Reacciones de adición conjugada organocatalítica - Academica-e

Universidad Pública de Navarra
Máster en Química Sintética e Industrial
Trabajo fin de máster
Reacciones
de
adición
conjugada
organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona
a ’-hidroxienonas
Presentado por: Álvaro Astiz Erro
Línea de investigación: Organocatálisis enantioselectiva
Director: Jesús Razkin Lizarraga
Ciudad: Pamplona
Fecha: Septiembre 2014
2
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Índice
1. Introducción .................................................................................................................. 11
1.1
Quiralidad .................................................................................................................... 11
1.2
Estrategias para la obtención de compuestos enantioméricamente puros ............... 12
1.3
Modos de activación de los organocatalizadores ....................................................... 17
1.4
Importancia y ventajas de las -hidroxicetonas en síntesis asimétrica ...................... 20
1.5
Precedentes en catálisis asimétrica con -hidroxienonas .......................................... 24
1.6
Importancia de las benzofuran-2(3H)-onas ................................................................ 28
2. Objetivos generales ....................................................................................................... 29
3. Resultados y discusión .................................................................................................. 35
4. Conclusiones.................................................................................................................. 45
5. Parte experimental ........................................................................................................ 47
5.1
Técnicas experimentales ............................................................................................. 47
5.2
Reacciones................................................................................................................... 49
5.3
Selección de espectros de RMN .................................................................................. 60
5.4
Selección de cromatogramas de HPLC ........................................................................ 67
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Abreviaturas y acrónimos
Listado de símbolos, abreviaturas y acrónimos empleados en esta memoria.
*
Centro de simetría
AcEt
Acetato de etilo
Ar
Arilo/Aromático
BB
Base de Brønsted
Bn
Bencilo
DCE
Dicloroetano
DBU
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
ee
Exceso enantiomérico
Enant.
Enantiómero
EPC
Enantiomerically Pure Compounds
(Compuestos enantioméricamente puros)
HPLC
Cromatografía líquida de alta resolución
Hex
Hexano
iPr
Isopropilo
Isóm.
Isómero
L
Ligando
M
Metal
Me
Metilo
n.r.
No reacciona
Ph
Fenilo
Rdto.
Rendimiento químico
RMN
Resonancia magnética nuclear
T
Temperatura
t
Tiempo
THF
Tetrahidrofurano
TLC
Cromatografía en capa fina
UV
Ultravioleta
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Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Resumen
El presente proyecto se enmarca dentro del área denominada “organocatálisis” y tiene
como objetivo explorar y comparar la eficiencia de catalizadores en reacciones de
adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona sobre plantillas de ’hidroxienonas.
Se ha llevado a cabo un estudio para optimizar el exceso enantiomérico obtenido en
dicho tipo de reacciones, utilizando diferentes compuestos que actúan como bases de
Brønsted en cantidades catalíticas, y modificando las estructuras de las plantillas de las
hidroxienonas, así como las condiciones de reacción.
Este tipo de reacciones han sido poco exploradas utilizando métodos organocatalíticos
y los correspondientes resultados, además de aportar luz sobre el comportamiento de
dichos catalizadores y sustratos, proporcionan aductos de gran valor sintético.
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9
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Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
1. Introducción
1.1 Quiralidad
La palabra quiral fue introducida por William Thomson (Lord Kelvin) en 1894 para
designar objetos que no son superponibles con su imagen especular. Aplicado a la
química orgánica, podemos decir que una molécula es quiral cuando ella y su imagen
en un espejo no son superponibles.
La quiralidad está a menudo asociada a la presencia de carbonos asimétricos. Un
carbono asimétrico es aquel que se une a cuatro sustituyentes diferentes. Un ejemplo
de carbono asimétrico lo tenemos en la molécula de bromocloroyodometano (figura 1).
El carbono está unido a bromo, cloro, yodo e hidrógeno, cuatro sustituyentes diferentes
que lo convierten en quiral o asimétrico. La molécula y su imagen en un espejo son
diferentes, ningún giro permite superponerlas.
Figura 1. Quiralidad de la molécula de bromocloroyodometano.
Ambas moléculas son estereoisómeros y se distinguen con la notación R y S. Los
estereoisómeros que se relacionan entre sí como un objeto y su imagen especular no
superponible se denominan enantiómeros. Existen además moléculas quirales
portadoras de otros elementos de quiralidad como ejes y planos.
Estas moléculas quirales se diferencian de las aquirales en que tienen actividad óptica,
es decir, desvían el plano en el que vibra la luz polarizada; una de las formas lo desvía a
la derecha y la otra a la izquierda. Por lo demás, ambas formas poseen casi idénticas
propiedades.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
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La quiralidad tiene una gran importancia en la vida1. La mayor parte de los compuestos
de importancia biológica fundamental son quirales y, además, solo se encuentran como
un enantiómero en la naturaleza. Los seres vivos estamos compuestos por moléculas
quirales como las proteínas, los ácidos nucleicos o los hidratos de carbono y las
funciones biológicas de las que depende el curso de la vida se basan en el
reconocimiento entre estas moléculas. Es en este reconocimiento donde la quiralidad
de las moléculas puede ser determinante. De hecho, cada uno de los enantiómeros
puede presentar propiedades biológicas diferentes. Por ejemplo, el (R)-propanolol se
emplea como anticonceptivo mientras que su enantiómero, de configuración (S), actúa
como antidepresivo.
Por el contrario, la síntesis de moléculas en el laboratorio suele conducir a la obtención
de mezclas racémicas. Dado que los enantiómeros poseen propiedades biológicas
diferentes, la demanda de compuestos quirales enantioméricamente puros (EPC) por
parte de diversas industrias ha crecido considerablemente en los últimos años.
1.2 Estrategias para la obtención de compuestos
enantioméricamente puros
Para lograr la síntesis de compuestos enantioméricamente puros, existen tres
metodologías2 (figura 2): resolución de racematos, empleo de fuentes quirales naturales
y síntesis asimétrica.
Figura 2. Metodologías para la obtención de compuestos enantiopuros.
1
a) M. Avalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. Palacios, Thtrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 28452874; b) A. Guijarro, M. Yus, The Origin of Chirallity in the Molecules of Life: A Revision from Awareness
to the Current Theories and Perspectives of this Unsolved Problem, 2008, RSC Publishing, Cambridge (UK)
2
Para más información sobre estas metodologías, ver: G. Beck, Synlett., 2002, 6, 637-650.
12
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
En primer lugar, la resolución de mezclas racémicas3 es una estrategia
ampliamente utilizada a escala industrial. Se hace reaccionar la mezcla racémica con un
agente de resolución quiral para dar diastereómeros. Posteriormente, estos son
separados por técnicas convencionales (cristalización, cromatografía…). Finalmente, se
elimina el agente de resolución para obtener uno de los enantiómeros con un
rendimiento máximo del 50%. Dos técnicas de separación más modernas son la
resolución cromatográfica con fases estacionarias quirales y la resolución cinética. La
primera de ellas consiste en la diferente afinidad que presentan los enantiómeros con la
fase quiral; la segunda se basa en la diferencia de velocidad de reacción de cada uno de
los enantiómeros con un agente quiral.
Otra metodología para la obtención de productos enantioméricamente puros es el
empleo de compuestos quirales naturales, o también denominado “chiral-pool”4.
Estos compuestos actúan como plantillas quirales determinando la configuración de los
nuevos elementos estereogénicos.
Una última estrategia para la obtención de compuestos enantiopuros es la síntesis
asimétrica5, que consiste en la obtención de compuestos quirales a partir de
compuestos no quirales. En el proceso se lleva a cabo la transformación de un sustrato
aquiral en un producto quiral con la consiguiente generación de uno o más elementos
estereogénicos de forma estereoselectiva. La información quiral puede provenir de
auxiliares quirales, de enzimas o de catalizadores quirales.
En el uso de auxiliares quirales6, se produce una unión covalente entre el sustrato y
el auxiliar. La función del auxiliar consiste en controlar la estereoselectividad de la
reacción dando lugar a una proporción de isómeros. Las mezclas diastereoméricas
pueden enriquecerse en uno de los diastereómeros mediante procedimientos físicos y
dar lugar a los aductos estrictamente enantiopuros tras la escisión del auxiliar quiral,
que se recupera y reutiliza como fuente promotora de quiralidad. En la figura 3 se
muestran algunos de los auxiliares quirales más representativos:
3
Para una revisión actualizada de los procesos de resolución, véase: N.G. Anderson, Org. Proc. Res. Dep.,
2005, 9, 800-813.
4
a) S. Hanessian, Pure Appl. Chem., 1993, 65, 1189-1204; b) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in
Total Synthesis, 1996, Wiley-VCH; c) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis II, 2003,
Wiley-VCH.
5
Libros generales sobre síntesis asimétrica: a) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis- The
Essentials, Wiley-VHC, 2007. b) D. Enders, K-E. Jaeger, Asymmetric Synthesis with Chemical and
Biological Methods, Wiley-VHC, 2007.
6
Para información sobre auxiliares quirales, ver: a) D. A. Evans, G. Helmchen, M. Rueping, Asymmetric
Synthesis-The Essentials (Part I. Chiral Auxiliaries in Asymmetric Synthesis), Wiley-VCH, 2007. b) L. A.
Paquette, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Chiral Reagents for Asymmetric Synthesis, Wiley,
2003. c) J. Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, Wiley, 1995.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
13
Enders, 1976
Evans, 1981
Oppolzer, 1989
Figura 3. Auxiliares quirales representativos.
Los auxiliares quirales pueden ser productos naturales o sintéticos. Entre los primeros
cabe destacar derivados de terpenos, aminoácidos y carbohidratos7. Un fragmento
estructural que ha demostrado su eficacia como elemento de información quiral es el de
las -hidroxicetonas, descritas inicialmente por Hearhcock8 y Masamune9, dada su
facilidad para coordinarse con metales (figura 4):
Figura 4. Síntesis estereoselectiva de ácidos carboxílicos -alquil-β-hidroxi sustituidos desarrollada por Heathcock.
El empleo de auxiliares quirales proporciona alto grado de estereoselectividad. Sin
embargo, presenta dos desventajas: el uso de cantidades estequiométricas del auxiliar
quiral y la necesidad de alargar la secuencia de síntesis en dos etapas (anclaje y escisión
del auxiliar).
7
Revisiones significativas: Terpenos: a) W. Oppolzer, Tetrahedron, 1987, 43, 1969-2004; b) B. H. Kim, D.
P. Curran, Tetrahedron, 1993, 49, 293-318. Aminoácidos: c) J. S. Johnson, D. A. Evans, Acc. Chem. Res.
2000, 33, 325-335. Carbohidratos: d) R. J. Ferrier, Carbohydr. Chem., 2003, 34, 338-366; e) S. Knauer, B.
