Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la

ORIGINAL
Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico
en la enfermedad de Parkinson avanzada: seguimiento
de cinco años en un centro portugués
Ana Monteiro, Carlos Andrade, Maria J. Rosas, Paulo Linhares, João Massano, Rui Vaz, Carolina Garrett
Introducción. La estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico (NST) en la enfermedad de Parkinson (EP)
es segura y eficaz: en la mayoría de series se describen respuestas motoras duraderas y estables.
Objetivo. Informar sobre el desenlace a largo plazo de la ECP del NST en pacientes con EP avanzada atendidos en un centro hospitalario portugués.
Pacientes y métodos. El estado motor se valoró con la escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson,
parte III, antes de la intervención quirúrgica –en dos situaciones: sin efecto de la medicación (off) y bajo el mejor efecto
(on)–, en el postoperatorio y al cabo de cinco años (medicación y estimulación en on). Se cuantificaron las puntuaciones
de cada síntoma axial. La incapacidad se evaluó con la escala de Rankin modificada (mRS). La aparición de demencia se
valoró seis meses y cinco años después de la ECP.
Resultados. Setenta y uno de los 183 pacientes sometidos a la ECP del NST concluyeron los cinco años de seguimiento. Diez
de ellos quedaron excluidos: dos por fallecimiento (cáncer e infarto de miocardio), cinco por pérdida de seguimiento y tres
por la retirada del sistema de estimulación. La función motora manifestó una mejora del 78% en el postoperatorio y del
66% a los cinco años. En el postoperatorio se apreció mejoría de los síntomas axiales, pero al cabo de los cinco años habían
empeorado de manera significativa (p < 0,001). Las puntuaciones de la mRS también mejoraron en el postoperatorio, pero
a los cinco años también habían disminuido, pese a que la mayoría (88,5%) conservaba la capacidad ambulatoria (mRS
< 4). Un paciente (1,6%) manifestó demencia a los seis meses, mientras que otros 19 (31,2%) la manifestaron al cabo de los
cinco años. La edad de los pacientes dementes era notablemente mayor (56,5 ± 7,8 frente a 63,7 ± 5,9 años; p < 0,001).
Conclusiones. En esta serie de casos, la ECP del NST demostró su eficacia en la mejora de los síntomas motores, aunque
habían transcurrido cinco años desde la implantación. En ese período hubo un deterioro de los síntomas axiales y de la
incapacidad, y surgieron casos de demencia, pero el posible papel de la ECP del NST como factor causal resta pendiente
de concretar.
Palabras clave. Demencia. ECP. Enfermedad de Parkinson. Estimulación cerebral profunda. Incapacidad. Núcleo subtalámico. Seguimiento a largo plazo. Valoración motora.
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno
neurodegenerativo común y con frecuencia inca­
pacitante [1,2]. La estimulación cerebral profunda
(ECP) del núcleo subtalámico (NST) ha demostra­
do ser eficaz y, en general, segura, con complicacio­
nes bien acotadas [3-9]. La ECP podría ser más efi­
caz en el control de los síntomas motores que el
mejor tratamiento farmacológico disponible, sola o
en combinación con este [3,10,11]. En la EP se han
descrito notables mejoras de la función motora y la
calidad de vida gracias a la ECP del NST [11-13]. Y,
aunque no abundan los resultados a largo plazo de
la ECP en la EP, los estudios describen, en general,
respuestas motoras estables con la estimulación del
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (10): 433-440
NST [4,7,13-15]. La bibliografía reciente, empero,
pone de relieve posibles efectos sobre la cognición,
dado que varios estudios han descrito una situación
de deterioro cognitivo tras la ECP, sobre todo cuan­
do la diana era el NST [10,16]. La prevalencia de la
demencia en los pacientes con EP se calcula en el
30-40% [2], lo que la convierte en la causa de exclu­
sión más frecuente para la ECP [8]. La valoración
de la eficacia y las complicaciones importantes a
largo plazo generadas por la estimulación continua
es sumamente importante. Esta cuestión ha adqui­
rido recientemente mayor relevancia a raíz de la
publicación de datos que avalan el uso de la ECP
del NST en etapas más iniciales de la enfermedad
[17]. Por ello, el presente estudio quiso analizar el
desenlace a largo plazo de la ECP del NST en pa­
Unidad de Trastornos del
Movimiento y Cirugía Funcional;
Centro Hospitalar São João; Oporto
(A. Monteiro, C. Andrade, M.J. Rosas,
P. Linhares, J. Massano, R. Vaz,
C. Garrett). Departamento de
Neurociencias Clínicas y Salud
Mental; Facultad de Medicina;
Universidad de Oporto (A. Monteiro,
C. Andrade, P. Linhares, J. Massano,
R. Vaz, C. Garrett). Servicio de
Neurología; Hospital Pedro Hispano/
ULS Matosinhos (J. Massano).
Portugal.
Correspondencia:
Dra. Ana Maria Gonçalves
Monteiro. Movement Disorders
and Functional Surgery Unit.
