada del artículo de Yang J et al. Dig Dis Sci 2008.
es más eficaz que el resto de antibióticos (tabla 2) tanto en la
mejoría de los síntomas como en la normalización del test de
aliento espirado con lactulosa, incluso en pacientes tratados
previamente con otros antibióticos sin respuesta.
En conclusión, lo más importante a largo plazo es actuar contra las causas predisponentes, mientras que el uso de antibióticos es útil a corto plazo, estando por demostrar si son efectivos
y seguros en tandas largas. Inicialmente, es preferible intentar
el tratamiento con rifaximina por su escasa acción sistémica y,
en caso de fracaso, se pueden intentar el resto de alternativas
(amoxicilina-clavulánico, tetraciclina, metronidazol).
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