Kranke, H. Kunz, Curr. Org Chem. 2004, 8, 1739-1761.
8
N. A. Van Draanen, S. Arseniyadis, M. T. Crimmins, C. H. Heathcock, J. Org. Chem., 1991, 56, 2499-2506
y referencias allí citadas.
9
a) A. Abiko, J.-F. L, D. C. Buske, S. Moriyama, S. Masamune, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7168-7169; b)
A. Abiko, T. Inoue, H. Furuno, H. Schwalde, C. Fieres, S. Masamune, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 46054607.
14
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Pero sin duda, el método de mayor interés dentro de la síntesis asimétrica es la
catálisis asimétrica. Hace uso de catalizadores quirales enantiopuros que son
empleados en cantidades subestequiométricas, lo que supone una gran ventaja sobre
otros métodos tradicionales. El catalizador interacciona de forma reversible con el
sustrato formando una especie de “bolsillo quiral” en el estado de transición,
favoreciendo así la formación de un enantiómero frente a otro. Dependiendo del
catalizador utilizado en la reacción, hay tres campos principales: biocatálisis, catálisis
metálica y organocatálisis (figura 2).
La biocatálisis consiste en el empleo de enzimas o células para sintetizar los
compuestos quirales. Las enzimas son las proteínas responsables de la regulación de las
transformaciones químicas a nivel celular y su eficacia química y quimioselectividad es
excepcional. Por lo tanto, se trata de una alternativa muy eficaz para la preparación de
compuestos ópticamente activos. La única limitación es su alto grado de especificidad,
que restringe su versatilidad.
La catálisis metálica10 emplea metales complejados a ligandos orgánicos quirales.
Consiste en la reactividad y capacidad coordinante de los metales de transición sumado
a la estereoespecificidad de los ligandos orgánicos al formar complejos. Esta estrategia
de síntesis es muy utilizada en la industria11 gracias a la diferente reactividad química
de las especies organometálicas en combinación con la amplia variedad estructural del
ligando orgánico. En las últimas décadas, la catálisis metálica ha experimentado un
crecimiento realmente considerable.
No obstante, aunque los catalizadores metálicos tienen una gran importancia en la
industria, muestran dos limitaciones importantes como son la necesidad de atmósferas
inertes y la incompatibilidad de los metales con sistemas biológicos debido a su
toxicidad.
10
Para revisiones generales sobre catálisis organometálica, ver: a) R. Noyori, Asymmetric Catalysis in
Organic synthesis, 1994, Wiley, New York (EEUU); b) E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto,
Comprehensive Asymmetric Catalysis, 1999, Springer, (vol. I-III), Berlín (Alemania); c) I. Ojima, Catalytic
a
Asymmetric synthesis, 2000, 2 edición, Wiley-VCH, New York (EEUU); d) número especial "Catalytic
Asymmetric Synthesis”, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 323-440; e) J. A. Ma, D. Cahard, Angew. Chem. Int.
a
Ed., 2004, 43, 4566-4583; f) M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, 2004, 2 edición,
Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); g) J.-A. Ma, D. Cahard, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4566-4583; h)
M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis: The Essentials, M. Shibasaki, S. Matsunaga, "Part II,
Metal Catalyzed Asymmetric Shynthesis", 2007, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania).
11
H. U. Blazer, E. Schmidt, Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, 2004, Willey-VHC, Weinheim
(Alemania).
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
15
Por ello, en los últimos años ha cobrado un considerable protagonismo la
organocatálisis12. Se define como la aceleración de una reacción orgánica promovida
por moléculas orgánicas de pequeño tamaño sin la participación de elementos
metálicos en el ciclo catalítico13. Esta estrategia de síntesis tiene tres beneficios
principales que se resumen en:
1. Las moléculas orgánicas son generalmente insensibles al oxígeno y la humedad
de la atmósfera, por lo que no es necesario tomar medidas o cuidados
especiales.
2. Una amplia variedad de reactivos orgánicos como aminoácidos, carbohidratos o
hidroxiácidos son accesibles a partir de fuentes naturales como un único
enantiómero, lo cual conlleva que organocatalizadores simples basados en estas
moléculas sean baratos y fácilmente accesibles en cantidades adecuadas tanto
para llevar a cabo reacciones a pequeña escala como para reacciones a escala
industrial.
3. La mayoría de las moléculas en las que están basados estos catalizadores son
inocuas, aumentando así la seguridad a la hora de trabajar con ellas.
En la última década, y especialmente en los últimos años, la catálisis en general y la
organocatálisis en particular, han experimentado un crecimiento exponencial, lo que se
refleja en una extensa bibliografía en la materia que se encuentra recopilada en
numerosos artículos de revisión. Así, en el año 2003 una serie de sistemas, tanto
metálicos como organocatalíticos, eran ya considerados como “catalizadores
privilegiados”14 (figura 5) por su efectividad, versatilidad y tolerancia de sustrato.
Precisamente, es en este campo concreto de la organocatálisis donde se enmarcará el
presente trabajo de investigación.
12
Referencias generales sobre organocatálisis: a) K. Mikami, M. Lautens, New Frontiers in Assymetric
Catalysis, G. Lelais, D. W. C. MacMillan "cap. 11: History and Perspective of Chiral Organic Catalysts",
2007, Wiley Inter-Science, New Jersey (EEUU); b) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis: The
Essentials, S. V. Ley, "Part III, Asymetric Organocatalysis", 2007, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); c) M.
J. Gaunt, C. C. C. Johansson, A. McNally, N. T. Vo, Drug Discovery Today, 2007, 12, 8-27; d) P. H.-Y.
Cheong, C. Y. Legault, J. M. Um, N. Çelebi-Ölçüm, K. N. Houk, Chem. Rev., 2011, 111, 5042-5137; e) F.
Giacalone, M. Gruttadauria, P. Agrigento, R. Noto, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 2406-2447; f) B. List,
Asymmetric Organocatalysis 1, Lewis Base and Acitd Catalysts, Science of Synthesis, 2012, Thieme,
Stuttgart (Alemania); g) K. Maruoka, Asymmetric Organocatalysis 2, Brønsted Base and Acid Catalysi.s,
and Additional Topics: Science of Synthesis, 2012, Thieme, Stuttgart, (Alemania); i) R. Rios,
Stereoselective Organocatalysis: Bond Formation Methodologies and Activation Modes, 2013, Wiley, Jon
Willey and Sons (New Jersey, EEUU).
13
P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 5138-5175.
14
a) T.P. Yoon, E. N. Jacobsen, Science, 2003, 299, 1691-1693; b) A. Pfaltz, W. J. Drury III, Proc. Nat. Acad.
Sci. USA, 2004, 101, 5723-5726; c) M. Shibasaki, S. Matsunaga, Privileged Chiral Ligands and Catalysts,
2001, 295-332, Ed. Q.-L. Zhou, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania.
16
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Figura 5. Ligandos privilegiados y algunas reacciones catalíticas en las que han sido empleados.
1.3 Modos de activación de los organocatalizadores
Los organocatalizadores cumplen dos funciones: por un lado activan al nucleófilo o al
electrófilo (en algunos casos incluso ambos, denominándose en estos casos
catalizadores bifuncionales15) y por otro controlan la aproximación del electrófilo o
nucleófilo
determinante
para
la
estereoselectividad
de
la
reacción.
Los
organocatalizadores pueden considerarse versiones minimizadas de enzimas no
metálicas y su mecanismo de acción se puede clasificar atendiendo a las categorías y
mecanismos de catálisis enzimática. La clasificación más extendida es aquella
relacionada con el tipo de interacción que se da entre el catalizador y el sustrato. Se
distingue entre catálisis covalente y no covalente.
15
Para revisiones sobre organocatálisis bifuncional, ver: a) P. S. Bhadury, B. A. Song, S. Yang, D. Y. Hu, W.
Xue, Curr. Org. Synth., 2009, 6, 380-399. b) S. J. Connon, Chem. Commun., 2008, 2499-2510.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
17
1.3.1 Catálisis covalente
La catálisis covalente incluye aquellos procesos que requieren la unión covalente entre
el catalizador y el sustrato en el ciclo catalítico para formar el complejo activado. Estas
reacciones son promovidas por bases de Lewis (en general aminas). Algunos ejemplos
típicos son los aminoácidos, péptidos, alcaloides y moléculas sintéticas que presentan
nitrógeno, azufre o fósforo en su estructura.
1.3.2 Catálisis no covalente
La catálisis no covalente agrupa a los procesos en los que la interacción entre el
catalizador y los sustratos se realiza a través de interacciones más débiles como enlaces
de hidrógeno (ácidos de Brønsted) o catálisis por formación de pares iónicos.
La catálisis por enlace de hidrógeno16 o ácidos de Brønsted se establece,
generalmente, entre un sustrato que contiene grupos coordinantes y un ácido de
Brønsted quiral que actúa como catalizador. La formación de estos enlaces entre el
catalizador y el eletrófilo de una reacción provoca un aumento del carácter electrófilo
de este último, facilitando así el ataque del nucleófilo. Según la fortaleza del enlace de
hidrógeno y el número de interacciones que pueden establecerse, se pueden distinguir
activaciones monodentadas o bidentadas17, e incluso formación de pares iónicos cuando
hay protonación neta del sustrato por acción del ácido de Brønsted (figura 6):
Figura 6. Modos de activación de un sustrato electrofílico por enlace de hidrógeno.
16
Para revisiones sobre catálisis asimétrica mediante enlace de hidrógeno, ver: a) M. S. Taylor,
E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1520-1543; b) T. Akiyama, J. Itoh, K. Fichibe, Adv.
Synth. Catal., 2006, 348, 999-1010; c) A. G. Doyle, E. N. Jacobsen, Chem. Rev., 2007, 107, 57135743; d) X. Yu, W. Wang, Chem. Asian. J., 2008, 3, 516-532; e) Z. Zhang, P. R. Scheriner, Chem.
Soc. Rev., 2009, 38, 1187-1198; f) P. M. Pihko, Hydrogen Bonding in Organic Synthesis, 2009,
Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); g) Y. Sohtome, K. Nagasawa, Synlett, 2010, 1-22; h) S.
Schenker, A. Zamfir, M. Freund, S. B. Tsogoeva, Eur. 1. Org. Chem., 2011, 2209-2222.
17
P.M. Pihko, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2062-2064.
18
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Las estructuras más representativas que se han descrito para este tipo de catálisis son el
TADDOL18, derivados de ureas y tioureas19, escuaramidas20, derivados de binaftol21 o
ácidos fosfóricos22 (figura 7):
Figura 7. Ácidos de Brønsted quirales representativos.