Centro Hospitalar São João.
Alameda Prof. Hernâni Monteiro,
4200-319. Porto, Portugal.
E-mail:
[email protected]
Conflictos de interés:
J.M. ha ejercido como asesor
y ha recibido honorarios y apoyo
económico en calidad de
conferenciante o asistente a
simposios de las empresas Bial,
Boehringer Ingelheim, Grünenthal,
Lundbeck, Merck y Novartis. Además,
ha recibido apoyo formativo de
Medtronic. Los demás autores
no declaran ningún conflicto de
interés.
Agradecimientos:
R. Fonseca, J. Lima, C. Sousa, C.
Chamadoira, M.A. Basto, C. Reis y
C. Silveira, por sus contribuciones.
Aceptado tras revisión externa:
14.03.14.
Cómo citar este artículo:
Monteiro A, Andrade C, Rosas MJ,
Linhares P, Massano J, Vaz R, et al.
Estimulación cerebral profunda
del núcleo subtalámico en la
enfermedad de Parkinson avanzada:
seguimiento de cinco años en un
centro portugués. Rev Neurol 2014;
58: 433-40.
English version available
at www.neurologia.com
© 2014 Revista de Neurología
433
A. Monteiro, et al
cientes con EP avanzada en el primer centro portu­
gués que puso en práctica la ECP.
Pacientes y métodos
Muestra
Se trata de pacientes con EP tratados con ECP del
NST en la Unidad de Trastornos del Movimiento y
Cirugía Funcional del Centro Hospitalar São João
(Porto, Portugal). Setenta y un pacientes consecuti­
vos recibieron implantes bilaterales en el NST entre
2002 y 2007, y recibieron estimulación continua du­
rante cinco años.
Todos cumplían los criterios de admisión del pro­
grama de valoración central de los tratamientos qui­
rúrgicos de la enfermedad de Parkinson (Core Assess­
ment Program for Surgical Interventional Therapies
in Parkinson’s disease) [9], a saber:
– Diagnóstico clínico de EP avanzada según los
criterios diagnósticos del Banco de Cerebros de
la Sociedad de la Enfermedad de Parkinson del
Reino Unido (United Kingdom Parkinson’s Dis­
ease Society Brain Bank) [18]; fecha del diagnós­
tico ≥ 5 años en todos los sujetos.
– Mejoría > 50% de los síntomas motores con la
exposición aguda a levodopa.
– Fluctuaciones motoras y discinesia intratables a
pesar del ajuste óptimo de la medicación anti­
parkinsoniana.
– Ausencia de signos clínicos indicadores de par­
kinsonismo atípico.
– Edad ≤ 70 años.
– Sin demencia ni trastornos psiquiátricos impor­
tantes en curso, según el Manual diagnóstico y
estadístico de los trastornos mentales, cuarta edi­
ción (DSM-IV) [19].
– Sin contraindicaciones neuroquirúrgicas o neuro­
rradiológicas.
Intervención quirúrgica
La planificación estereotáctica se llevó a cabo antes
de la intervención con un equipo de resonancia
magnética de 1,5 T, combinada con una tomografía
axial computarizada estereotáctica el día de la ope­
ración. A continuación se siguió el procedimiento
convencional para la localización de la diana, to­
mando como referencias anatómicas las comisuras
anterior y posterior (12 mm lateral, 2 mm posterior
y 4 mm inferior al punto medio de la línea interco­
misural), seguido por la ubicación precisa mediante
el examen visual de las imágenes de resonancia mag­
434
nética y el ajuste manual con la FrameLink Stealth­
station ® (Medtronic, EE. UU.).
Tras la apertura del acceso quirúrgico intracra­
neal, se introdujeron entre tres y cinco electrodos
de microrregistro (normalmente tres) y el neurólo­
go llevó a cabo las pruebas de estimulación intra­
operatorias con el paciente despierto para verificar
los beneficios y los efectos adversos sobre la motri­
cidad. A fin de que la medicación no influyera en
los cambios motores provocados por la estimula­
ción intraoperatoria, la toma de la levodopa se ha­
bía suspendido 12 horas antes, y la de agonistas do­
paminérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa
y amantadina por lo menos una semana antes.
El generador de impulsos implantable se colocó
en la misma sesión quirúrgica, del modo descrito en
otro lugar [20]. Era de la marca Kinetra ® (modelo
7428, Medtronic, EE. UU.). En el postoperatorio se
empleó siempre que fue posible la estimulación
monopolar continua y sólo se recurrió a la estimu­
lación bipolar en caso de efectos adversos limitan­
tes. Los parámetros de estimulación fueron los si­
guientes: 1,5-3,5 V, amplitud de impulso 60-90 μs;
en la mayoría de los pacientes se mantuvo una fre­
cuencia de estimulación de 130 Hz. Tras la opera­
ción, los pacientes reanudaron la medicación dopa­
minérgica con la dosis mínima eficaz.
