alergia a farmacos - Sociedad chilena de alergia e inmunologia
Anuncio
Alergia a Fármacos Dra. Marí María Angé Angélica Marinovic M. Unidad de Reumatologí Reumatología e Inmunologí Inmunología Campus Centro - Universidad de Chile Clí Clínica Santa Marí María Chile Dra Marinovic Septiembre 2006 www.scai.cl Introducción Reacción adversa a drogas Definición OMS Reacción adversa a Drogas Respuesta nociva no intencional a una droga que ocurre a la dosis normalmente usada en el hombre. Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 1 Clasificación de Reacciones adversas a drogas: ( Rawlins y Thompson ) Reacciones de tipo A: dosis dependiente y predecibles Reacciones de tipo B: no dosis dependiente e impredecibles Reacciones de Hipersensibilidad a drogas Dra Marinivic Septiembre 2006 Alergia www.scai.cl a Drogas según WAO: Reacción de Hipersensibilidad para la cual se ha demostrado un mecanismo inmunológico definido. Johansson S. JACI 2004; 113: Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 2 Reacciones Alérgicas Sensibilización Reacción después de contactos repetidos Raras Síntomas clínicos típicos Dosis independiente Influencia moderada síntomas sicológicos Dra Marinivic Septiembre 2006 Reacciones Pseudoalérgicas No sensibilización Reacción al primer contacto Frecuentes Síntomas inespecíficos Dosis dependiente Fuerte influencia sicológica www.scai.cl EPIDEMIOLOGIA Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 3 Pacientes hospitalizados Estudio Boston Collaborative Drug Surveillance Program: 4031 pacientes hospitalizados 247 reacciones adversas a drogas Incidencia: 6.1 % Bater DW. JAMA 1995; 274 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Pacientes hospitalizados 90.910 pacientes hospitalizados 210 reacciones alérgicas diagnosticadas 95% cutáneas 30% sistémicas 5% severas Causas más frecuentes: ATB y anticonvulsivantes Frecuencia: 4.2 por 1000 hospitalizaciones Mortalidad: 0.09 por 1000 hospitalizaciones Dra Marinivic Septiembre 2006 Thong BY. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90 www.scai.cl 4 Pacientes ambulatorios Impicciatore, Impicciatore, Br. Br. Clin Pharmacol 2001 metaaná metaanálisis: lisis: Incidencia Reacciones adversas a drogas en niñ niños: 1.46% Estudio de corte en Portugal: Prevalencia: Prevalencia: 7.8 % Causas: 4.5 % PNC y otros betalactá betalactámicos 1.9% AAS y AINES 1.5 % otros 43 % Reacciones Inmediatas 63 % Reacciones Tardí Tardías Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Epidemiología: Las reacciones de Hipersensibilidad representan alrededor de un 30% de las Reacciones adversas a Drogas. Afectan al 7 % de la població población general y hasta al 20 % de los pacientes hospitalizados. Causas mortalidad: mortalidad: Anafilaxia, SSJ, NET Rebelo E, Demoly P. Curr. Curr. Opin. Opin. Allergy Clin Immunol 2005; 5 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 5 Factores de Riesgo 1. Aspectos relacionados con la droga: Peso molecular > 1000 Da. Betalactá Betalactámicos son intrí intrínsecamente reactivos (Hapteno (Hapteno)) Sulfametoxazol requiere conversió conversión previa ( Prohapteno) Otras drogas no son reactivas pero pueden ser inmunogé inmunogénicas al unirse directamente y no covalentemente al TCR y complejo MHC pé péptido: Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Concepto p-i: interacción farmacológica Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 6 Factores de Riesgo 1. 2. Aspectos relacionados con el Régimen y Tratamiento Modo de administración: administraciones repetidas e intermitentes: > sensibilización que tratamientos ininterumpidos Vía de administración: Parenteral > inmunogénica que VO Tópica también es importante Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Factores de Riesgo Factores del Huésped: 1. Género: Más frecuente en mujeres: 65% vs 30% Reacciones cutáneas más frecuentes 2. Edad: Controversial: Niños menos afectados: Temple ME.Drug Safe 2004, Impicciatore Br. Br. Clin Pharmacol 2001. Frecuencia similar ambos grupos: Apter A. JACI 2004 Niños más afectados que adultos: Mazzeo F. Dra Marinivic Septiembre 2006 Pharmacol Res; 2005 www.scai.cl 7 Factores de Riesgo 3. Atopia: En general no es factor de riesgo para reacciones de Hipersensibilidad a drogas. Hoddi E. Allergy 1990;45 Asero R. Ann Allergy Asthma 1998;8 Astarita C. Cin Alergy 1988; 18 Podrí Podría tener relació relación con el tipo de droga. Factor de riesgo para reacciones a AINES. Sánchez Borges. Ann Allergy Asthma 2000;84 Ató Atópicos: picos: tendrí tendrían reacciones má más severas Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Factores de Riesgo Factores genéticos 1. Factores raciales Asociación ciertos haplotipos con alergia a determinadas drogas HLA 5701 con Abacavir Polimorfismos Polimorfismo región promotora TNFα: Abacavir Polimorfismo región promotora 308 TNF α Carbamazepina 2. 3. Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 8 Factores de Riesgo Polimorfismos: - En citocromo P450 2C9: asociación con alergia AINES - Polimorfismo en región promotora C4 sintetasa: Asma inducida por AAS - Polimorfismo promotor IL-10 y genes IL-4-Rα: Favorecen reacciones de HS inmediata a betalactámicos en mujeres atópicas Guglielmi et al, Allergy 2006; 61 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Factores de Riesgo Patología Concomitante: 1. Reacciones de HS más frecuentes en población asmática 1. VIH: frecuencia 3 - 20 % 3. Fibrosis Quística: > frecuencia alergia a ATB (30%) Gruchalla R, NEJM 2006;354(6) 4. Mononucleosis infecciosa Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 9 Factores de Riesgo Reacciones Previas: Factor de riesgo más importante. Una reacción de HS previa incrementa el riesgo a reacciones futuras por la misma droga o un compuesto químicamente distinto en un 10%. Pichler W, Immunol Allergy Clin North Am, 2004; 24 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Fisiopatología Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 10 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Clasificación de Gell y Coombs modificada Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 11 Patogenia de Sd HPS a Lamotrigina Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Exantemas mediados por HS tipo IV Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 12 Clasificación temporal de Reacciones inmuno mediadas Reacciones Inmediatas: 0 - 1 hora Reacciones Aceleradas: 1 - 72 horas Reacciones Tardías: Dra Marinivic Septiembre 2006 > 72 horas www.scai.cl Causas ANTIBIOTICOS Betalactá Betalactámicos Quinolonas Sulfas Macró Macrólidos Aminoglicó Aminoglicósidos ANESTESICOS GRALES ANESTESICOS LOCALES ANTICONVULSIVANTES MEDIOS CONTRASTE AINES Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 13 Manifestaciones clínicas Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Urticaria por Amoxicilina Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 14 Urticaria por Amoxicilina Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Exantema maculopapular por Flucloxacilina Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 15 Rash maculopapular en un paciente con mononucleosis tratado con Ampicilina Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Anticonvulsivantes Rash cutáneo: exantema morbiliforme exantema macular exantema papular Sd Stevens Johnson Necrolisis epidérmica tóxica Síndrome de Hipersensibilidad Severo a Anticonvulsivantes o DRESS Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 16 Sd de Hipersensibilidad severo a Anticonvulsivantes o DRESS Cuadro clínico: Inicio 2 – 6 semanas del inicio droga Exantema pruriginoso con signo de Nikolsky + Infiltración extensa de piel con formación de bulas, pústulas dolorosas Posible compromiso de mucosas Síntomas sistémicos: CEG, fiebre, linfoadenopatías, compromiso hepático, renal, pulmonar, páncreas. Eosinofilia Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Síndrome de Hipersensibilidad a Anticonvulsivantes Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 17 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 18 Síndrome de Stevens Johnson por AINES Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Urticaria por AAS Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 19 Angioedema por IECA Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Angioedema por IECA Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 20 Eritema multiforme menor por Valsartán Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Reacción de Hipersensibilidad retardada por insulina Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 21 Púrpura por drogas Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Dermatitis exfoliativa Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 22 Diagnóstico y Manejo Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Reacción adversa droga Reacción Reacción adversa a drogas adversa a droga Historia y Ex. físico Sospecha de Alergia Reacción adversa no inmune No Si Reacción Inmediata Reacción Tardía ¿ Reacción por IgE ? Anafilaxia, Angioedema, Urticaria, Broncoespasmo Test Cutáneo/Test in vitro Triptasa Test Provocación Exantema maculopapular leve moderada Reacción severa Manejo: Manejo: Manejo: Evitar droga Evitar droga Evitar droga Provocación Educación Dra Marinivic Desensibilización Septiembre 2006 Educación Educación www.scai.cl 23 Historia Cínica 1. 2. 3. Diferenciar entre reacción adversa inmuno mediada y no inmunomediada: ¿ Esta reacción pudo deberse al efecto farmacológico del medicamento? ¿Ocurrió con la primera dosis? ¿Cuál fue el tipo de reacción: inmediata o tardía? Relación temporal entre la ingesta y el cuadro clínico. Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Historia Lista detallada de todos los medicamentos ingeridos Dosis Manifestaciones clínicas Enfermedades asociadas Ingesta previa del medicamento o similares Antecedentes de alergias previas Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 24 Test diagnósticos Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl ¿ Cuáles son los test diagnósticos? Determinación de sensibilización IgE Prick test Test Intradérmico IgE específica sérica 2. Test de Provocación 3. Test de Parche Otros 1. Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 25 Test in Vivo Prick Test Intradermorreacción Test de Parche Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Indicaciones clínicas para Test Cutáneos - PRICK TEST e INTRADERMORREACCION Anafilaxia Broncoespasmo Conjuntivitis Rinitis Urticaria/ Angioedema Dra Marinivic Septiembre 2006 - TEST PARCHE AGEP Dermatitis de contacto Eritema Multiforme Erupciones exantemá exantemáticas Exantema fijo Reacciones fotoalé fotoalérgicas Púrpura/ leucocitoclá leucocitoclástico Vasculitis Sindrome Stevens Johnson NET www.scai.cl 26 Medicamentos que alteran los Test Cutáneos Reacción Inmediata Tardía Intervalo libre Antihistamí Antihistamínicos Antidepresivos tricí tricíclicos + + _ _ 5d 5d Drogas βadrené adrenérgicas + _ 2d Corticoides VO/EV +/+/- + 11- 3 sem Corticoides tó tópicos +/+/- + > 2 sem Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl ¿Cuándo realizar el Test cutáneo? En general existe consenso que debe realizarse después de un intervalo de tiempo que permita resolución de los síntomas, clearance de la droga y de los antihistamínicos. Después de 3 semanas pero no más allá de 3 meses. Brockow K, Romano A, Blanca M, Pichler W, Demoly P. Allergy 2002; 57 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 27 Reacciones de Hipersensibilidad inmediata a Betalacámicos Prick test con: Determinantes mayores (PPL) y menores (MDM) (-) IDR (-) PT con la droga sospechosa (+) Estudiar Droga activa o aditivo Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Test In Vitro IgE especifica: Menos sensible y mas cara que TC No existe para todos las drogas Solo validada para PNC PPL Mayor rendimiento para betalactámicos, miorrelajantes, insulina. Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 28 Test In Vitro CAST: Test de liberación de leucotrienos por parte de basófilos incubados con el fármaco sospechoso. Aún no está bién estandarizado. Se usa fundamentalmente para el diagnóstico de alergia a drogas Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Test In Vitro BAT medición de la expresión de CD 63 en basófilos activados, por citometría de flujo. Aún no está bién estandarizado. Útil en alergia a drogas, alimentos, pólenes, látex y venenos. Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 29 BAT Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl BAT Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 30 Test In Vitro Test de Transformación de Linfocitos: Un test positivo sólo indica que el paciente está sensibilizado a ese fármaco. Aún no validado. Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Test de Transformación de Linfocitos Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 31 Prueba de Provocación: Gold Standard diagnóstico Contraindicaciones Indicaciones: Excluir HS Elegir droga alternativa Excluir reactividad cruzada Diagnosticar con certeza HS: test in vivo e in vitro negativos Dra Marinivic Septiembre 2006 Anafilaxia Síndrome de Stevens Johnson NET Síndromes vasculíticos Dermatitis exfoliativa Embarazo www.scai.cl Prueba de Provocación: El Valor Predictivo depende del tipo de reacción y del tipo de droga. Existen protocolos bién controlados para: - Dermatitis de Contacto Alé Alérgica - Exantema fijo a Drogas - Exantema Maculopapular por Aminopenicilinas, Aminopenicilinas, Cefalosporinas - Reacciones de HS inmediata y tardí tardía a Betalactá Betalactámicos - Urticaria y Angioedema por AINES - Anesté Anestésicos Locales Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 32 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 33 Desensibilización Via Oral Via parenteral Protocolos rápidos Protocolos lentos Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Desensibilización Indicaciones: Existe HS a droga comprobada y no alternativas de tratamiento Sin contrandicaciones: Reacciones HS severas Alejada de Reacción de HS Con consentimiento informado en medio hospitalario bajo estricta monitorización Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 34 Desensibilización Reacciones de HS inmediatas a: Betalactámicos, Sulfas, AAS, Antiretrovirales, Quimioterápicos, Anti TBC, Metronidazol Insulina Reacciones HS retardada ( Exantemas maculopapulares y Fijos) Cotrimoxazol, Otras sulfas, Alopurinol, Carbamazepina, Anti TBC, Ciprofloxacino, Betalactámicos Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 35 Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl Dra Marinivic Septiembre 2006 www.scai.cl 36