Otro tipo de catálisis no covalente es la promovida por bases de Brønsted23. Las
bases de Brønsted retiran un protón de la especie pro-nucleófila para convertirla en una
especie con mayor nucleofilia, creando simultáneamente un entorno quiral a través de
la formación de un par iónico. La dificultad para conocer la direccionalidad de las
interacciones electrostáticas entre los pares iónicos resultantes dificulta la predicción
de la estereoinducción del proceso. Este problema puede minimizarse combinando el
carácter básico del catalizador con un grupo donador de enlaces de hidrógeno pudiendo
así anclar tanto el nucleófilo como el electrófilo en el estado de transición. De este
modo, se obtiene un catalizador más activo, ya que activa a los dos sustratos. Además,
este tipo de catálisis bifuncional puede proporcionar un mayor control estereoquímico
y se considera catálisis básica siempre que la activación del nucleófilo sea la etapa
crucial del transcurso del proceso. Este tipo de bases son las que van a ser utilizadas
como catalizadores a lo largo de este trabajo.
18
Para el primer ejemplo organocatalítico y enantioselectivo empleando TADDOL como catalizador, ver:
Y. Huang, A. K. Unni, A. N. Thadani, V. H. Rawal, Nature, 2003, 424, 146.
19
Para revisiones sobre organocatálisis empleando derivados de tioureas ver: a) Y. Takemoto, Org.
Biomol. Chem., 2005, 3, 4299-4306; b) S. J. Connon, Chem. Eur. J., 2006, 12, 5418-5427; c) H. Miyabe, Y.
Takemoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2008, 81, 785-795; d) S. 3. Connon, Synlett., 2009, 3, 354-376; e) Z.
Zhang, P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 1187-1198; f) W.-Y. Siau, J. Wang, Catal. Sci. Technol.,
2011, 1, 1298-1310.
20
Para revisiones sobre escuaramidas, ver: a) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J.,
2011, 17, 6890-6889; b) R. I. Storer, C. Aciro L. H. Jones. Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 2330-2346.
21
Para revisiones generales sobre el uso de binaftol y derivados, ver: a) Y. Chen, S. Yekta, A. K. Yudin,
Chem. Rev., 2003, 103, 3155-3211; b) P. Kočovský, S. Vyskočil, M. Smrčina, Chem. Rev., 2003, 103, 32133245; c) G. Bringmann, A. J. P. Mortimer, P. A. Keller, M. J. Gresser, J. Garner, M. Breuning, Angew.
Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5384-5427; d) J. M. Brunel, Chem. Rev., 2005, 105, 857-897; e) J. M. Brunel,
Chem. Rev., 2007, 107, PR1-PR45; f) M. Terada, Chem. Commun., 2008, 4097-4112.
22
a) S. J. Connon, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3909-3912; b) ref. 72f, c) M. Terada, Curr. Org. Chem.,
2011, 15, 2227-2256; d) M. Terada, Synthesis, 2012, 1929-1982.
23
Para revisiones con bases de Brønsted, ver: a) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed.,
2006, 45, 1520-1543; b) C. Palomo, M. Oiarbide, R. López, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 632-653; c) A. Ting,
J. M. Goss, N. T. McDougal, S. E. Schaus, Top. Curr. Chem. 2010, 291, 145-200.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
19
1.4 Importancia y ventajas de las -hidroxicetonas en
síntesis asimétrica
Hoy en día, la síntesis de moléculas asimétricas con formación de enlaces C-C o C-X
sigue teniendo especial interés para ensayos biológicos o investigación en ciencia de los
materiales.
El
diseño
de
un
catalizador
eficiente24,
tanto
química
como
esteroquímicamente, es una tÁrea complicada que requiere, además de un diseño
preciso de su estructura, un cuidado riguroso de las condiciones de reacción. Por tanto,
un cambio mínimo en las proximidades del sitio de reacción del sustrato puede alterar
la reactividad y la estereoquímica de la reacción. Esta idea es la que ha llevado a
sintetizar plantillas que faciliten la acción del catalizador para llevar a cabo la reacción.
Los sustratos de tipo acilo (figura 8) se encuentran entre las plantillas preferidas por
dos razones:
1. Se pueden formar nuevos enlaces de manera estereoselectivamente en las
posiciones  y β respecto del grupo carbonilo.
2. Existe gran variedad de derivados de acilo o productos relacionados por
transformación de grupo funcional, lo que nos da gran versatilidad.
Reactividad en 
(enolato/enamina)
Reactividad en 
(sustitución de un grupo X)
Reactividad en β (adición
conjugada o cicloadición
Figura 8. Concepto general de una plantilla tipo acilo.
24
Comprehensive Asymmetric Catalysis, ed. E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Springer,
Heidelberg, 1999, vol. I-II.
20
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
De las muchas plantillas de tipo acilo que se han probado, las N-acil oxazolidinonas
(figura 9) han demostrado destacar respecto del resto, tras el trabajo desarrollado por
el grupo de Evans en Harvard25.
Inducción estereocontrolada
por el catalizador.
Inducción estereocontrolada
por el sustrato.
Figura 9. Caso de ejemplo: de oxazolidinona como auxiliar quiral
a oxazolidinona como plantilla aquiral.
En los últimos años, se ha descubierto que las - hidroxicetonas, y más concretamente
las ’-hidroxienonas, sus análogos insaturados, son plantillas aquirales efectivas26 para
la catálisis asimétrica (catálisis metálica y organocatálisis).
Es
conveniente
hacer
un
análisis
de
las
características
estereoelectrónicas
fundamentales de las ’-hidroxienonas (así como de sus derivados análogos ’alcóxidos y ’-sililóxidos) para entender su importancia en catálisis asimétrica.
En primer lugar, podemos destacar la existencia de patrones de coordinación con
metales o protones. La buena coordinación entre el sustrato y el catalizador es
considerada el elemento clave para la activación y el control estereoquímico en las
reacciones enantioselectivas. Así pues, la mayoría de plantillas aquirales de tipo acilo
obedecen a uno de los tres modelos descritos en la figura 10:
Sustratos bidentados
(estereodiscriminación
efectiva)
Sustratos monodentados
(mala
estereodiscriminación)
Figura 10. Patrones de coordinación metal-sustrato para plantillas de tipo
acilo ,β-insaturadas (monodentadas y bidentadas).
25
26
J. S. Johnson, D. A. Evans, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 325.
C. Palomo, M. Oiarbide, J. M. García, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 4150-4164.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
21
En la figura 10 C tenemos un sistema coordinado entre el carbonilo y un ácido de Lewis
donde, en principio, las dos geometrías pueden coexistir en equilibrio mediante un
sustrato monodentado. Solo unos pocos catalizadores metálicos han sido desarrollados
que sean capaces de lograr un control estereoquímico efectivo con sustratos
monodentados27. Sin embargo, los sustratos bidentados pueden inducir a la
coordinación por dos puntos de anclaje, como se observa en la figura 11 A y B. Esto
conduce a una conformación del estado de transición menos flexible y, por lo general,
con mejor enantioselectividad.
En segundo lugar, dichas ’-hidroxienonas, y análogos, coordinan de forma bidentada
y pueden formar quelatos metálicos de unión 1,4 de tipo B (figura 10) con centros
metálicos de carácter oxofílico o con protones. Estos quelatos muestran un modelo de
geometría diferente en comparación con el modelo típico de quelación de metal 1,5
propuesto para las reacciones de N-acil oxazolidinonas con sus respectivas plantillas
bidentadas. Esto se explicaría debido a que las  y β-hidroxicetonas libres también
forman ciclos intramoleculares de 5 y 6 miembros por puentes de hidrógeno.
Una característica de las quelaciones 1,4 (anillos de 5 miembros) en las ’hidroxienonas es que la conformación más probable es la planar con los dos enlaces CO eclipsados, permitiendo el enlace por puente de hidrógeno intramolecular (figura 11).
Así por ejemplo, se pudo predecir la preferencia conformacional del grupo
enona por la forma s-cis antes que por la s-trans para el estado de transición en
el caso de las reacciones de Diels-Alder28.
s-trans
(preferido en el
estado fundamental)
s-cis
(preferido en el
estado de transición)
Modelo de actuación
para las reacciones
catalizadas por metal
Figura 11. Conformaciones más probables y modelos de quelación para las -hidroxienonas.
27
a) D. Liu, E. Canales, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1498 y referencias dentro del texto; b) J.
N. Payette, Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 9536 y referencias dentro del texto. Para más
ejemplos sobre organocatálisis, ver: c) A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124,
2458.
28
a) W. Choy, L. A. Reed III, S. Masamune, J. Org. Chem., 1983, 48, 1139; b) S. Masamune, L. A. Reed III,
J. T. Davis, W. Choy, J. Org. Chem., 1983, 48, 4441; c) B. Satammen, U. Berlange, R. Kindermann, M.
Kaiser, B. Günther, W. S. Sheldrick, P. Welzel, W. R. Roth, J. Org. Chem., 1992, 57, 6566.
22
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Por otra parte, cabe señalar que podría darse la situación de que existiese
competencia con una reacción intramolecular de ciclación de Michael. Sin
embargo, este es un proceso no favorable termodinámicamente según las reglas de
Baldwin29, por lo que no es posible que se forme el producto ciclado mostrado en la
figura 12:
Figura 12. Posible producto secundario por reacción de Michael intramolecular.
Además de estas tres útiles características estereoelectrónicas, otra gran ventaja de las
’-hidroxienonas es su facilidad para ser preparadas a partir de reactivos más sencillos.
Algunos de los principales métodos son (figura 13):
a) Condensación aldólica del 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (comercial) y aldehído.
b) Olefinación
de
Horner-Wadsworth-Emmons
partiendo
del
β-fosfonato
correspondiente.
c) Adición nucleófila del correspondiente metoxialeno lítico a acetona y posterior
hidrólisis suave.
d) Reacción de Heck.
e) Metátesis cruzada con catalizador de Grubbs.
29
J. E. Baldwin, T. C. Thomas, L. I. Kruse, L. Silberman, J. Org. Chem., 1977, 42, 3846.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
23
Figura 13. Métodos de preparación de las -hidroxienonas.
Finalmente, la importancia y aplicabilidad de las ’-hidroxienonas queda demostrada
por el número de reacciones catalíticas enantioselectivas en las que se ha descrito su
participación. Algunos de los más destacados serían26:
a) Reacciones de Diels-Alder.
b) Reacciones de cicloadición con nitronas.
c) Adición conjugada de carbamatos.
d) Alquilaciones de Friedel-Crafts.
e) Adición conjugada de carbonos nucleófilos estabilizados.
f) Adición conjugada de radicales.
g) Adición conjugada de reactivos dialquilcinc.
1.5 Precedentes en catálisis asimétrica con hidroxienonas
Lo compuestos carbonílicos ,β-insaturados son considerados buenos aceptores en
reacciones de Michael y, entre ellos, los aductos resultantes de la adición conjugada de
un reactivo nucleófilo a una ’-hidroxienona tienen variedad de aplicaciones, por lo que
son de gran importancia. Además, estos compuestos pueden ser fácilmente
transformados posteriormente en diferentes grupos funcionales, lo que les hace muy
versátiles. El mecanismo de activación electrófilo más común es la coordinación del
24
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
grupo carbonilo con un ácido de Lewis (catálisis metálica) o con una especie donadora
de puentes de hidrógeno (organocatálisis).