Examen motor
Los pacientes fueron examinados en el preoperato­
rio (momento inicial), uno y seis meses después de
la operación, y semestralmente a partir de enton­
ces. Los datos incluidos en el estudio corresponden
a los recabados en la valoración prequirúrgica ini­
cial, la primera valoración postoperatoria (un mes)
y cinco años después de la intervención.
En el preoperatorio se evaluaron dos estados: sin
efecto de la medicación (off) (≥ 12 h después de la
última dosis de levodopa) y bajo el efecto de la mis­
ma (on) (beneficio tras la toma de una dosis líquida
de levodopa, que era el 150% de la dosis matinal
equivalente de levodopa que el paciente tomaba ha­
bitualmente). Un mes y cinco años después de la
operación se valoró a los pacientes con el estimu­
lador conectado y bajo el efecto de la medicación
(stimON/medON). La gravedad de los síntomas mo­
tores se analizó con la parte III de la escala unifi­
cada de valoración de la enfermedad de Parkinson
(UPDRS) [21]. Los síntomas axiales se estudiaron
por separado y se definieron como la suma de las
siguientes puntuaciones parciales de la parte III de
la escala: habla, alzarse de una silla, postura, estabi­
lidad postural y marcha (ítems 18 y 27-30).
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (10): 433-440
Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada
A efectos del análisis, la medicación se unificó,
convirtiéndola en la dosis diaria de equivalentes de
levodopa (DDEL) [22]. La pauta posológica preope­
ratoria se comparó con la medicación tomada al
cabo de un mes y de cinco años de la ECP.
Incapacidad
La incapacidad se cuantificó con la escala de Ran­
kin modificada (mRS) [23], que comprende puntua­
ciones del 0 al 6. Se compararon las puntuaciones
del paciente en estado de medicación on antes de la
implantación con las observadas en estado stimON/
medON un mes y cinco años después de la operación.
Tabla I. Características iniciales de los pacientes (n = 59).
Masculino
37 (63%)
Femenino
22 (37%)
≤ 40 años
17 (28,8%)
> 40 años
42 (71,2%)
Sexo
Edad de aparición de
los síntomas motores
Edad en el momento de la operación
Duración de la enfermedad
en el momento de la operación
58,6 ± 8,1 años
(intervalo: 33-70 años)
14 ± 6,7 años
Examen cognitivo
Los pacientes fueron sometidos a un examen neu­
ropsicológico exhaustivo antes de la intervención
quirúrgica, y seis meses y cinco años después de
ésta. La administración de las baterías de tests neu­
ropsicológicos corrió a cargo de un neuropsicólogo
con experiencia. Los tests fueron los siguientes:
miniexamen cognitivo (Minimental State Exami­
nation), batería de valoración frontal (Frontal As­
sessment Battery), test del dibujo del reloj, fluidez
verbal (semántica y fonémica), lapso de dígitos, me­
moria asociativa verbal y visual en la escala de
memoria de Wechsler, test de Stroop, test del trazo
y test de clasificación de tarjetas de Wisconsin.
Los exámenes cognitivos realizados antes y des­
pués de la intervención quirúrgica se llevaron a ca­
bo con los pacientes en situación on definida de ma­
nera pragmática. Los exámenes postoperatorios se
efectuaron con los estimuladores conectados. La pre­
sencia de demencia se definió como la afectación
de dos o más dominios cognitivos y el deterioro de
la autonomía en actividades cotidianas (DSM-IV)
que no eran atribuibles a la deficiencia motora.
Análisis estadístico
Los criterios principales de valoración fueron las
puntuaciones de la UPDRS-III (puntuaciones axia­
les y puntuación total) en el momento inicial, el
postoperatorio (un mes después de la intervención
quirúrgica) y a los cinco años. Los criterios secun­
darios consistieron en el grado de incapacidad cuan­
tificado por la mRS, la medicación necesaria y la
aparición de demencia cinco años después de la es­
timulación bilateral del NST.
Las variables continuas se describieron con esta­
dísticas descriptivas, en tanto que las variables ca­
tegóricas se describieron en porcentaje de indivi­
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (10): 433-440
duos en cada grupo. Una vez comprobada la nor­
malidad de la distribución de las muestras, los datos
continuos que comparaban las puntuaciones moto­
ras y las dosis de levodopa antes y después de la im­
plantación se analizaron con el ANOVA para medi­
ciones repetidas con comparaciones a posteriori con
el método de Bonferroni. Los datos comparativos
de la mRS se analizaron con las pruebas de Fried­
man y de Wilcoxon. El análisis comparativo de la
edad y la progresión de la enfermedad entre los pa­
cientes con y sin demencia a los cinco años se efec­
tuó con la prueba de la t para muestras indepen­
dientes. Todos los valores p son bilaterales y el lími­
te de significación estadística se fijó en p < 0,05.
Resultados
Análisis descriptivo
Ciento ochenta y tres pacientes se sometieron a una
ECP del NST bilateral en nuestro centro. De los 71
casos en que habían transcurrido cinco años desde
la implantación, sólo se admitió a 61: cinco no acu­
dieron a los exámenes programados y causaron baja
por falta de seguimiento, dos fallecieron por causas
ajenas al estudio (cáncer de pulmón e infarto de
miocardio) y a tres se les retiró el estimulador antes
de acabar el período de seguimiento a causa de una
infección (Fig. 1). Dos pacientes quedaron exclui­
dos de la valoración motora por la imposibilidad de
evaluar la UPDRS-III entera (uno presentó una gra­
ve artrosis coxofemoral y rotuliana que le impedía
caminar, y otro sufrió la amputación de las extremi­
dades inferiores a raíz de un intento de suicidio),
por lo que el total de pacientes sometidos al exa­
men motor fue de 59. La tabla I ofrece un resumen
435
A. Monteiro, et al
Figura 1. Esquema del proceso de selección de los pacientes.
Tabla II. Puntuaciones de la escala de Rankin modificada (n = 59).
Puntuación
183 pacientes sometidos a ECP-NST
de las principales características demográficas de la
población del estudio.
Examen motor
La puntuación total inicial de la escala UPDRS-III
ascendió a 48,5 ± 11,2 en el estado de medicación
off y a 15 ± 5,7 en el estado on (medON) (Fig. 2).
En comparación con el estado inicial en off, la
función motora experimentó notables mejoras del
78% en el mes siguiente a la intervención quirúrgi­
ca (puntuación: 10,6 ± 5; p < 0,001) y del 66% al
cabo de cinco años (puntuación: 16,6 ± 8; p < 0,001).
El estado on inicial valorado en el preoperatorio
también mejoró al cabo del primer mes (p < 0,001),
pero, en cambio, no manifestó diferencias a los cin­
co años (Fig. 2).
En lo que concierne a los síntomas axiales, la
puntuación media antes de la operación fue de 9,3
± 4 en el estado off y 2,9 ± 1,9 en el mejor estado on,
2,4 ± 2 un mes después de la operación y 5,6 ± 3,2 al
436
Inicial
Un mes
Cinco años
0
0
0
0
1
1 (1,7%)
1 (1,7%)
0
2
45 (76,3%)
52 (88,1%)
30 (50,8%)
3
12 (20,3%)
6 (10,2%)
22 (37,3%)
4
1 (1,7%)
0
6 (10,2%)
5
0
0
1 (1,7%)
6
0
0
0
cabo de cinco años. Así pues, los síntomas axiales
mejoraron durante el postoperatorio respecto a la
situación inicial, pero empeoraron sustancialmente
a lo largo de los cinco años (Fig. 2). Antes y un mes
después de la operación no hubo diferencias entre
las puntuaciones obtenidas, pero, al término del se­
guimiento de cinco años, se evidenció un empeora­
miento significativo, pese a lo cual la puntuación
siguió siendo significativamente menor que al ini­
cio del estudio (p < 0,001).
La DDEL media disminuyó de manera significa­
tiva tras la ECP del NST, pasando de una dosis dia­
ria inicial de 1.087 ± 489 mg/día a 464 ± 263 mg/día
al cabo de un mes y 594 ± 397 mg/día a los cinco
años (p < 0,001). En definitiva, entre el primer mes y
el quinto año hubo un pequeño, pero significativo,
aumento de la medicación diaria (p < 0,05) (Fig. 2).
Incapacidad (Tabla II)
Siete pacientes (12%) mejoraron y 52 (88%) mantu­
vieron la puntuación mRS inicial al cabo de un mes
(p = 0,011). A los cinco años, 32 (54%) conservaban
la misma puntuación inicial, 23 (39%) habían em­
peorado y cuatro (7%) habían mejorado. El aumen­
to de la puntuación mRS resultó estadísticamente
significativo a los cinco años (p < 0,001). No obs­
tante, la mayoría (88%) era capaz de caminar sin
ayuda (mRS ≤ 3) a los cinco años; sólo seis presen­
taron una puntuación de 4 en la mRS (uno con de­
mencia, otro confinado a una silla de ruedas por ic­
tus, tres con trastornos osteoarticulares graves que
les impedían la marcha y otro con prótesis en las
extremidades inferiores a raíz de un intento de sui­
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (10): 433-440
Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada
Figura 2. Evaluación de la motricidad. a) Puntuación total de la escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson III; b) Puntuación
axial; c) Dosis diaria de equivalentes de levodopa. a p < 0,05; b p < 0,001; ns: no significativo.
a
b
cidio), y sólo uno presentó una puntuación de 5 (de­
mencia a los cinco años).
Examen cognitivo
El número de pacientes que cumplieron los crite­
rios diagnósticos de demencia al cabo de seis meses
y de cinco años ascendió a uno (1,6%) y 19 (32%), en
ese orden. La media de edad de los afectados por la
demencia (63,7 ± 5,9 años) era notablemente mayor
que la de los no afectados (56,4 ± 8 años; p < 0,001).
No hubo diferencias entre los dos grupos en cuanto
a la duración de la enfermedad (14,8 ± 5,7 frente a
13,5 ± 7,1 años; p = 0,48).