Como ya se trató en el punto 1.4, para conseguir una mejor activación del sustrato y
poder llevar a cabo reacciones de adición estereocontroladas, se prefiere el uso de
sustratos con dos puntos de coordinación, introduciendo un grupo X en una posición
próxima al carbonilo (figura 14 B):
A (monodentado)
B (bidentado)
Tiene un sitio extra
donador de electrones
Figura 14. Modelos establecidos de plantillas.
Siguiendo este concepto de coordinación de las plantillas bidentadas, podemos estudiar
las reacciones de adición conjugada catalizadas por bases de Brønsted (BB). El sustrato
bidentado actúa como doble aceptor de puentes de hidrógeno (figura 15), al contrario
que en las plantillas monodentadas, donde solo es posible que se produzca la
coordinación por el oxígeno carbonílico:
A (monodentado)
B (bidentado)
Figura 15. Modelo de coordinación en reacciones de adición conjugada
catalizadas por bases de Brønsted (BB).
Este tipo de bases de Brønsted, que serán las que se utilizarán en este trabajo,
presentan grandes ventajas, no solo porque se encuentran fácilmente disponibles en el
mercado, sino también porque el reactivo nucleófilo no necesita por lo general ser
activado en un paso anterior23,30. Sin embargo, la reactividad suficiente para formar
enlaces carbono-carbono a través de reacciones de adición conjugada catalizada por
bases de Brønsted solo se da con algunos reactivos nucleófilos (en concreto los
compuestos 1,3-dicarbonilo) o electrófilos (especialmente los nitroalcanos), mientras
30
Para más información sobre bases de Brønsted: “Asymmetric Organocatalysis 2, Brønsted Base and
Acid Catalysis, and Additional Topics”: Science of Synthesis; K. Maruoka, Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
25
que en muchos otros casos, como es el caso de los ésteres ,β-insaturados, existe poca
reactividad o bajo control estereoquímico.
Respecto a los compuestos 1,3-dicarbonilo, los grupos de Ito31, Shibasaki32, Sodeoka33 y
Jacobsen34, entre otros35, han descrito las reacciones de adición conjugada catalizadas
por metal entre 1,3-dicetonas, β-cetoésteres y -aril cianoésteres a acroleína (propenal)
o a vinilcetonas (principalmente metil vinil cetona), estos últimos dos funcionando
como aceptores de Michael. Además, también se han estudiado las adiciones
conjugadas de compuestos carbonílicos catalizadas por bases quirales de Brønsted,
posteriormente al trabajo pionero de Wynberg36. Deng ha descrito las adiciones
conjugadas de compuestos β-dicarbonilo sustituidos en  y -aril cianoésteres a
acroleína o metil vinil cetona, catalizado por un catalizador bifuncional basado en
Cinchona37,38. Jørgensen documentó la reacción entre β-cetoésteres cíclicos tanto con
acroleína como con metil vinil cetona usando también un catalizador basado en
Cinchona39. Más recientemente, Rodríguez y Constantieux40 extendieron el uso de
bases de Brønsted como catalizadores a β-cetoamidas cíclicas como nucleófilos frente a
metil vinil cetona. A pesar de estos logros, la realización de adiciones conjugadas
catalizadas por bases de Brønsted con sustratos más reacios tales como compuestos
carbonílicos enolizables menos reactivos sigue siendo un reto. De hecho, solo se ha
descrito en tres casos concretos:
1. Dixon41 describió la adición conjugada de β-cetoésteres cíclicos a tioacrilato de
naftilo y N-acriloil-pirrol, usando un alcaloide de Cinchona como base de
Brønsted bifuncional, obteniéndose un alto grado de enantioselectividad.
31
M. Sawamura, H. Hamashima, Y. Ito, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8295–8296.
a) H. Sasai, T. Arai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1571–1572; b) H. Sasai, E. Emori, T. Arai,
M. Shibasaki, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5561–5564.
33
Y. Hamashima, D. Hotta, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11 240–11241.
34
M. S. Taylor, D. N. Zalatan, A. M. Lerchner, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1313–1317.
35
Para una revisión de adiciones conjugadas catalizadas por metal para la obtención de todos los
carbonos estereogénicos, ver: C. Hawner, A. Alexakis, Chem. Commun. 2010, 46, 7295–7306.
36
a) H. Wynberg, R. Helder Tetrahedron Lett. 1975, 4057–4060; b) K. Hermann, H. Wynberg, J. Org.
Chem. 1979, 44, 2238–2244.
37
a) F. Wu, H. Li, R. Hong, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 947–950; b) F. Wu, H. Li, R. Hong, J.
Khan, X. Liu, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4301–4305.
38
Para revisiones de catalizadores basados en Cinchona, ver: a) Cinchona Alkaloids in Synthesis and
Catalysis; C. E. Song, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009; b) T. Marcelli, H. Hiemstra, Synthesis 2010, 1229–
1279; c) E. M. O. Yeboah, S. O. Yeboah, G. S. Sing, Tetrahedron 2011, 67, 1725–1762;
39
a) S. Brandes, B. Niess, M. Bella, A. Prieto, J. Overgaard, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2006, 12, 6039–
6052; b) M. Bell, K. Frisch, K. A. Jørgensen, J. Org. Chem. 2006, 71, 5407–5410.
40
M. M. Sanchez Duque, O. Baslé, N. Isambert, A. Gaudel-Siri, Y. Génisson, J.-C. Plaquevent, J. Rodríguez,
T. Constantieux, Org. Lett. 2011, 13, 3296–3299.
41
C. L. Rigby, D. J. Dixon, Chem. Commun. 2008, 3798–3800.
32
26
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
2. Bartoli y Melchiorre42 usaron cetoésteres acíclicos como nucleófilos y
maleimidas como aceptores de Michael, demostrando que el rendimiento y la
selectividad disminuían.
3. El grupo de Jørgensen también ha probado con acil-fosfonatos ,βinsaturados43, resultando ser sustitutos eficaces de los enoatos en reacciones
con nucleófilos reactivos, incluyendo azlactonas (compuestos derivados de 5(4H)-oxazolona, que poseen un grupo ilideno) y compuestos 1,3-dicarbonilo.
Trabajos anteriores de estos laboratorios sobre adiciones conjugadas y cicloadiciones
de ’-hidroxienonas catalizadas por metales, así como reacciones Diels-Alder de ’hidroxienonas quirales con catálisis ácida, mostraron que es crítica la capacidad del
carbonilo tanto para el enlace 1,4-metal como para el 1,4-hidrógeno (figura 16)44:
Catálisis metálica enantioselectiva
Catálisis por ácido de Brønsted
diastereoselectiva
Figura 16. Trabajos previos con -hidroxienonas.
En el trabajo de Palomo45 se propone que la capacidad de formación del enlace de
hidrógeno puede ser aprovechada mucho mejor si se combina con una transferencia de
protón46, tal y como ocurre en las reacciones de Michael catalizadas por bases de
Brønsted (figura 17). En concreto, los modelos del estado de transición del sustrato hidroxienona actuando con dos puntos de enlace de hidrógeno pueden clasificarse en
dos: modelo donador/aceptor y modelo aceptor/aceptor.
42
G. Bartoli, M. Bosco, A. Carlone, A. Cavalli, M. Locatelli, A. Mazzanti, P. Ricci, L. Sambri, P. Melchiorre,
Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4966 –4970.
43
H. Jiang, M. W. Paixão, D. Monge, K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2775–2783.
44
Para pruebas espectroscópicas del enlace intramolecular de hidrógeno en las ’-hidroxicetonas, ver:
a) L. Joris, P. von R. Scheleyer, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4599–4611; b) T. Cho, I. Kida, J. Ninomiya, S.-i.
Ikawa, J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1994, 90, 103–107.
45
E. Badiola, B. Fiser, E. Gómez-Bengoa, A. Mielgo, I. Olaizola, I. Urruzuno, J. M. García, J. M. Odriozola, J.
Razkin, M. Oiarbide, C. Palomo, “Development of Enoyl Templates with Diverting H-Bonding Capabilities
For Use in Organocatalysis: Enantioselective Direct Michael Addition to ’-Hydroxy Enones Catalyzed by
Brønsted Bases Forming Quaternary Stereocenters”, 2014, enviado.
46
Para revisiones de catálisis asimétrica directa en transformaciones con transferencia de protón, ver: a)
N. Kumagai, M. Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4760–4772; b) Y. Yamashita, T. Tsubogo, S.
Kobayashi, Chem.Sci. 2012, 3, 967–975.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
27
Figura 17. Catálisis asociativa entre base de Brønsted y enlace de hidrógeno (X=O, NR’’).
Es en este tipo de estructuras en las que se va a basar el estudio concreto de este trabajo
y donde se pretende profundizar y aportar más luz en el proceso de catálisis.
1.6 Importancia de las benzofuran-2(3H)-onas
Por otra parte, dentro de las muy diversas posibilidades de adición a las hidroxienonas, en este trabajo se ha optado por estudiar la adición de benzofuranonas.
Concretamente, las lactonas de tipo benzofuran-2(3H)-onas (figura 18) con
sustituyente en la posición 3, que al igual que sus derivados, han recibido un especial
interés por ser estructuras con un carbono cuaternario en la posición 3 y que aparecen
en variedad de compuestos. Además, estos compuestos muestran actividad biológica:
desde propiedades antioxidantes hasta aplicación en terapia anticancerígena, por lo
que pueden servir como principios activos en medicamentos47. Debido a su importante
actividad, estos productos naturales han despertado el interés en su síntesis total.48
Figura 18. Estructura general de las benzofuran-2(3H)-onas
con sustituyente en la posición 3.
47
a) S. A. Adediran, D. Vabaret, B. Doruillat, R. F. Pratt, M. Wakselman, Bioorg. Med. Chem. 2001, 9,
1175-1183; b) E. K. Panisheva, L. M. Alekseeva, M. I. Evstratova, S. S. Kiselev, V. G. Granik, Pharm. Chem.
J. 2007, 41, 549-553.
48
a) E. Vedejs, M. A. Zajac, Org. Lett. 2001, 3, 2451; b) P. J. Gross, E. Hartmann, M. Nieger, S. Brase, J.
Org. Chem. 2010, 75, 229.