Discusión
El presente estudio describe los desenlaces clínicos
y la progresión de la EP en pacientes sometidos a
ECP del NST bilateral en el Centro Hospitalar São
João (Porto, Portugal) hasta cinco años después de
la implantación de los electrodos.
Los resultados del estudio confirman los efectos
positivos de la estimulación del NST sobre los sín­
tomas de la EP que responden a levodopa, efectos
que se mantuvieron cinco años después de la ope­
ración. En el postoperatorio se observó una mejora
sustancial de las puntuaciones motoras axiales y to­
tales respecto a la valoración inicial. La DDEL tam­
bién se redujo, en gran medida, después de la ope­
ración. Con todo, algunos de los beneficios clínicos
de la ECP del NST disminuyeron a lo largo de los
cinco años de seguimiento, pese a lo cual las pun­
tuaciones motoras totales siguieron manifestando
una mejora sustancial. La mejora motora del 66% y
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (10): 433-440
c
la reducción de la medicación logradas a los cinco
años en esta serie de pacientes concuerdan con los
resultados de otros estudios a largo plazo [4,7,10,1215,24-27]. La mejora de la motricidad posibilitó
una reducción media del 55% de los fármacos do­
paminérgicos. A la mejora inicial de los síntomas
axiales en el postoperatorio le siguió un empeora­
miento al cabo de los cinco años, pero, pese a ello,
el beneficio restante resultó significativo en compa­
ración con el estado off inicial. Los signos axiales
suelen responder mal tanto a la levodopa como a la
ECP [28], y su empeoramiento durante el segui­
miento a largo plazo también se ha constatado por
otros grupos de investigación [4,7,11,14,15,25,2931], un hecho que concuerda con la evolución espe­
rada de la EP [32,33]. El agravamiento se ha atribui­
do a la extensión de los procesos patológicos a los
sistemas neuronales no dopaminérgicos y a la im­
posibilidad de revertir esa evolución con la admi­
nistración de la levodopa y la ECP [33-35]. Otros
grupos han señalado que los signos axiales parecen
sufrir un deterioro selectivo, a la luz de que la mo­
tricidad global sigue manifestando mejoría. El dete­
rioro de la marcha surgido poco después de la in­
tervención sin estar antes presente no es inédito
[29]. Además, los estudios que han comparado la
estimulación del NST y la del globo pálido interno
han revelado un empeoramiento menos acusado de
los síntomas axiales en este último grupo, lo que
apunta a la posible implicación de la ECP del NST
en dicho deterioro. No obstante, conviene matizar
que los pacientes sometidos a la estimulación del
globo pálido interno normalmente siguen precisan­
do dosis altas de levodopa después de la operación,
a diferencia de lo que sucede con la ECP del NST
[30]. Con todo, esta última modalidad de estimula­
437
A. Monteiro, et al
ción parece ejercer algún efecto beneficioso en los
síntomas axiales y su contribución a su deterioro no
pudo ser evaluada por este estudio.
La incapacidad se valoró con la mRS. Se trata de
una escala validada de incapacidad general y es una
de las principales medidas de resultados en los ensa­
yos clínicos sobre el ictus. Pese a no haber sido vali­
dada en la EP, la mRS ha demostrado una asociación
significativa con las mediciones de la deficiencia
motora y no motora, la incapacidad y la calidad de
vida en la EP, y tiene posibilidades de convertirse en
una medida general de la incapacidad causada por
esta enfermedad [36]. Pese a la significativa mejora
de la incapacidad tras la ECP del NST, el deterioro
observado cinco años después de la implantación
era sustancial. Este empeoramiento concuerda con
el declive de la marcha y de otros signos axiales, que
podrían estar relacionados con este deterioro. Más
aún, la mayoría de los pacientes con puntuaciones
elevadas (mRS > 3) también manifestó otras comor­
bilidades que influían en su estado. Con todo, la ma­
yoría de los integrantes de esta serie (88%) conser­
vaba la capacidad ambulatoria sin ayuda a los 5 años,
lo que indica el largo efecto positivo de la ECP del
NST en este aspecto. Tales resultados coinciden con
la mejora de las actividades cotidianas y de la cali­
dad de vida que han constatado otros estudios tras
la ECP [3,4,10,11,13,14,26,27].
En esta serie hubo un deterioro significativo de
la cognición, ya que el 32% de los pacientes cumplió
los criterios diagnósticos de demencia cinco años
después de la intervención, uno de ellos en los seis
primeros meses de seguimiento. Algunos grupos
han descrito porcentajes de demencia similares, del
28-47%, con dos a cinco años de seguimiento [31,37,
38], aunque otros han descrito valores más bajos [4,
15,39]. Otros grupos también han descrito la apari­
ción precoz de la demencia tras la ECP, con un por­
centaje del 4 al 10% en los primeros tres a seis me­
ses [4,37,38,40]. La demencia aparece con frecuen­
cia en la EP, usualmente pocos años después del
inicio de los síntomas motores [2,17]. La incidencia
en los pacientes con EP es entre 2,8 y 6 veces mayor
que en los pacientes no afectados por la enferme­
dad. El deterioro cognitivo se constata hasta en el
36% de los casos de EP diagnosticados de novo y al
menos el 75% de los pacientes que sobreviven más
de 10 años a la EP acaba sufriendo demencia [2,41].
La edad de los pacientes que devinieron demen­
tes durante el período de seguimiento era notable­
mente superior a la de los demás integrantes de la
serie, pero, a diferencia de lo referido en otros estu­
dios, la duración de la enfermedad aparentemente no
influyó en la aparición de la demencia [37,41-44].
438
Esta relación con la edad, independiente de la dura­
ción de la enfermedad, indica la posible implicación
de otras patologías neurodegenerativas o vascula­
res en el surgimiento de la demencia. Se han obser­
vado cambios cognitivos tanto en los ancianos que
presentaban alteraciones cognitivas antes de la ope­
ración como en los que no [45,46]. Así pues, la edad
avanzada es un factor de riesgo de deterioro cog­
nitivo tras la ECP, aunque podría ser simplemente
fruto de otras comorbilidades que podrían precipi­
tar la aparición de la demencia a una edad más tem­
prana. Éste podría ser un argumento favorable para
la aplicación de la ECP antes en el curso de la enfer­
medad, porque podría mejorar más la calidad de
vida de los pacientes cuya enfermedad está menos
avanzada, y ello con menos riesgo de agravamiento
de los signos axiales o de provocar deterioro cogni­
tivo. En este sentido, los resultados publicados re­
cientemente del ensayo EARLYSTIM avalan el uso
más temprano de la ECP del NST en el curso de la
enfermedad [47].
Cabe destacar que, en nuestro estudio, un pa­
ciente (1,6%) manifestó demencia seis meses des­
pués de iniciar la ECP del NST. Ese rápido deterioro
induce a pensar en la implicación del procedimien­
to en el desenlace si se tiene en cuenta la influencia
del NST en el procesamiento de la información
asociativa y límbica que viaja a las regiones cortica­
les y subcorticales [48]. Asimismo, se ha sugerido
que la alteración de las proyecciones que unen los
ganglios basales con la corteza prefrontal podría ser
una causa de la pérdida de fluidez verbal tras la ECP
y la cirugía ablativa [49]. Pero, a pesar de esos ha­
llazgos, la ECP del NST en la EP parece, en general,
segura desde el punto de vista cognitivo [16].
En resumen, en esta serie de pacientes, la ECP del
NST controló eficazmente los síntomas motores de
la EP hasta cinco años después de la intervención.
En ese período se observó un deterioro de los sínto­
mas axiales y de la incapacidad, así como demencia
de novo, pero no es posible concretar la implicación
de la ECP del NST en esta evolución clínica debido a
la ausencia de un grupo de control integrado por pa­
cientes tratados con farmacoterapia que mostraran
un cuadro clínico similar al de los sometidos a la ECP.
Bibliografía
1. Massano J, Bhatia KP. Clinical approach to Parkinson’s
disease: features, diagnosis, and principles of management.
Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2: a008870.
2. Meireles J, Massano J. Cognitive impairment and dementia
in Parkinson’s disease: clinical features, diagnosis, and
management. Front Neurol 2012; 3: 88.
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (10): 433-440
Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada
3. Williams A, Gill S, Varma T, Jenkinson C, Quinn N, Mitchell R,
et al. Deep brain stimulation plus best medical therapy versus
best medical therapy alone for advanced Parkinson’s disease
(PD SURG trial): a randomised, open-label trial. Lancet Neurol
2010; 9: 581-91.
4. Krack P, Batir A, Van Blercom N, Chabardes S, Fraix V,
Ardouin C, et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation
of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease.
N Engl J Med 2003; 349: 1925-34.
5. Sevillano-García MD, Manso-Calderón R. Complicaciones
de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de
Parkinson. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 5): S41-9.
6. Díaz-Maroto I, Fernández-Díaz E, Palazón-García E,
Perona-Moratalla AB, García-Muñozguren S. Estimulación
cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson. Rev Neurol
2012; 54 (Supl 5): S1-8.
7. Schupbach WM, Chastan N, Welter ML, Houeto JL, Mesnage V,
Bonnet AM, et al. Stimulation of the subthalamic nucleus in
Parkinson’s disease: a 5 year follow up. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2005; 76: 1640-4.
8. Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL, Lozano AM, Volkmann J,
Stefani A, et al. Deep brain stimulation for Parkinson disease:
an expert consensus and review of key issues. Arch Neurol
2011; 68: 165.
9. Defer GL, Widner H, Marie RM, Remy P, Levivier M. Core
assessment program for surgical interventional therapies in
Parkinson’s disease (CAPSIT-PD). Mov Disord 1999; 14: 572-84.
10. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr,
et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy
for patients with advanced Parkinson disease: a randomized
controlled trial. JAMA 2009; 301: 63-73.
11. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schafer H,
Botzel K, et al. A randomized trial of deep-brain stimulation
for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2006; 355: 896-908.
12. Smeding HM, Speelman JD, Huizenga HM, Schuurman PR,
Schmand B. Predictors of cognitive and psychosocial outcome
after STN DBS in Parkinson’s Disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2011; 82: 754-60.
13. Moro E, Lozano AM, Pollak P, Agid Y, Rehncrona S, Volkmann J,
et al. Long-term results of a multicenter study on subthalamic
and pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Mov Disord
2010; 25: 578-86.
14. Gervais-Bernard H, Xie-Brustolin J, Mertens P, Polo G,
Klinger H, Adamec D, et al. Bilateral subthalamic nucleus
stimulation in advanced Parkinson’s disease: five year follow-up.
J Neurol 2009; 256: 225-33.
15. Fasano A, Romito LM, Daniele A, Piano C, Zinno M,
Bentivoglio AR, et al. Motor and cognitive outcome in patients
with Parkinson’s disease 8 years after subthalamic implants.
Brain 2010; 133: 2664-76.
16. Massano J, Garrett C. Deep brain stimulation and cognitive
decline in Parkinson’s disease: a clinical review. Front Neurol
2012; 3: 66.
17. Desouza RM, Moro E, Lang AE, Schapira AH. Timing of deep
brain stimulation in Parkinson disease: A need for reappraisal?
Ann Neurol 2013; 73: 565-75.
18. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical
diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological
study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:
181-4.
19. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical
manual of mental health disorders. Fourth edition, text revision.
Washington DC: APA; 2000.
20. Linhares P, Carvalho B, Vaz R. One-step tunneling of DBS
extensions –a technical note. Acta Neurochir (Wien) 2013;
155: 837-40.
21. Fahn S, Elton R, UPDRS Development Committee. In Fahn S,
Marsden CD, Calne DB, eds. Recent developments in
Parkinson’s disease, Vol 2. Florham Park, NJ: Macmillan
Health Care Information; 1987. p. 153-63, 293-304.
22. Tomlinson CL, Stowe R, Patel S, Rick C, Gray R, Clarke CE.
Systematic review of levodopa dose equivalency reporting
in Parkinson’s disease. Mov Disord 2010; 25: 2649-53.
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (10): 433-440
23. Van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ,
Van Gijn J. Interobserver agreement for the assessment
of handicap in stroke patients. Stroke 1988; 19: 604-7.
24. Gago MF, Rosas MJ, Linhares P, Ayres-Basto M, Sousa G,
Vaz R. Transient disabling dyskinesias: a predictor of good
outcome in subthalamic nucleus deep brain stimulation in
Parkinson’s disease. Eur Neurol 2009; 61: 94-9.
25. Ostergaard K, Aa Sunde N. Evolution of Parkinson’s disease
during 4 years of bilateral deep brain stimulation of the
subthalamic nucleus. Mov Disord 2006; 21: 624-31.
26. Follett KA, Weaver FM, Stern M, Hur K, Harris CL, Luo P,
et al. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for
Parkinson’s disease. N Engl J Med 2010; 362: 2077-91.
27. Weaver FM, Follett KA, Stern M, Luo P, Harris CL, Hur K,
et al. Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson
disease: thirty-six-month outcomes. Neurology 2012; 79: 55-65.
28. Lang AE, Houeto JL, Krack P, Kubu C, Lyons KE, Moro E, et al.
Deep brain stimulation: preoperative issues. Mov Disord 2006;
21 (Suppl 14): S171-96.
29. Van Nuenen BF, Esselink RA, Munneke M, Speelman JD,
Van Laar T, Bloem BR. Postoperative gait deterioration after
bilateral subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s
disease. Mov Disord 2008; 23: 2404-6.
30. Hariz MI, Rehncrona S, Quinn NP, Speelman JD, Wensing C;
Multicentre Advanced Parkinson’s Disease Deep Brain
Stimulation Group. Multicenter study on deep brain stimulation
in Parkinson’s disease: an independent assessment of reported
adverse events at 4 years. Mov Disord 2008; 23: 416-21.
31. Merola A, Zibetti M, Angrisano S, Rizzi L, Ricchi V, Artusi CA,
et al. Parkinson’s disease progression at 30 years: a study of
subthalamic deep brain-stimulated patients. Brain 2011; 134:
2074-84.
32. Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. A timeline for Parkinson’s
disease. Parkinsonism Relat Disord 2010; 16: 79-84.
33. Muller J, Wenning GK, Jellinger K, McKee A, Poewe W,
Litvan I. Progression of Hoehn and Yahr stages in Parkinsonian
disorders: a clinicopathologic study. Neurology 2000; 55: 888-91.
34. Braak H, Del Tredici K. Invited article: Nervous system
pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology 2008;
70: 1916-25.
35. Lang AE, Obeso JA. Challenges in Parkinson’s disease:
restoration of the nigrostriatal dopamine system is not enough.
Lancet Neurol 2004; 3: 309-16.