28
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
2. Objetivos generales
El objetivo principal de este proyecto es el estudio de las reacciones de adición de
Michael entre -hidroxienonas
benzofuran-2(3H)-onas),
y nucleófilos (centrándose especialmente en
catalizadas
por
bases
de
Brønsted
en
reacciones
enantioselectivas de formación de enlaces carbono-carbono. Se pretende estudiar y
optimizar la reacción con el fin de obtener los mayores excesos enantioméricos posibles
obteniendo nuevos productos de posible interés sintético. Inicialmente, a modo de
pruebas preliminares, se probaron las adiciones de un nitroderivado y un
cianoderivado sobre las mencionadas -hidroxienonas, para posteriormente centrarme
en las benzofuranonas, objeto de este trabajo.
Así, en primer lugar, se probó la adición de Michael de 2-nitropropilbenceno (2) a 4bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a). La reacción de adición se muestra en la
figura 19:
Figura 19. Obtención del producto 3.
Los tres catalizadores empleados para poder obtener enantioselección en el producto
han sido el C1, C2 y C3 (figura 20):
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
29
Figura 20. Catalizadores C1, C2 y C3.
Para ello, inicialmente hubo que preparar los reactivos 1 y 2. Se siguió el procedimiento
de síntesis mostrado en los esquemas de las figuras 21 y 22:
Figura 21 Esquema de síntesis del reactivo 1a.
Figura 22. Esquema de síntesis del reactivo 2.
30
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
También, a modo de prueba inicial, se llevó a cabo la adición de Michael de 2-ciano-2fenilacetato de tert-butilo (9) a 2-hydroxi-2-metil-7-fenilhept-4-en-3-ona (8). La
reacción de adición se muestra en la figura 23:
Figura 23. Obtención del producto 10.
El catalizador seleccionado en este caso ha sido el C4 (figura 24):
Figura 24. Catalizador C4.
Previamente, se llevó a cabo la síntesis de los reactivos 8 y 9. Se siguió el
procedimiento de síntesis mostrado en los esquemas de las figuras 25 y 26:
Figura 25. Síntesis del reactivo 8.
Figura 26. Síntesis del reactivo 9.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
31
Finalmente, tras mostrar estas dos reacciones de trabajo de prueba, el trabajo
realmente se centra en la adición de Michael de 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15) a 1hidroxibut-3-en-2-ona, con 2 sustituyentes R en la posición ’ (1). La reacción de
adición se muestra en la figura 27:
Figura 27. Obtención del producto 16.
La reacción se estudió a diferentes temperaturas (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC) en dos
disolventes (diclorometano y tolueno), comparando diferentes catalizadores y
diferentes estructuras de la ’-hidroxienona. Se utilizaron cuatro sustratos
disustituidos en posición ’ como se muestra en la figura 28:
Figura 28. Sustratos de partida del reactivo 1 variando el sustituyente R.
Para la síntesis de los reactivos 1a, 1b, 1c y 1d se siguió el mismo procedimiento ya
mostrado en la figura 21. Por otra parte, la síntesis del reactivo 15 se desarrolló según el
esquema de síntesis mostrado a continuación (figura 29):
Figura 29. Obtención del producto 15.
32
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Y respecto a los catalizadores empleados en la adición, en la figura 30 se muestran las
estructuras de todos ellos: C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12.
C10
C11
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
33
C12
Figura 30. Catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12.
Estos catalizadores fueron previamente sintetizados por el Departamento de Química
Orgánica I de la Universidad del País Vasco y el Departamento de Química Aplicada de
Universidad Pública de Navarra, o adquiridos comercialmente.
3. Resultados y discusión
A continuación se detallan los resultados experimentales obtenidos en cada caso.
En la reacción de adición del nitroderivado 2 sobre la hidroxienona 1a, se forma un
carbono asimétrico en la posición 6 de la molécula 3, que da lugar a dos enantiómeros
(R y S) (figura 31):
Figura 31. Enantiómeros R y S para el producto 3.
En la siguiente tabla (tabla 1) se muestran las proporciones de enantiómeros
(determinadas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para cada
catalizador (C1, C2, C3). La reacción se llevó a cabo en CHCl3 utilizando un exceso del
nitroderivado proporción 5:1 a una temperatura de 20 ºC y utilizando un 20% de
catalizador. La base empleada para obtener la mezcla racémica, necesaria como
referencia para el HPLC, fue trietilamina.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
35
#
Catalizador
T, ºC
t, h
Rdto.,
%
Enant. 1,
%
Enant. 2,
%
ee, %
1
Trietilamina
20
5
89
-
-
-
2
C1
18
71
86
14
72
3
C2
76
87
13
74
4
C3
60
81
19
62
Tabla 1. Reacción de adición del nitroderivado 2 (0,5 mmol) sobre la hidroxienona 1a (0,1 mmol)
para los catalizadores C1, C2, C3 (0,02 mmol).
Se ha logrado un exceso enantiomérico no muy alto. El mejor de los resultados (74% ee)
se obtuvo con el catalizador C2, aun siendo este insuficiente para ser considerado un
catalizador eficiente. No obstante, esta reacción no fue considerada un objetivo
principal de este proyecto, sino más bien una forma de aproximación e introducción a
la organocatálisis y al trabajo en el laboratorio, por lo que no se siguió estudiando.
En la reacción de adición del cianoderivado (9) sobre la hidroxienona (8) se forman 4
estereoisómeros (figura 32):
36
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Figura 32. Los 4 estereoisómeros obtenidos para el producto 10.
En la tabla 2 se muestran las proporciones de los 4 estereoisómeros (determinadas por
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para el catalizador C4. La reacción se
llevó a cabo en DCE a una temperatura de 50 ºC, utilizando un exceso de la
hidroxienona en proporción 3:1 y con un 10% de catalizador. La base empleada para
obtener la mezcla racémica, necesaria como referencia para el HPLC, fue trietilamina.
# Catalizador
T, ºC
t, h
Rdto.,
%
Isóm. 1,
%
5 Trietilamina
50
5
91
-
-
-
-
-
18
90
0,33
2,03
2,34
95,30
96
6
C4
Isóm. 2, Isóm. 3,
%
%
Isóm. 4,
ee, %
%
Tabla 2. Reacción de adición del cianoderivado 9 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 8 (0,3 mmol)
para el catalizador C4 (0,01 mmol).
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
37
Esta reacción ya estaba siendo estudiada y optimizada en mi laboratorio y simplemente
se colaboró con el grupo de trabajo, lo que explica el buen resultado obtenido en esta
prueba puntual concreta. De nuevo, al igual que en la reacción anterior, esta reacción
fue una forma de aproximación e introducción a la organocatálisis con ’hidroxienonas.
Sin embargo, como ya se ha comentado, el objetivo principal de este proyecto ha estado
centrado en la adición de 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15) a ’-hidroxienonas, con 2
sustituyentes R en la posición ’ (1). Esta reacción da lugar a 2 enantiómeros R y S que
se forman en la posición 3 de la benzofuran-2(3H)-ona (figura 33):
Figura 33. Enantiómeros R y S obtenidos para el producto 16.
A continuación, en las tablas 3, 4, 5 y 6 se muestran las proporciones de cada
enantiómero (determinadas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para
los catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12 en los dos disolventes
(tolueno y diclorometano), para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Como es lógico, todas las combinaciones posibles no se han llevado a término, sino que
se ha ido realizando una discriminación objetiva conforme se iban obteniendo
resultados. La reacción se llevó a cabo utilizando un exceso de la hidroxienona en
proporción 2:1 y con un 20% de catalizador. La tabla 3 muestra los resultados
obtenidos con la ’-hidroxienona 1b que presenta dos metilos en ’
38
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#
Catalizador
Disolvente
T, ºC
t, h
Rdto.,
%
Enant. 1,
%
Enant. 2,
%
ee,
%
7
Trietilamina
CH2Cl2
0 ºC
18
73
-
-
-
8
C4
68
36
64
29
9
-40 ºC
48
56
37
63
26
10
-78 ºC
72
58
38
62
24
0 ºC
18
64
38
62
24
12
-40 ºC
48
71
35
65
31
13
-78 ºC
72
66
41
59
17
0 ºC
18
72
46
54
8
11
Tolueno
14
C5
CH2Cl2
15
C6
Tolueno
70
43
57
13
16
CH2Cl2
68
42
58
16
17
Tolueno
73
47
53
6
CH2Cl2
66
45
55
9
18
C7
19
-40 ºC
48
57
44
56
11
20
-78 ºC
72
61
44
56
13
0 ºC
18
63
45
55
10
-40 ºC
48
70
44
56
12
0 ºC
18
75
36
64
28
24
-40 ºC
48
59
35
65
31
25
-78 ºC
72
68
35
65
30
0 ºC
18
66
39
61
21
-40 ºC
48
58
34
66
33
0 ºC
18
73
54
46
7
62
50
50
0
21
Tolueno
22
23
C8
26
CH2Cl2
Tolueno
27
28
29
C9
CH2Cl2
Tolueno
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
39
Rdto.,
%
Enant. 1,
%
Enant. 2,
%
ee,
%
CH2Cl2
70
66
34
32
Tolueno
72
61
39
22
CH2Cl2
69
49
51
2
Tolueno
57
49
51
3
CH2Cl2
74
67
33
34
Tolueno
65
59
41
18
#
Catalizador
Disolvente
30
C10
31
32
C11
33
34
C12
35
T, ºC
t, h
Tabla 3. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1b (0,2 mmol) para los
catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12 (0,02 mmol), en dos disolventes (CH2Cl2 y tolueno), para tres
temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Del mismo modo, en la tabla 4 se muestran las proporciones de cada enantiómero
obtenidas con los catalizadores C4 y C8 en diclorometano partiendo del sustrato 1a
(R=Bn), que presenta dos grupos bencilo en posición ’.
#
Catalizador
Disolvente
T, ºC
t, h
Rdto.,
%
Enant. 1,
%
Enant. 2,
%
ee,
%
36
Trietilamina
CH2Cl2
0 ºC
18
71
-
-
-
37
C4
68
36
64
28
38
-40 ºC
48
72
25
75
50
39
-78 ºC
72
74
60
40
20
0 ºC
18
67
48
52
4
-40 ºC
48
61
50
50
1
40
C8
41
Tabla 4. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1a (0,2 mmol) para los
catalizadores C4 y C8 (0,02 mmol), en diclorometano, para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
40
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
El estudio continua con un nuevo sustituyente en ’: grupo fenilo (sustrato 1c) (R=Ph).
Así, en la tabla 5 se muestran los resultados obtenidos con los catalizadores C4 y C8.
#
Catalizado
r
Disolvente
T, ºC
t, h
Rdto.,
%
Enant. 1,
%
Enant. 2,
%
ee,
%
42
Trietilamina
CH2Cl2
0 ºC
18
75
-
-
-
43
C4
65
58
42
16
44
-40 ºC
48
73
54
46
7
45
-78 ºC
72
n.r.
-
-
-
0 ºC
18
69
66
34
32
47
-40 ºC
48
61
66
34
33
48
-78 ºC
72
n.r.