36. Simuni T, Luo ST, Chou KL, Fernandez H, He B, Parashos S.
Rankin scale as a potential measure of global disability in
early Parkinson’s disease. J Clin Neurosci 2013; 20: 1200-3.
37. Aybek S, Gronchi-Perrin A, Berney A, Chiuve SC, Villemure JG,
Burkhard PR, et al. Long-term cognitive profile and incidence
of dementia after STN-DBS in Parkinson’s disease. Mov Disord
2007; 15; 22: 974-81.
38. Williams AE, Arzola GM, Strutt AM, Simpson R, Jankovic J,
York MK. Cognitive outcome and reliable change indices
two years following bilateral subthalamic nucleus deep brain
stimulation. Parkinsonism Relat Disord 2011; 17: 321-7.
39. Zangaglia R, Pacchetti C, Pasotti C, Mancini F, Servello D,
Sinforiani E, et al. Deep brain stimulation and cognitive
functions in Parkinson’s disease: A three-year controlled study.
Mov Disord 2009; 24: 1621-8.
40. York MK, Dulay M, Macias A, Levin HS, Grossman R, Simpson
R, et al. Cognitive declines following bilateral subthalamic
nucleus deep brain stimulation for the treatment of Parkinson’s
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 789-95.
41. Hely MA, Reid WG, Adena MA, Halliday GM, Morris JG.
The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the
inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord 2008; 23:
837-44.
42. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sorensen P.
Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson
disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol 2003; 60:
387-92.
43. Aarsland D, Kvaloy JT, Andersen K, Larsen JP, Tang MX,
Lolk A, et al. The effect of age of onset of PD on risk of dementia.
J Neurol 2007; 254: 38-45.
439
A. Monteiro, et al
44. Daniels C, Krack P, Volkmann J, Pinsker MO, Krause M,
Tronnier V, et al. Risk factors for executive dysfunction after
subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease. Mov
Disord 2010; 25: 1583-9.
45. Hariz MI, Johansson F, Shamsgovara P, Johansson E, Hariz GM,
Fagerlund M. Bilateral subthalamic nucleus stimulation in a
parkinsonian patient with preoperative deficits in speech and
cognition: persistent improvement in mobility but increased
dependency: a case study. Mov Disord 2000; 15: 136-9.
46. Trepanier LL, Kumar R, Lozano AM, Lang AE, Saint-Cyr JA.
Neuropsychological outcome of GPi pallidotomy and GPi
or STN deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Brain
Cogn 2000; 42: 324-47.
47. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, Krack P,
Timmermann L, et al. Neurostimulation for Parkinson’s
disease with early motor complications. N Engl J Med 2013;
368: 610-22.
48. Temel Y, Blokland A, Steinbusch HW, Visser-Vandewalle V.
The functional role of the subthalamic nucleus in cognitive
and limbic circuits. Prog Neurobiol 2005; 76: 393-413.
49. Witt K, Granert O, Daniels C, Volkmann J, Falk D, Van
Eimeren T, et al. Relation of lead trajectory and electrode
position to neuropsychological outcomes of subthalamic
neurostimulation in Parkinson’s disease: results from a
randomized trial. Brain 2013; 136: 2109-19.
Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease: five year follow-up
at a Portuguese center
Introduction. Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) in Parkinson’s disease (PD) is safe and effective.
Most series report stable long-term motor responses.
Aim. To report the long-term outcome of STN-DBS in advanced stage PD patients at a Portuguese center.
Patients and methods. Motor status was evaluated before surgery (‘off’ medication and best ‘on’), post-operatively, and
at five years (‘on’ medication and stimulation) using UPDRS part III. Axial symptoms subscores were quantified. Disability
was assessed with the modified Rankin Scale (mRS). Development of dementia was assessed at 6 months and five years
post-DBS.
Results. Of the 183 patients submitted to STN-DBS, 71 had completed 5 years of follow-up. Ten patients were not included:
two died (cancer, myocardial infarction), five were lost to follow-up and three had their stimulation systems removed.
Motor function improved by 78% and 66% postoperatively and at five years, respectively. There was improvement of axial
symptoms postoperatively, with significant worsening at five years (p < 0.001). mRS scores improved postoperatively,
but declined at five years, although most patients (88.5%) remained ambulatory (mRS < 4). One patient (1.6%) and
19 patients (31,2%) were demented at 6 months and 5 years, respectively. Patients who developed dementia were
significantly older than non-demented patients (56.5 ± 7.8 vs 63.7 ± 5.9 years-old; p < 0.001).
Conclusions. In this series STN-DBS proved its efficacy regarding motor symptom improvement even five years after the
procedure. Deterioration of axial symptoms and disability, as well as new onset dementia were observed in this period,
but the possible role of STN-DBS as a causative factor is yet to be defined.
Key words. DBS. Deep brain stimulation. Dementia. Disability. Long term follow-up. Motor evaluation. Parkinson’s disease.
Subthalamic nucleus.
440
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (10): 433-440