-
-
-
46
C8
Tabla 5. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1c (0,2 mmol) para los
catalizadores C4 y C8 (0,02 mmol), en diclorometano, para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Por último, se llevó a cabo el mismo procedimiento con el último sustituyente. En la
tabla 6 se muestran las proporciones de cada enantiómero para los catalizadores C4 y
C8 con el sustrato 1d (R=iPr).
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
41
#
Catalizador
Disolvente
T, ºC
t, h
Rdto.,
%
Enant. 1,
%
Enant. 2,
%
ee,
%
49
Trietilamina
CH2Cl2
0 ºC
18
68
-
-
-
50
C4
63
51
49
2
51
-40 ºC
48
70
53
47
6
52
-78 ºC
72
n.r.
-
-
-
0 ºC
18
66
56
44
12
54
-40 ºC
48
72
51
49
2
55
-78 ºC
72
n.r.
-
-
-
53
C8
Tabla 6. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1d (0,2 mmol) para los
catalizadores C4 y C8 (0,02 mmol), en diclorometano, para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Los resultados obtenidos, en términos de exceso enantiomérico, no son buenos. Como
puede apreciarse en las tablas 3-5, los máximos valores obtenidos se sitúan alrededor
de un exceso del 30% ee, siendo el mejor resultado el obtenido para el caso de la ’hidroxienona con sustituyentes bencilo (1a), utilizando el catalizador C4 a -40 ºC en
diclorometano (tabla 3, entrada 38). Desafortunadamente, este resultado no pudo ser
mejorado bajando la temperatura.
El catalizador que ha dado lugar a una mejor enantioselectividad ha sido la
escuaramida49,50 C4 con un 50% ee para el caso del sustrato dibencilado (1a). Este
resultado concuerda con los muy altos niveles de estereoselección obtenidos con dicho
catalizador en las pruebas preliminares de adición de Michael sobre ’-hidroxienonas
con cianoderivados (9) (tabla 2, entrada 6).
49
(a) J. P. Malerich; K. Hagihara; V. R. Rawal, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416–14417; (b) Y. Zhu, J. P.
Malerich, V. H. Rawal, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 153–156. Para revisions de catálisis con
escuaramidas, ver: (c) R. I. Storer, C. Aciro, L. H. Jones, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2330–2346. (d) J.
Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890–6899.
50
W. Yang, D.-M. Du, Org. Lett. 2010, 12, 5450–5453.
42
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Los bajos resultados obtenidos en el caso de la ’-hidroxienona (1) con la benzofuran2(3H)-ona (9) obligaron a buscar nuevos catalizadores que se coordinaran mejor con
las estructuras de estos sustratos. Así, se investigaron otros 8 catalizadores (C5-C12).
Cabe señalar que los catalizadores C1, C2 y C3 que habían dado resultados
razonablemente buenos en la adición del cianoderivado (2) sobre la ’-hidroxienona 1b
(tabla 1, pruebas preliminares), también fueron estudiados en esta adición que nos
incumbe dando igualmente pobres resultados (pruebas realizadas paralelamente en
Departamento de Química Aplicada de la Universidad de Navarra).
En cuanto al sustrato utilizado en esta adición de Michael, la ’-hidroxienona (1),
señalar que el mejor resultado se obtiene en el caso del dibencilado 1a, con un exceso
enantiomérico del 50% a -40 ºC con el catalizador C4 (tabla 3, entrada 38). Los valores
de exceso enantiomérico se mantienen alrededor del 30% con los sustituyentes metilo y
fenilo, y disminuyen mucho para el caso del isopropilo. Como era de esperar, la
estructura del sustrato influye en el resultado de la estereoselectividad. Los pobres
valores alcanzados en el caso del metilo, nos llevaron a probar otros sustituyentes,
aunque solamente se consiguió mejorar en el caso del bencilo (1b).
En vista de los resultados obtenidos, y dado que la duración de mi periodo de
investigación en el laboratorio limita el número de experimentos realizados, se propone
continuar el estudio de esta reacción incidiendo en los siguientes aspectos:
a) Estructura de los sustratos:
i.
Modificar la estructura de la ’-hidroxienona (1) introduciendo
diferentes sustituyentes en ’.
ii.
Modificar el grupo hidroxilo derivatizandolo con grupos sililo.
iii.
Introducir nuevos sustituyentes en la posición 3 de la benzofuranona.
b) Catalizadores. Probar nuevos catalizadores que permitan una interacción más
efectiva con los sustratos.
c) Condiciones de reacción. Probar más disolventes, diferentes proporciones
de hidroxienona/benzofuranona, o variar la cantidad de catalizador utilizada.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
43
44
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
4. Conclusiones
a) Se ha estudiado la reacción de adición de Michael de benzofuran-2(3H)-onas a
’-hidroxienonas para diferentes sustratos, utilizando varios catalizadores que
actúan como base de Brønsted. Se han obtenido excesos enantioméricos
alrededor del 30% ee para hidroxienonas con sustituyentes metilo y fenilo, y del
50% ee para el caso de sustituyentes bencilo.
b) En este trabajo no se han podido repetir los buenos resultados obtenidos
simultáneamente en nuestro grupo de investigación con los mismos o similares
catalizadores en otras adiciones sobre ’-hidroxienonas.
c) Se hace necesario seguir buscando otras estructuras de los sustratos que den
lugar a mejores resultados, y también un catalizador que se ajuste mejor a la
estructura de la ’-hidroxienona utilizada en este caso y permita establecer
interacciones catalizador-sustrato que dirijan mejor el resultado estereoquímico
de la adición.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
45
46
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
5. Parte experimental
5.1 Técnicas experimentales
5.1.1 Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Los espectros de 1H-RMN y
13C-RMN
Avance III 400 MHz (125 MHz para
fueron registrados en el espectrómetro Bruker
13C).
El disolvente empleado fue cloroformo
deuterado (CDCl3) salvo que se especifique lo contrario. Los valores de los
desplazamientos químicos se expresan en unidades δ (ppm) respecto a la señal interna
del CHCl3 residual (δ = 7,26 ppm para 1H y δ = 77,0 para 13C).
5.1.2 Cromatografía
El seguimiento de las reacciones y de las cromatografías en columna se efectuó por
Cromatografía en Capa Fina (TLC) utilizando gel de sílice soportado sobre placas de
aluminio (Panreac 60-200 UV). Fueron reveladas bajo luz ultravioleta de 254 nm o por
calefacción tras contacto con una solución reveladora de p-anisaldehído y ácido
sulfúrico en etanol.
La purificación de productos mediante cromatografía de columna se realizó bajo
presión, empleando gel de sílice Merck 230-400 mesh (0,040-0,063 mm) como fase
estacionaria y mezclas de hexano/acetato de etilo en proporciones adecuadas como
eluyente.
Para la medida del exceso enantiomérico y de la relación diastereomérica se hizo uso de
la Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) de forma analítica. Se empleó el
cromatógrafo Jasco MD2010 equipado con detector UV de haz de diodos (DAD) y
monocromador. Las columnas de fase estacionaria quiral fueron la IA y AD3 de la
marca Daicel Chiralpak. Para la fase móvil se usaron disolventes (hexano e
isopropanol) de pureza válida para HPLC. Las muestras se prepararon disolviendo 2,0
mg de compuesto en 2 mL de isopropanol y se filtraron previamente a la inyección con
filtros de 0,20 μm de poro.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
47
5.1.3 Reactivos y disolventes
Los reactivos comerciales empleados (Aldrich, Merck, Sigma) fueron utilizados sin
purificación previa, salvo que se indique lo contrario. Los reactivos se almacenaron
según las especificaciones de la casa comercial.
Los disolventes empleados como eluyentes en cromatografía en columna (hexano y
acetato de etilo) fueron purificados por destilación. Tanto el THF como el éter anhidro
fueron obtenidos haciéndolos pasar a través de columnas de alúmina activada.
5.1.4 Varios
Las microdestilaciones fueron llevadas a cabo en un destilador de bolas Kugelröhr
Büchi B-580. En todas las reacciones fue empleada agitación magnética. Las reacciones
se llevaron a cabo en atmósfera inerte, por tanto fueron preparadas con material de
vidrio previamente flameado y en atmósfera de nitrógeno.
48
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
5.2 Reacciones
Preparación del (2-nitropropil)benceno (2)
En un matraz previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo NaBH4
(2g, 52 mmol), 40 mL de dioxano y 12,5 mL de etanol, calentándose hasta una
temperatura estable de 30 ºC. Se preparó una mezcla del nitroalqueno (3,92 g, 24
mmol) y 40 mL y de dioxano y se fueron añadiendo gota a gota durante 30 minutos.
Pasado este tiempo, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se enfrió en baño de hielo y
agua. El exceso de NaBH4 se eliminó con ácido acético (50%) hasta que desaparezca la
efervescencia. Por medio de rotavapor se evaporó el disolvente y a continuación se llevó
a cabo una extracción por triplicado añadiendo dicolorometano. La fase orgánica se
lavó con agua y NaCl y fue secada con sulfato de magnesio. Volvió a ser introducida en
el rotavapor y finalmente el producto fue destilado a vacío (180 ºC y 0,6 mbar),
obteniéndose un líquido amarillo con un rendimiento del 75% (2,99 g).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,25–7,40 (m, 5H), 4,71-4,88 (sx, 1H), 2,98-3,40
(m, 2H), 1,59 (d, 3H).
Preparación del 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
En un matraz previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo 3metoxiprop-1-ino (4) (18,18 g, 259,4 mmol) y se fue añadiendo gota a gota durante 40
minutos tert-butóxido de potasio (2,91 g, 25,94 mmol). Durante la adición, el matraz
permaneció conectado a un equipo de destilación y sobre una placa calefactora. Cuando
los vapores que emanan del matraz alcanzan una temperatura entre 43 y 51ºC, la
mezcla del matraz comienza a destilar el producto puro (5), que se recoge en un
segundo matraz introducido en baño de hielo. La destilación dura 1 hora y media
aproximadamente. Se obtuvo un rendimiento del 49% (8,93 g).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,75 (t, 1H), 5,48 (d, 2H), 3,41 (s, 3H).
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
49
Preparación de la 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a)
En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con
embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío
hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de
butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la
mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener
1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 21,62 mL de 1,3difenilpropan-2-ona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición
fue gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y
fue adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación
de 2-benzil-3-metoxi-1-fenilpenta-3,4-dien-2-ol (7a). Se añadieron 200 mL de agua y
se retiró del baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de
decantación se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó la
fase orgánica con sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose
un aceite amarillento (25,3 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una
disolución de H2SO4 (5%) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 horas. La
mezcla fue saturada con NaCl sólido y a continuación se procedió a extraer el producto
en un embudo de extracción usando 5 porciones de 100 mL de éter etílico. La fase
orgánica resultante se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato
sódico, fue filtrada y finalmente se evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un
aceite amarillo (24 g). Este crudo fue purificado por destilación a alto vacío con trampa
fría en nitrógeno líquido. Se recogieron 22,2 g del producto final (1a), dando un
rendimiento del 76%.
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,12-7,28 (m, 10H), 6,83-6,98 (m, 2H), 6,32 (d,
1H), 5,31 (s, 1H), 2,25 (s, 2H).
50
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Obtención
del
producto
2-bencil-2-hidroxi-6-metil-6-nitro-1,7-
difenilheptan-3-ona (3)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 0,0266 g
(0,1 mmol) de 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a), 0,0824 g (0,5 mmol) de
(2-nitropropil)benceno (2), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada reacción
(ver tabla 1) y 0,4 mL de cloroformo. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la
temperatura y durante el tiempo indicado para cada experimento en la tabla 1. Al
finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con
cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.
Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó la fase orgánica añadiendo HCl 1 N.
Este proceso se repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el
disolvente se eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante
cromatografía de columna (Hex/AcEt 10/1).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,21–7,38 (m, 15H), 4,78 (s, 1H), 3,01-3,38 (q, 6
H), 1,55 (s, 3H).
Preparación de la 2-hidroxi-2-metil-7-fenilhept-4-en-3-ona (8)
En un matraz de 3 bocas previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno conectado
a un embudo de adición con n-butillitio (disolución 2,5 M en hexano, 80 mL, 200
mmol), y se añadió THF seco (200 mL) y diisopropilamina (28 mL, 200 mmol). La
disolución fue enfriada a -78 ºC y se fue dejando caer gota a gota el n-butil-litio.
Después de la adición, la mezcla permaneció en agitación a -78 ºC durante una hora
antes de añadir gota a gota 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (11) (8,8 mL, 80 mmol). Tras
completar la adición, se añadió a la mezcla gota a gota el correspondiente aldehído
(Ph(CH2)2CHO) (240 mmol, 3 equiv.) en THF (30 mL). Permaneció -78 ºC con
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
51
agitación durante una hora y se siguió el avance de la reacción por cromatografía en
capa fina. Después de 3 horas, la reacción se paró con NH4Cl saturado y a continuación
la fase orgánica fue extraída con diclorometano. Las fases orgánicas se juntaron, se
secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El producto crudo fue purificado
por columna cromatográfica. Se mezcló CeCl3 · 7 H2O (1,5 mmol por cada 1 mmol del
sustrato aldólico) y NaI (1,5 mmol por cada 1 mmol del sustrato aldólico), se añadieron
sucesivamente al producto (12), en CH3CN (10 mL/mmol) y la mezcla estuvo a reflujo y
con agitación durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la
reacción se diluyó con éter (200 mL) y se lavó con HCl 0,5 M (50 mL). Esta fase
orgánica fue extraída con EtOAc (3 x 100 mL) y las extracciones de EtOAc se juntaron.
Posteriormente, se lavó con NaHSO3 al 20% (30 mL), NaHCO3 (30 mL) y disolución
saturada de NaCl (30 mL), y se secó con sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a
baja presión en rotavapor para dar 7,7 g del producto (8) (Rdto.: 42%), que fue
purificado en columna cromatográfica (Hex/AcEt 9:1).
1H
NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,28-7,21 (m, 6H), 6.41 (d,1H, J=15,5 Hz), 3,98
(s, 1H), 2,8 (t, 2H, J=8Hz), 2,59 ( m, 2H), 1,34 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ
(ppm): 202,3, 149,4, 140,6, 128,6, 128,5, 126,3, 123,1, 75,3, 34,5, 34,3, 26,3.
Preparación del 2-ciano-2-fenilacetato de tert-butilo (9)
Una disolución del cianoderivado (13) (10 mmol) disuelta en 10 mL de THF se añadió
gota a gota a una disolución de LDA (25 mmol) disuelta en 40 mL de THF a -78 ºC. La
mezcla se mantuvo en agitación a -78 ºC durante 60 minutos y a continuación se dejó
otros 60 minutos a temperatura ambiente. De nuevo, la mezcla se enfrió a -78 ºC y se
añadió una disolución de dicarbonato de di-tert-butilo (12 mmol) en 10 mL de THF con
una jeringuilla. Después de permanecer en agitación a -78 ºC durante 5 horas, la
reacción fue parada con cloruro de amonio saturado y se extrajo con dietil éter. El éter
se lavó con HCl al 10% y disolución saturada de NaCl, y se secó con sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó a baja presión en rotavapor y el crudo resultante se
purificó en columna cromatográfica (Hex/AcEt 20:1) para dar 2,11 g del producto (9)
(Rdto.: 81%).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,53–7,29 (m, 5H), 4,61 (s, 1H), 1,44 (s, 9H).
52
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Obtención
del
producto
2-ciano-6-hidroxi-6-metil-5-oxo-2-fenil-3-(2-
feniletil)-heptanoato de tert-butilo (10)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo una mezcla
de 2-hidroxi-2-metil-7-fenil-hept-4-en-3-ona (8) (65,5 mg, 0,3 mmol), 2-ciano-2fenilacetato de tert-butilo (9) (21,7 mg, 0,1 mmol) y el catalizador C4 (6,31 mg, 0,01
mmol) en DCE anhidro (0,4 mL). Fue calentado hasta 50 ºC y se dejó en agitación
durante 18 h. Después de diluir en diclorometano, la fase orgánica se lavó 2 veces con
HCl 1 N y secado con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en el rotavapor. Se
procedió a la purificación mediante cromatografía de columna (Hex/AcEt 20:1) para
dar 39 mg del producto (10) (Rdto.: 90%).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,56–7,54 (m, 2H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,20–7,10
(m, 3H), 6,92–6,90 (m, 2H), 3,60 (brs, 1H), 3,40–3,35 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 18.8 Hz y
7.6 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 18,8 Hz y 2,6 Hz, 1H), 2,45–2,38 (m, 1H), 2,21–2,12 (m, 1H),
1,60–1,46 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ
(ppm): 211,6, 166,0, 141,12, 133,4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,1, 126,4, 125,9, 117,7, 84,7,
76,4, 60,7, 39,5, 39,2, 33,7, 33,4, 27,4, 26,8, 26,7.
Preparación de la 4-hidroxi-4-metilpent-1-en-3-ona (1b)
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
53
En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con
embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío
hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de
butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la
mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener
1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 8,08 mL de acetona
seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición fue gota a gota y
durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y fue adquiriendo
un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación de 3-metoxi-2metilpenta-3,4-dien-2-ol (7b). Se añadieron 200 mL de agua y se retiró del baño
termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de decantación se
llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó la fase orgánica con
sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite
amarillento (13,3 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de
H2SO4 (5%) y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a
temperatura ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a
continuación se procedió a extraer el producto en un embudo de extracción usando 5
porciones de 100 mL de éter etílico. La fase orgánica resultante se lavó con una
disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato sódico, fue filtrada y finalmente se
evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (12,3 g). Este crudo
fue purificado por destilación a alto vacío con trampa fría en nitrógeno líquido. Se
recogieron 11,1 g del producto final (1b), dando un rendimiento del 97%.
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,05-7,39 (m, 9H), 3,46 (s, 4H), 1,51 (s, 6H).
Preparación de la 1-hidroxi-1,1-difenilbut-3-en-2-ona (1c)
54
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con
embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío
hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de
butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la
mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener
1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 18,05 mL de
benzofenona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición fue gota
a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y fue
adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación de 2metoxi-1,1-difenilbuta-2,3-dien-1-ol (7c). Se añadieron 200 mL de agua y se retiró del
baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de decantación
se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó con sulfato
sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite amarillento
(22,9 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de H 2SO4 (5%)
y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a temperatura
ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a
continuación se procedió a extraer el producto en un embudo de extracción usando 5
porciones de 100 mL de éter etílico. La fase orgánica resultante se lavó con una
disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato sódico, fue filtrada y finalmente se
evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (21,2 g). Este crudo
fue purificado por destilación a alto vacío con trampa fría en nitrógeno líquido. Se
recogieron 19,1 g del producto final (1c), dando un rendimiento del 72%.
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,2-7,4 (m, 10H), 6,4-6,7 (m, 2H), 5,7 (d, 1H).
Preparación de la 4-hidroxi-4-isobutil-6-metilhept-1-en-3-ona (1d)
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
55
En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con
embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío
hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de
butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la
mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener
1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 19,40 mL de 2,6dimetilheptan-4-ona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición
fue gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y
fue adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación
de 4-isobutil-3-metoxi-6-metilhepta-1,2-dien-4-ol (7d). Se añadieron 200 mL de agua
y se retiró del baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo
de decantación se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó
con sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite
amarillento (21,4 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de
H2SO4 (5%) y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a
temperatura ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a
continuación se procedió a extraer el producto en un embudo de extracción usando 5
porciones de 100 mL de éter etílico. La fase orgánica resultante se lavó con una
disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato sódico, fue filtrada y finalmente se
evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (20 g). Este crudo
fue purificado por destilación a alto vacío con trampa fría en nitrógeno líquido. Se
recogieron 18,3 g del producto final (1d), dando un rendimiento del 84%.
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,23-6,47 (m, 2H), 6,12-6,22 (d, 1H), 3,78 (s, 1H),
1,56 (q, 2H), 0,80 (d, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 204,2, 133,6, 118,7,
115,4, 54,6, 33,0.
Preparación de la 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15)
56
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
La 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (2c) fue preparada usando una modificación del
procedimiento de Bistrzycki y Flatau51. Se mezcló fenol finamente pulverizado (26,5 g,
0,28 mol) con ácido mandélico (30,45 g, 0,20 mol) y se enfrió en hielo. A esta mezcla se
añadieron 80 mL de una disolución de ácido sulfúrico al 70%. La mezcla anterior fue
agitada a 0 ºC hasta que toda la mezcla se disolvió y entonces calentada hasta 115ºC
durante 45 minutos. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente, y fue vertida
sobre 400 mL de una mezcla agua-hielo, y extraída con 3 porciones de 100 mL de
cloruro de metileno. Se juntaron las fases orgánicas y se lavaron con 100 mL de una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. A continuación se secó con sulfato de
magnesio. Al evaporar el disolvente a baja presión en rotavapor, se obtuvieron cristales
blancos que fueron recristalizados con etanol al 95% para dar 11,1 g (26%) de 3fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,14-7,41 (m, 9H), 4,88 (s, 1H); 13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ (ppm): 176,3, 154,7, 135,2, 123,8-129,6, 111,0.
Obtención
de
la
3-(4-hidroxi-4-metil-3-oxopentil)-3-fenilbenzofuran-
2(3H)-ona (16b)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 22,8 mg
(0,2 mmol) de 4-hidroxi-4-metilpent-1-en-3-ona (1b), 21 mg (0,1 mmol) de 3fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada
reacción y 0,4 mL del disolvente, dependiendo de la reacción: diclorometano o tolueno
(ver tabla 3). Se cerró el vial y se dejó en agitación a la temperatura y durante el tiempo
indicado para cada experimento en la tabla 3. Al finalizar el tiempo de reacción,
comprobando siempre el avance de la reacción con cromatografía en capa fina, se
detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N. Seguidamente se añadió
diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se repitió 3 veces. La fase
orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó en el rotavapor. Se
procedió a la purificación mediante cromatografía de columna (Hex/AcEt 10:1).
51
A. Bistrzycki, J. Flatau, Chem. Ber., 1895, 28, 989.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
57
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,12-7,38 (m, 9H), 3,40 (s, 1H), 2,36 (s, 4H), 1,15
(s, 6H);
13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 213,0, 181,5, 157,3, 144,8, 131,4-136,2,
118,1, 96,3, 66,2, 45,0, 44,2, 38,0.
Obtención
de
la
3-(4-bencil-4-hidroxi-3-oxo-5-fenilpentil)-3-
fenilbenzofuran-2(3H)-ona (1a)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 53,2 mg
(0,2 mmol) de 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a), 21 mg (0,1 mmol) de 3fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del experimento correspondiente a cada
reacción y 0,4 mL de diclorometano. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la
temperatura y durante el tiempo indicado para cada catalizador en la tabla 4. Al
finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con
cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.
Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se
repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante cromatografía de
columna (Hex/AcEt 20:1).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,95 (m, 19H), 5,22 (s, 1H), 2,70 (s, 4H), 1,97 (s,
4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 213,2, 178,3, 154,1, 138,4, 135,0, 125,1-131,7,
112,6, 83,4, 55,4, 45,3, 34,6, 32,8.
Obtención de la 3-(4-hidroxi-3-oxo-4,4-difenilbutil)-3-fenilbenzofuran2(3H)-ona (1c)
58
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 47,6 mg
(0,2 mmol) de 1-hidroxi-1,1-difenilbut-3-en-2-ona (1c), 21 mg (0,1 mmol) de 3fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada
reacción y 0,4 mL de diclorometano. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la
temperatura y durante el tiempo indicado para cada experimento en la tabla 5. Al
finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con
cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.
Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se
repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante cromatografía de
columna (Hex/AcEt 20:1).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,60-7,73 (m, 10H), 6,44 (s, 1H), 6,00-6,29 (m,
2H), 5,53 (d, 1H);
13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 210,2, 152,4, 140,5, 138,4,
123,3-128,7, 110,5.
Obtención de la 3-(4-hidroxi-3-oxo-4,4-difenilbutil)-3-fenilbenzofuran2(3H)-ona (1d)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 39,66 mg
(0,2 mmol) de 4-hidroxi-4-isobutil-6-metilhept-1-en-3-ona (1d), 21 mg (0,1 mmol) de
3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada
reacción y 0,4 mL de diclorometano. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la
temperatura y durante el tiempo indicado para cada experimento en la tabla 6. Al
finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con
cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.
Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se
repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante cromatografía de
columna (Hex/AcEt 10:1).
1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,23-7,36 (m, 7H), 7,23-7,36 (d, 2H), 4,78 (s, 1H),
2,47 (s, 4H), 2,84-2,96 (sp, 2H), 0,76 (d, 12H).
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
59
5.3 Selección de espectros de RMN
60
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
61
62
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
63
64
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
65
66
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
5.4 Selección de cromatogramas de HPLC
PDA 207.0 nm, Daicel Chiralpak IA
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 207.0 nm
#1 - Racémico
Tiempo de retención
23.739
27.375
Area
10756910
10797867
% Área
49.90
50.10
0.30
Altura
336005
289730
27.375
23.739
1
2
AU
0.20
0.10
0.00
22.00
23.00
24.00
25.00
26.00
Minutes
27.00
28.00
29.00
#2
1
2
Tiempo de retención
23.530
27.127
Área
27646086
4676530
% Área
85.53
14.47
Altura
853390
126572
23.530
1.20
1.00
AU
0.80
0.60
27.127
0.40
0.20
0.00
16.00
18.00
20.00
22.00
24.00
26.00 28.00
Minutes
30.00
32.00
34.00
36.00
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
67
#3
1
2
Tiempo de retención
23.576
27.202
% Área
87.27
12.73
Altura
1041331
135569
23.576
1.40
Área
34560100
5039040
1.20
AU
1.00
0.80
27.202
0.60
0.40
0.20
0.00
21.00
22.00
23.00
24.00
25.00
26.00
Minutes
27.00
28.00
29.00
30.00
#4
1
2
Tiempo de retención
23.533
27.057
Área
58022913
13545446
% Área
81.07
18.93
Altura
1503154
376361
23.533
2.00
1.80
1.60
1.40
AU
1.20
1.00
27.057
0.80
0.60
0.40
0.20
0.00
23.00
24.00
25.00
26.00
27.00
28.00
Minutes
68
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak AD3
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 209.0 nm
#5 - Racémico
Tiempo de retención
22.714
23.544
24.485
26.024
1
2
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#6
1
2
3
4
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AU
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69
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#8
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#9
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#10
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#11
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24.00
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28.00
30.00
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Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
71
#12
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Minutes
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#13
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2.50
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28.557
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#14
1
2
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72
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34.00
35.00
36.00
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#15
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Minutes
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#16
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Altura
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Minutes
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34.00
#17
1
2
Tiempo de retención
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Minutes
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73
#18
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#19
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Minutes
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28.00
#20
1
2
Tiempo de retención
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74
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Minutes
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32.00
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#21
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Minutes
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#22
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AU
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29.099
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#23
Tiempo de retención
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AU
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% Área
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2
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30.00
Minutes
32.00
34.00
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
75
#24
1
2
Tiempo de retención
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AU
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Minutes
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#25
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Tiempo de retención
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Minutes
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#26
2.50
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AU
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Minutes
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Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#27
Tiempo de retención
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Minutes
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#28
1
2
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% Área
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#29
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Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
77
#30
1
2
Tiempo de retención
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Minutes
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38.00
#31
Tiempo de retención
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Minutes
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#32
1
2
Tiempo de retención
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AU
1.50
% Área
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Altura
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Minutes
36.00
38.00
40.00
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#33
1
2
Tiempo de retención
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% Área
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Altura
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AU
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Minutes
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28.00
#34
Tiempo de retención
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Área
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% Área
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Altura
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AU
34.089
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34.00
Minutes
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#35
Tiempo de retención
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Área
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% Área
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2.00
Altura
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1
2
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Área
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26.00
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30.00 32.00
Minutes
34.00
36.00
38.00
40.00
#37
Tiempo de retención
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% Área
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64.05
Altura
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1.50
AU
Área
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2
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0.50
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Minutes
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Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#38
Tiempo de retención
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Área
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% Área
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0.30
0.20
0.10
0.00
20.00
22.00
24.00
26.00
Minutes
28.00
30.00
32.00
#40
Tiempo de retención
20.346
30.206
% Área
47.86
52.14
1.50
Altura
1458495
972837
30.206
2.00
AU
Área
52204115
56878904
20.346
1
2
1.00
0.50
0.00
16.00
18.00
20.00
22.00
24.00
26.00 28.00
Minutes
30.00
32.00
34.00
36.00
#41
1.60
Área
79042198
77904776
% Área
50.36
49.64
1.40
1.20
AU
Altura
1460179
1053309
32.788
1.80
Tiempo de retención
26.084
32.788
26.084
1
2
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
0.00
26.00
28.00
30.00
Minutes
32.00
34.00
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
81
PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak IA
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 214.4 nm
#42 - Racémico
Tiempo de retención
30.911
38.797
1
2
% Área
46.83
53.17
2.00
Altura
1706837
1498542
38.797
30.911
2.50
Área
103739781
117804182
AU
1.50
1.00
0.50
0.00
28.00
30.00
32.00
34.00
36.00
38.00
Minutes
40.00
42.00
44.00
#43
1
2
Tiempo de retención
32.342
40.566
20.00
25.00
Área
106752947
76785340
2.00
1.50
40.566
AU
Altura
1904887
979893
32.342
2.50
% Área
58.16
41.84
1.00
0.50
0.00
82
30.00
35.00
Minutes
40.00
45.00
50.00
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#44
Tiempo de retención
26.717
34.297
1
2
Altura
2858414
2019783
34.297
3.00
AU
% Área
53.62
46.38
26.717
4.00
Área
165590527
143253912
2.00
1.00
0.00
26.00
28.00
30.00
32.00
Minutes
34.00
36.00
38.00
#46
Tiempo de retención
33.144
42.953
1
2
Área
84797047
43957398
% Área
65.86
34.14
Altura
1494486
551011
33.144
2.00
1.80
1.60
1.40
1.00
42.953
AU
1.20
0.80
0.60
0.40
0.20
0.00
26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00 44.00 46.00 48.00
Minutes
#47
Tiempo de retención
27.000
34.915
3.00
% Área
66.44
33.56
Altura
2787467
1130164
2.00
34.915
AU
Área
143032751
72240766
27.000
1
2
1.00
0.00
24.00
26.00
28.00
30.00
32.00
Minutes
34.00
36.00
38.00
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
83
PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak IA
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 208.4 nm
#49 - Racémico
1
2
Tiempo de retención
6.988
8.032
Altura
2831347
2670617
8.032
3.00
AU
% Área
49.32
50.68
6.988
4.00
Área
34808944
35774861
2.00
1.00
0.00
6.60
6.80
7.00
7.20
7.40
7.60 7.80
Minutes
8.00
8.20
8.40
8.60
#50
1
2
Tiempo de retención
7.464
8.465
Área
6056041
5874990
% Área
50.76
49.24
Altura
532999
447207
0.60
8.465
7.464
0.70
AU
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.00
6.00
84
6.50
7.00
7.50
8.00
Minutes
8.50
9.00
9.50
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#51
Tiempo de retención
6.925
7.977
% Área
53.05
46.95
Altura
2637730
2224460
7.977
3.00
AU
Área
31231639
27635865
6.925
1
2
2.00
1.00
0.00
6.00
6.50
7.00
7.50
Minutes
8.00
8.50
9.00
#53
1
2
Tiempo de retención
7.435
8.602
% Área
55.98
44.02
Altura
1515015
1001763
7.435
1.80
Área
18216356
14323996
1.60
8.602
1.40
AU
1.20
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
0.00
6.00
7.00
8.00
Minutes
9.00
10.00
11.00
#54
3.00
AU
Área
45055127
43679735
% Área
50.78
49.22
Altura
2945456
2786864
7.983
Tiempo de retención
6.944
7.983
6.944
1
2
2.00
1.00
0.00
5.00
6.00
7.00
8.00
Minutes
9.00
10.00
11.00
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
85